цок 1 и цок 2 ферменты что это такое
Инновационный метод ранней иммунологической диагностики метастазов – тест на циркулирующие опухолевые клетки!
МРНЦ имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» обладает уникальными инновационными лабораторными исследованиями, позволяющими установить наличие циркулирующих опухолевых клеток, провоцирующих образование метастазов.
Людмила Гривцова – к.м.н, д.б.н., заведующая отделом лабораторной медицины, лаборатории клинической иммунологии МРНЦ имени А.Ф. Цыба.
Это важно знать пациентам с онкологическим диагнозом!
Что такое ЦОК?
Появление метастазов значительно ухудшает прогноз для онкологического больного и снижает благоприятный исход лечения. Поэтому раннее выявление метастазов уже существующего рака – очень важная составляющая для прогноза заболевания и лечения пациента.
Циркулирующие Опухолевые Клетки (ЦОК), иными словами клетки опухоли, присутствующие в периферической крови – одна из важных причин рецидива болезни и возникновения отдаленных метастазов. Современные лабораторные методы позволяют определять, как количество ЦОК, так и оценивать их качество и жизнеспособность, то есть факторы, связанные с вероятностью формирования отдаленных клинически значимых метастазов болезни.
Это важно знать!
Есть еще один отрицательный момент, единичные ЦОК по кровеносным и лимфатическим сосудам попадают в мозг, легкие, печень, костную ткань, позвоночник, почки и т. д., где могут сохраняться в дремлющем состоянии продолжительное время или при определенном стимуле могут достаточно быстро оседать в органах-мишенях и формировать метастаз
Считается, что эти клетки устойчивы (т. е. резистентны) к химиолучевой терапии. Поэтому важна комплексная оценка ЦОК в динамике, то есть вовремя и после проведенного комплексного лечения. При выявлении ЦОК больной может быть условно отнесен в группу высокого риска метастазирования.
При каких заболеваниях можно выявить ЦОК?
Циркулирующие опухолевые клетки можно выявить в большинстве эпителиальных опухолей (аденокарцином), а также при меланоме. Их наибольшая прогностическая значимость на данное время определена для опухолей молочной железы, рака простаты и колоректальных раков. Пороговыми значениями считаются Контактная информация
+7 (495) 150-11-22 многоканальный телефон (Москва) – с 08.-20.00
+ 7 (484) 399–31–30 многоканальный телефон – с 08.-20.00, г. Обнинск
КОМПЛЕКС ПО ПРЕДОСТАВЛЕНИЮ МЕСТ ДЛЯ ВРЕМЕННОГО ПРОЖИВАНИЯ
249036, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королёва, д. 4
ФГБУ «НМИЦ радиологии»
МНИОИ им. П.А. Герцена
тел.:+7 (495) 150-11-22
НИИ урологии и интервенционной
радиологии им. Н.А. Лопаткина
тел.:+7 (499) 110-40-67
© 2021 — Официальный сайт «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Политика конфиденциальности
Селективные НПВС, или ингибиторы ЦОГ-2
Все, что вам нужно знать про НПВС (НПВП)
Нестероидные противовоспалительные средства (нестероидные пр.
Что такое циклооксигеназа (ЦОГ)
В организме циклооксигеназа представлена двумя формами, ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
ЦОГ-1 находится преимущественно в стенке желудка, сосудах, почках. ЦОГ-2 в костях, репродуктивной и нервной системах.
Традиционные НПВС блокируют работу как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2.
К сведению: риск развития язвенного поражения желудка при приеме НПВС не зависит от пути введения. Т.е. не важно, пьете ли вы таблетку диклофенака или препарат вводится внутримышечной инъекцией, риск нежелательных явлений одинаков. Подробнее о том, как НПВС повреждают желудок.
Соответственно, НПВС подгруппы ингибиторов ЦОГ-2 блокируют только ЦОГ-2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 представлены такими препаратами, как целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб и валдекоксиб. Все четыре препарата одобрены FDA, а целекоксиб и рофекоксиб разрешен и для лечения острой боли.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в лечении боли у взрослых
Начальная (ударная) доза
Обычная анальгетическая доза (перорально)
Максимальная доза в день (мг)
200 мг в день или 100 мг каждые 12 часов
Относительное снижение токсичности ЖКТ по сравнению с неселективными НПВС.
Не влияет на функцию тромбоцитов.
Сердечно-сосудистые и почечные риски зависят от дозы и похожи на риски неселективных НПВС.
Пациентам с показаниями к кардиопротекции требуется прием аспирина; людям может потребоваться одновременная гастропротекция.
От 30 до 60 мг один раз в сутки
60 мг (хроническая боль и воспаление)
120 мг (острая боль до восьми дней)
Может быть связано с более частыми и тяжелыми дозозависимыми сердечно-сосудистыми эффектами (например, артериальной гипертензией) по сравнению с неселективными и другими селективными на ЦОГ-2 НПВС. Подробнее:
В остальном риски и преимущества как с целекоксибом
Преимущества селективных НПВС
НПВС. Профилактика желудочно-кишечных побочных эффектов
Как снизить вероятность побочных эффектов при лечении нестер.
Дополнительным возможным преимуществом является защита от развития рака толстой кишки.
К сведению: некоторые “старые”, неселективные НПВС, проявляют селективность в отношении ЦОГ-2, но эти эффекты наблюдается только при использовании низких доз препаратов. К таким препаратам относятся: набуметон, мелоксикам, этодолак.
Современная терапия остеоартроза
Какие основные группы препаратов используются в лечении остеоартроза? В чем преимущества селективных ингибиторов ЦОГ-2? Остеоартроз является мультифакториальным хроническим прогрессирующим заболеванием, которое характеризуется нарушением равновесия ме
Какие основные группы препаратов используются в лечении остеоартроза?
В чем преимущества селективных ингибиторов ЦОГ-2?
Остеоартроз является мультифакториальным хроническим прогрессирующим заболеванием, которое характеризуется нарушением равновесия между анаболическими и катаболическими процессами прежде всего в гиалиновом хряще. Помимо гиалинового хряща при остеоартрозе в патологический процесс вовлекается синовиальная оболочка с развитием в той или иной степени рецидивирующего синовита, а также субхондральная кость, суставная капсула, внутрисуставные связки и околосуставные мышцы.
Остеоартроз встречается в любом возрасте, но чаще всего после 45-50 лет. В возрасте старше 70 лет рентгенологические признаки остеоартроза находят у 90% женщин и у 80% мужчин, причем у 20% из них остеоартроз является клинически манифестным. Боль и ограничение подвижности суставов, обусловленные этим заболеванием, резко ухудшают качество жизни больных и представляют серьезную социально-экономическую проблему, являясь одной из основных причин потери трудоспособности.
Целью медикаментозной терапии остеоартроза является уменьшение и даже полное прекращение болей в суставах и восстановление их функций, а также профилактика дальнейшего прогрессирования данного заболевания путем коррекции нарушенного метаболизма в гиалиновом хряще. В схему медикаментозной терапии остеоартроза включены два основных класса препаратов:
Препараты второго класса тормозят темпы прогрессирования заболевания, то есть обладают хондропротективным действием. К таким медикаментам в первую очередь относятся структурные аналоги хрящевой ткани, а именно препарат дона (виартрил, артрил, праксис, биофлекс), активным ингредиентом которого является глюкозамин сульфат, а также препарат структум, представляющий собой хондроитин сульфат. Эти лекарственные средства модулируют важнейшие функции хондроцитов в поврежденном остеоартрозом хряще, стимулируют синтез сульфатированных и несульфатированных протеогликанов, сопоставимых с физиологическими протеогликанами, включая их способность формировать прочные комплексы с гиалуроновой кислотой.
Помимо структума и дона, к медикаментам второго класса относятся также румалон, представляющий собой вытяжку из хрящевой ткани и костного мозга телят; диацерин — ингибитор интерлейкина-1; негидролизирующиеся соединения сои и авокадо; препараты гиалуроновой кислоты.
Многие из медленно действующих препаратов обладают не только хондропротективным, но и прямым противовоспалительным действием.
Но все же наиболее яркий антивоспалительный эффект имеют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), без которых не мыслится комплексная терапия остеоартроза [1, 2]. Их назначение оправдано тем обстоятельством, что, хотя остеоартроз является дегенеративным заболеванием, проявления вторичного синовита или воспалительный процесс в периартикулярных мягких тканях усугубляют его прогрессирование. Именно поэтому за рубежом принято понятие «остеоартрит». Препараты этой группы способны быстро снижать интенсивность боли в пораженных суставах, вплоть до полного ее купирования, подавлять экссудативные явления и восстанавливать объем движений, то есть активно воздействовать на основные субъективные и объективные симптомы остеоартроза. Многие пациенты с этим заболеванием принимают НПВП почти постоянно, так как это единственные средства, обладающие выраженным терапевтическим эффектом и позволяющие больным сохранить возможность обслуживать себя самостоятельно.
В настоящее время хорошо известны несколько групп НПВП, детально изучена фармакокинетика, четко определены показания к применению, режимы приема, спектр возможных побочных реакций.
Основными представителями НПВП являются производные арилкарбоновых кислот (аспирин, салицилат натрия, флуфенамовая и мефенамовая кислоты), арилалкановых кислот (диклофенак, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен, толметин, индометацин, сулиндак), эноликоновой кислоты (фенилбутазон, пироксикам, мелоксикам). Основным механизмом действия НПВП является подавление биосинтеза простагландинов.
Как известно, простагландины характеризуются широкой палитрой биологического действия. Они являются медиаторами воспалительных реакций и способствуют развитию отека и экссудации, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистаминам и брадикинину), а также понижают порог болевой чувствительности, повышают чувствительность гипоталамических центров к действию пирогенов. Простагландины регулируют и большое количество физиологических процессов, включая моторику кишечника, агрегацию тромбоцитов, сосудистый тонус, функцию почек, секрецию желудочного сока, трофику слизистой оболочки желудка. Отсюда ясно, почему НПВП обладают не только терапевтическим противовоспалительным, анальгетическим и антипиретическим действием, но и многочисленными нежелательными побочными эффектами.
Наиболее часто встречаются побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые проявляются в виде желудочной или кишечной диспепсии, образования эрозий и язв в желудке и двенадцатиперстной кишке. Интересно, что в США количество летальных исходов от осложнений со стороны ЖКТ, связанных с приемом традиционных НПВП, превышает смертность от рака шейки матки, бронхиальной астмы или меланомы.
Толчком к разработке новых классов НПВП, обладающих меньшим спектром побочных явлений и хорошей переносимостью, явилось открытие в 1991 году двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Еще ранее Д. Вейн (J. Vane) обнаружил, что противовоспалительное действие НПВП связано с подавлением ЦОГ — ключевого фермента биосинтеза простагландинов. В 1995 году была выдвинута концепция, согласно которой ЦОГ-1 является конститутивным защитным ферментом, обладающим цитопротективным действием и закономерно присутствующим во многих тканях организма, в то время как ЦОГ-2 обладает провоспалительной активностью и накапливается в больших концентрациях только в очагах воспаления. В это же время стало ясно, что побочные явления НПВП связаны с ингибицией ЦОГ-1, а противовоспалительный их эффект — с ингибицией ЦОГ-2. Таким образом, эффективность и безопасность НПВП ассоциируются с избирательным (селективным) подавлением ЦОГ-2 (б).
Современная патогенетическая классификация НПВП строится на учете их воздействия на отдельные изофермы ЦОГ. Так, большинство НПВП, применяющихся до последнего времени (производные индола, диклофенак натрия, ибупрофен, пироксикам и т. д.), являются неселективными ингибиторами ЦОГ. Мелоксикам и нимесулид относятся к ЦОГ-2-селективным препаратам. Они обладают определенным противовоспалительным действием в дозах, ингибирующих ЦОГ-2 и тем не менее вызывают существенное ингибирование ЦОГ-1. К новому классу специфических ингибиторов ЦОГ-2 относятся целекоксиб (целебрекс) и рофекоксиб. Как видно из определения, специфические ингибиторы ЦОГ-2 действуют только на ЦОГ-2 и не влияют на ЦОГ-1.
Целебрекс был принят к использованию в клинической практике только в декабре 1998 года. Этот препарат является первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, специально разработанным для уменьшения числа побочных реакций (по сравнению с другими НПВП). Фармакокинетические свойства целебрекса изучены на здоровых людях. При приеме внутрь максимальная его концентрация в плазме появляется через 3 часа. 90% дозы препарата метаболизируется в печени и выводится с желчью. Белковосвязывающая способность этого НПВП достигает 97%, а период полураспада — 10-12 часов. Продолжительность действия целебрекса составляет 11 часов. Препарат плохо растворяется в воде и поэтому применяется только внутрь. Антациды снижают биодоступность препарата, а прием пищи увеличивает ее на 10-20%. Фармакокинетика не зависит от возраста, что особенно важно, учитывая пожилой возраст больных остеоартрозом. При лечении остеоартроза суточная доза целебрекса обычно не превышает 200-400 мг, но чаще его назначают по 200 мг один раз в день или по 100 мг два раза в день. Препарат лучше принимать с едой, хотя в рекомендациях фирмы, производящей целебрекс, указано что его прием не зависит от употребления пищи [4].
Проведенные плацебо-контролированные и сравнительные (с другими НПВП) исследования показали высокую терапевтическую эффективность целебрекса у больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов. Оказалось, что этот препарат в дозе 200 или 400 мг в сутки по своей противовоспалительной и анальгетической активности сопоставим с 1000 мг напроксена, 150 мг диклофенака или 2400 мг ибупрофена. Он положительно воздействовал на такие показатели патологического процесса, как выраженность боли в суставах, выраженность и продолжительность утренней скованности, общая активность болезни, оцениваемые врачом и пациентом, а также индекс WOMAC и функция пораженных суставов. При этом препарат достоверно изменял их значения [5]. У преобладающего большинства больных с вторичным синовитом наблюдалось разрешение экссудативных явлений в коленных суставах.
В противоположность стандартным НПВП, которые угнетают синтез протеогликанов артрозным хрящом и тем самым еще более способствуют прогрессирующей дегенерации хряща, целебрекс обладает хондронейтральным действием, а возможно, даже предотвращает лизис хондроцитов и принимает участие в репарации хряща после его повреждения. Из этого следует, что в случае необходимости его можно применять длительно (на протяжении нескольких недель и даже месяцев) без какого-либо отрицательного влияния на ткани пораженного сустава.
Целебрекс, обладающий такой же терапевтической эффективностью, как и другие НПВП, характеризуется более высокой переносимостью и безопасностью применения. При приеме препарата возможно развитие таких побочных явлений, как абдоминальная боль, диарея, тошнота, головная боль, головокружение, ринит, синусит. Однако частота этих реакций не является статистически значимой по сравнению с плацебо.
В случаях применения этого препарата в течение одной недели в высоких и сверхвысоких дозах не было выявлено, согласно данным эндоскопического контроля, желудочно-кишечной токсичности [3]. Частота образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки при назначении 200 мг целебрекса, 1000 мг напроксена и 2400 мг ибупрофена непрерывно на протяжении трех месяцев составила 7,5, 36,4 и 23,3% соответственно.
Применение специфических ингибиторов ЦОГ-2 у больных остеоартрозом оправдано и тем обстоятельством, что они совместимы с другими лекарственными агентами. Это позволяет проводить адекватную и своевременную терапию сопутствующих заболеваний, которые закономерно встречаются у лиц пожилого возраста.
Опубликовано в:
СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА | № 1 | 2013
О.В.Котова
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ
Циклооксигеназа и побочные эффекты НПВП
Классификация НПВП
По механизму действия НПВП можно разделить все существующие НПВП на 4 группы (причем деление на «преимущественные» и «специфические» ингибиторы ЦОГ-2 является во многом условным).
1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты).
2. Неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВП).
3. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам).
4. Специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).
Стремление достичь селективности относительно ЦОГ-2 было продиктовано прежде всего желанием получить препараты не менее эффективные, чем «стандартные» НПВП, но менее опасные в плане нежелательных эффектов, в первую очередь по действию на слизистую оболочку ЖКТ. Сопоставимая терапевтическая эффективность ЦОГ-2-селективных и традиционных НПВП была многократно подтверждена в исследованиях на животных и клинических исследованиях.
Селективный ингибитор ЦОГ-2 нимесулид
Нимесулид (Найз®) имеет дополнительные ЦОГ-незави-симые эффекты: влияет на продукцию и действие окислительных радикалов и других компонентов нейтрофильной активации, что усиливает противовоспалительный и анальгетический эффекты и снижает вероятность гастроинтестинального язвообразования. Преимуществом нимесулида является быстрое начало действия. Также ни-месулид представляет собой высокоэффективное средство для купирования острой боли. Благодаря своим химическим свойствам нимесулид может легко проникать в очаги воспаления и накапливаться в них (например, в воспаленном суставе) в концентрации большей, чем в плазме крови.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в отличие от классических НПВП не оказывают отрицательного влияния на суставной хрящ. Нимесулид, кроме того, ингибирует интер-лейкин-1(5 и фактор апоптоза хондроцитов, подавляет активность металлопротеаз, тем самым оказывая выраженное протективное действие в отношении хряща, что особенно важно для больных с заболеваниями суставов (остеоартро-зом, при поражении суставного аппарата позвоночника).
Нимесулид отличает высокая биодоступность. Уже через 30 мин после приема внутрь его концентрация в крови составляет 25-80% от максимального уровня и отмечается обезболивающий эффект. Пик концентрации препарата, а соответственно, и максимальное анальгетическое действие, достигаются через 1-3 ч.
Безопасность
Нимесулид редко вызывает тяжелые гастроинтестинальные осложнения.
В РФ безопасность Найза у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов ЖКТ, оценили в исследовании, в которое вошли 600 больных, получавших препарат в течение 1-3 мес в дозе 200 мг/сут. Хотя 10% этих больных имели язвенный анамнез, ни в одном случае не развилась перфорация или кровотечение из ЖКТ.
Эффективность
Нимесулид оказывает хорошее и быстрое обезболивающее и противовоспалительное действие, что подтверждено данными многочисленных клинических исследований, в частности, в анестезиологической практике. В ходе исследования A.Binning и соавт. больным (n=94), перенесшим артроскопическую операцию, в качестве анальгетика на 3 дня назначались нимесулид 200 мг, напроксен 1000 мг или плацебо. Полученные результаты показали, что оба НПВП достоверно превосходили плацебо по эффективности, но при этом нимесулид обеспечивал более выраженный обезболивающий эффект в первые 6 ч после операции.
Эффективность нимесулида оценивалась и у больных с сочетанием остеоартроза коленного сустава и болью в нижней части спины. Исследование носило характер двойного слепого проспективного контролируемого и продолжалось на протяжении 30 дней (нимесулид назначался по 100 мг 2 раза в сутки). В результате проведенного исследования авторы констатировали достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома, нарастание объема активных движений в пораженных суставах, снижение исходно повышенного мышечного тонуса, а также уменьшение выраженности корешкового синдрома. Назначение нимесулида отличалось хорошей переносимостью.
Заключение
*Данное исследование проводилось в 2007 г., когда разрешенная максимальная дозировка была 400 мг/сут.
НПВС и кардиоваскулярная защита: факты и мысли вслух. Драпкина О.М.
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Давайте, перейдем к моей презентации. Коротко хочу спросить, обратиться к нашей аудитории: возможна ли кардиопротекция при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов, особенно тех, кто будет блокировать ЦОК-2? В общем, не знаю, у меня, конечно, все-таки после печальной истории коксибов, какое-то такое отношение пока довольно-таки осторожное. Не буду останавливаться на том, кто нам дал НПВП, это было дерево, очень красивое – ива. Собственно говоря, из ивы-то и был выделен салицилат. Исторический экскурс таков, что поначалу все, конечно, рукоплескали. И на самом деле, ацетилсалициловая кислота, конечно, в кардиологии незаменимый агент. Но и в то же время, как любое вещество, как любое лекарство, есть свои плюсы и минусы. И вот в 1986 году появляются первые данные об НПВП-гастропатии. В то же время, надо сказать, что, конечно, это открытие не могло остаться незамеченным медицинской общественностью, поэтому сэр Джон Вейн был удостоен Нобелевской премии, как я уже сказала, в 1982 году за открытие циклооксигеназного механизма действия нестероидных противовоспалительных средств. И всем хорошо известны кардиопротекции при приеме Аспирина. Она опосредуется за счет того, что снижается выработка тромбоксана. Мы сейчас знаем и другие, как мы их называем, антитромбоцитарные препараты. Сейчас можно долго продолжать этот список. Я не буду на этом останавливаться. Все-таки меня сейчас, как кардиолога-терапевта больше, конечно, интересует такая вот амбивалентность молекулы НПВП. То есть плюсы, но есть и минусы. Конечно, победоносное шествие ацетилсалициловой кислоты показало, что в XX веке, да и в XXI это самое используемое безрецептурное вещество и анальгетик в мире. В год употребляется где-то до 40 тонн Аспирина. Но, как я уже сказала, не покидающее внутреннее чувство амбивалентности, которое согласно энциклопедическому словарю, отражает двойственность переживаний, когда один и тот же объект вызывает у человека противоположные чувства. Такое же чувство вызывает у меня молекула НПВП. И, как положительный персонаж, конечно, мне ближе ЦОК-1 – неселективные НПВП. Как положительный персонаж, очень нам на руку, конечно, то, что снижается летальность сердечно-сосудистых заболеваний, и инфаркты миокарда, в принципе, это может служить профилактикой инсульта. По поводу первичной профилактики все еще спорят. В основном, эти споры касаются женщин. Как всегда, у женщин все непонятно. Кстати говоря, если говорить об инсульте, то у женщин старше 65 лет ацетилсалициловая кислота по последним рекомендациям может быть рассмотрена в качестве средства первичной профилактики.
Ну, и отрицательный персонаж. Здесь очень много минусов. Это НПВП-гастропатии, причем в пожилом возрасте, например, они настигают пациента внезапно, проявляется это очень часто сразу желудочно-кишечным кровотечением с вытекающими отсюда последствиями. Это поражение кишки, это бронхоспазм, токсичность и так далее.
Механизм действия тоже хорошо всем известен. Я хочу обратить внимание на простагландины, синтез которых будет снижаться при применении НПВП и, в основном, НПВП неселективных. И вот, основная разница, ЦОК-1 и ЦОК-2, конституциональная или конституитивная, как теперь мы часто называем некоторые ферменты. ЦОК-2 – регулируемая форма. И мы видим, что есть очень много соблазнов для того, чтобы заблокировать и ту, и другую форму. Но, как сказал сегодня Профессор Каратеев, Андрей Евгеньевич нам показал, что боль сама по себе – это тоже фактор риска развития различных неприятных кардиальных исходов, потому что действительно гиперсимпатикотония – это всегда фактор риска для артериальной гипертензии, для короткой диастолы, соответственно, для ишемии, потому что именно во время диастолы кровь проходит в коронарные артерии, и коронарные артерии должны наполниться кислородом и кровью, чтобы не было ишемии.
Как я уже сказала, снижение уровня простагландинов может приводить к тому, что уменьшается местный кровоток слизистой оболочки, снижается секреция защитных гидрокарбонатов слизи, и, собственно говоря, именно этим эффектом мы обязаны тому, что возникают эрозивные язвенные поражения желудочно-кишечного тракта. И понятно, что чем больше будет применено различных НПВП, а, на самом деле, это никакая не выдуманная ситуация, если вспомнить нашего пациента, например, если он еще и пожилой, то Аспирин он принимает в качестве вторичной профилактики всего, чего только можно. НПВП плюс к этому он применяет для того, чтобы уменьшить действительно боль в суставах, в спине, где угодно. Причем, ведь прием НПВП очень часто бесконтролен. Просто мы научились, мы знаем, как… Даже не мы, а наши пациенты стали образованными, знают, как бороться с болью. Поэтому это приводит к тому, что вы уж, Андрей Евгеньевич, наверное, видите это все, и при гастроскопии, когда, наверное, каждый второй пожилой человек имеет какие-то язвенные поражения, о которых сам не знает.
Андрей Евгеньевич Каратеев, профессор, доктор медицинских наук:
– К счастью, не каждый второй. Скорее всего, один из 10. Но эта проблема достаточно серьезна. Я бы, конечно, сказал, что все-таки такой остроты, как на Западе, проблемы НПВП-гастропатии, как ни странно, в России нет, потому что все-таки наши пациенты боятся. Есть такая фигура речи, что мы пьем лекарства горстями, но в жизни так бывает крайне редко. И наши пациенты горстями лекарства, особенно обезболивающие, не принимают. То есть таких страшных вещей, когда пациент в Америке или Западной Европе принимает 10 анальгетиков одновременно, конечно, такого нет.
Драпкина О.М.:
– Парацетамол – излюбленное средство сведения счета с жизнью у американцев. Там больше 4 грамм и фульминантная печеночная недостаточность.
Каратеев А.Е.:
– 100 человек ежегодно по статистике погибают в США от Парацетамола. Это, конечно, серьезная вещь.
Драпкина О.М.:
– Вернемся к слайдам. Я как раз хочу ложку дегтя в бочку меда подложить, и у меня вопрос к аудитории, к нашим экспертам. Будем с болью бороться? Будем. Будем применять нестероидные противовоспалительные препараты? Естественно, будем. С учетом того, что эти агенты обладают вот этой, как я уже сказала, амбивалентностью, есть несколько путей. Или, например, создать кишечнорастворимые формы. Кстати говоря, они также обладают всеми теми же побочными эффектами. Или применять все время ингибиторы протонной помпы. Тоже таких пациентов у нас много. Проводить ли эрадикационную терапию тем, у кого есть язвенная болезнь, вопрос с атрофическим гастритом? Мы сейчас не будем углубляться в эту сферу. Может быть, вообще, отказаться от Аспирина? Сразу хочу сказать, что нет, не сможем мы отказаться от Аспирина. И возникает вопрос, он уже возник давно. Попытались создать селективные ингибиторы ЦОК-2, и, в принципе, это удалось, и результаты были вначале впечатляющие. Я собрала здесь исследования, которые показали, что все-таки при применении ЦОК-2 ингибиторов возрастали тромботические события. Вот одно из первых исследований, исследование «ВИГАР», в которое были включены более 8 тысяч пациентов с ревматоидным артритом, не получавших Аспирин. Мы видим, что здесь две группы – Рофекоксиб и Напроксен. И действительно частота НПВП-гастропатий и осложненных форм НПВП-гастропатий мы видим во сколько много раз ниже у тех, кто принимает селективный ингибитор ЦОК-2 Рофекоксиб. Но, когда посмотрели вот эти маленькие квадратики, инфаркт миокарда в 4 раза чаще возникал у тех, кто находился на терапии Рофекоксибом.
Здесь возник вопрос: почему так произошло? Либо это было действительно повышение риска инфаркта миокарда на фоне Рофекоксиба, или же, Напроксен это все-таки тоже кардиопротекция, может быть, это можно было объяснить снижением, наоборот, инфаркта миокарда на фоне приема Напроксена. И все это привело к целому ряду исследований, которые я тоже очень коротко покажу, некоторые, конечно, из них.
Следующее исследование, исследование «ИПРУФ», которая поставила перед собой цель, оценить эффективность профилактики Рофекоксиба, формирование аденоматозных полипов толстой кишки. Да, как будто бы полипов стало несколько меньше, но опять был выявлен статистически достоверный двукратный рост тромботических осложнений, что ассоциировалось с повышением сердечно-сосудистых катастроф в этой группе в сравнении с группой плацебо. Таким образом, уже стал ясен механизм, по которому, возможно, вот эта склонность к тромбообразованию отмечалась у ингибиторов ЦОК-2. То есть ингибирование синтеза простациклинов при сохраненном или увеличенном синтезе тромбоксана, мы помним, Аспирин как раз действует на тромбоксан, возможно, и служило одним из механизмов развития эндотелиальной дисфункции и, следовательно, индуктором атерогенеза. Ну, и пошла череда событий, некоторые слайды я буду перелистывать.
Целекоксиб снижает частоту возникновения аденоматозных полипов прямой кишки. Опять тестируется эта гипотеза, снова рост сердечно-сосудистых осложнений в сравнении с плацебо. Хочу обратить внимание, уважаемые коллеги, что это плацебо-контролируемые исследования. Если в «ВИГОРе» еще сомневались, там не было группы плацебо, то здесь уже плацебо-контролируемое исследование, и следующее, скажем так, поколение ЦОК-2, тоже трехдневная терапия после 10-дневного курса Валдекоксибом, рост в течение 10 дней, для нас уже ожидаемый результат, статистический рост сердечно-сосудистых осложнений к шестой неделе после хирургического вмешательства.
Был синтезирован новый коксиб. Это Люмирококсиб. Андрей Евгеньевич, в итоге кто из них остался на рынке? Их же все, в основном, изъяли, да? Вот, Люмирококсиб изъяли, Рофекоксиб изъяли…
Каратеев А.Е.:
– Парекоксиб, Валдекоксиб – все ушли. Остались два: Целекоксиб и Эторикоксиб. Целекоксиб остался в США, в Европе и остальном мире это Целекоксиб и Эторикоксиб.
Драпкина О.М.:
– То есть у нас два. Возвращаемся к этой истории. Пациенты с остеоартритом, спустя год после начала лечения, их много, практически 18,5 тысяч, тоже пациенты, мы видим, подразделялись на не принимавших Аспирин и принимавших Аспирин. Мы видим, что, в принципе, частота инфаркта миокарда у тех, кто прикрывал себя Аспирином была практически одинаковой, а тех, кто не прикрывался Аспирином, тромбоксан, соответственно, не уменьшался, в несколько раз тоже рост инфаркта миокарда возрастал.
Все это было до того, как… Не то, что до того, как была проведена вот эта большая программа, о которой говорил Андрей Евгеньевич, программа «Медал», где, во всяком случае, была попытка, и надо сказать, что здесь исследователи, которые попытались сравнить Эторикоксиб с Диклофенаком, конечно, шли, мне кажется, на определенный риск после череды всего того, что было, но оказалось, что кумулятивная частота подтвержденных тромботических событий сердечно-сосудистых не имела достоверной статистической разницы. Соответственно, это я повторяю уже, что вы говорили, Андрей Евгеньевич, собственно говоря, одинаковая частота на не самом плохом неселективном Диклофенаке. И не на самом хорошем, конечно, но и не самом плохом. Собственно говоря, это уже вселяло определенную надежду.
Побочные эффекты, связанные с артериальной гипертензией. Сказать, что Аркоксиа не вызывает повышения артериального давления, это не так. Есть повышение артериального давления, потому что все это опосредуется тем, что несколько снижается количество простагландинов. Но мы видим, что это дозозависимые эффекты. Поэтому, наверное, в клинической ситуации наш профиль, клинический профиль пациента даст возможность врачу сориентироваться, с какой дозы начать, потому что, еще раз повторюсь, на что обратил внимание Профессор Каратеев, сама по себе боль, это также неприятно, как небольшое повышение или отсутствие повышения, например, увеличение артериального давления по сравнению, допустим, с Диклофенаком.
Каратеев А.Е.:
– Очень хорошее сравнение. Да, оно совершенно справедливо. Может быть, требуется будущее, чтобы это осмыслить, но, я думаю, что надо рассматривать хроническую боль и выраженную боль, как один из факторов кардио (…). Я думаю, что вы совершенно правы. Может быть, даже сопоставить с каким-то повышением артериального давления по значимости.
Драпкина О.М.:
– Скорее всего, наверное, так оно и будет. Смотрите, что получается: гиперсимпатикотония, увеличение частоты сердечных сокращений, вазоконстрикция, сто процентов, даже катехоламины, значит, повышение уровня артериального давления.
Каратеев А.Е.:
– Не только давление. Выброс катехоламинов влияет на функцию тромбоцитов, то есть повышается риск тромбоза. Кстати говоря, это тоже важная вещь. То есть здесь и артериальная гипертензия, и повышение риска тромбообразования. Поэтому суммарный кардиориск немаленький.
Драпкина О.М.:
– Вы показывали, там столбцы тоже о-го-го. Поэтому я просто хочу сказать, что все равно с болью нам придется бороться. Даже таким, как мне, скажем так, которые не сильно любят, честно говоря нестероидные противовоспалительные препараты. Но то, что есть вот эта селективная Аркоксиа, что появилась, конечно, вселяет определенную надежду. Если мы вернемся к слайдам, то мы увидим опять в этом исследовании «Медал», что меня еще порадовало, что частота перфораций, изъязвлений и кровотечений из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта при приеме Аркоксии была, естественно, ниже. Но это вроде как мы понимали, и в других исследованиях это было ниже. Но это факт, который тоже требуется принять, потому что это очень важно, особенно у пожилых пациентов. Как Андрей Евгеньевич сказал, что у каждого десятого есть что-то, что требует наблюдения или, например, назначения ингибиторов протонной помпы, или других кардиопротекторов.
Этот слайд, похожее тоже Андрей Евгеньевич показывал, но, смотрите, что важно? 120 мг, то есть не самая большая доза не влияет на синтез гастропротекторов, на простагландины едва, соответственно, в плане риска различных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, конечно, Эторикоксиб это то, что, в общем, может нас выручить.
Возникает вопрос, на который я пока не могу ответить. Все-таки комбинация различных НПВП с Аспирином. Стоит это проводить или не стоит? Потому что конкурентное связывание неселективных НПВП с Аспирином в молекуле ЦОК, и это, конечно, может привести к Аспиринорезистентности, что, в общем, тоже крайне негативно для наших пациентов. Но, на самом деле, если мы берем, например, неселективный блокатор ЦОК-2, то тут мы можем ожидать того, что не будет этой борьбы за сайт связывания, то есть аспиринорезистентность разовьется меньше у этих пациентов. И, вообще, может, скорее всего, не развиться.
Каратеев А.Е.:
– Да, это очень важный вопрос, и он неоднократно рассматривался мировыми экспертами. В частности, в 2006 году вышел большой обзор в «Ланцет», посвященный этому вопросу – сочетанию Аспирина и НПВП. И с точки зрения ведущих экспертов сочетание селективных ЦОК-2 ингибиторов с Аспирином очень благоприятно в плане того, что в этом случае, конечно, Аспирин не теряет своей эффективности…
Драпкина О.М.:
– Да, тромбоксан снижается, резистентность не развивается и при этом боль…
Каратеев А.Е.:
– Тут есть другие тонкости, что, к сожалению, резко повышается желудочно-кишечный риск, и полезные свойства ЦОК-2 ингибиторов во многом теряются. Но это уже другой вопрос. А вот на счет вопроса сочетания неселективных НПВП и Аспирина – это тоже очень сложная тема. Есть серьезные клинические испытания и исследования популяционные, которые показывают, что большинство НПВП неселективных все-таки хорошо сочетаются с Аспирином. Но некоторые из них, скажем, Ибупрофен однозначно переводит его в неактивное состояние. Они с ним конкурируют.
Драпкина О.М.:
– То есть резистентность все-таки будет?
Каратеев А.Е.:
– К сожалению, да, потому что есть исследование большое американское, которое четко показывает, что риск инфаркта миокарда у пациентов, которые получают Ибупрофен с Аспирином такой же, как если они получают только Ибупрофен. То есть Аспирин как бы теряется в этом случае, его нет. Это, конечно, большая проблема.
Драпкина О.М.:
– Ну, и в итоге, анализ данных доступных, которые до меня дошли, которые я имела возможность посмотреть, привел меня к тому, что этим слайдом я заканчиваю. То есть мы, что бы мы ни лечили, мы всегда находимся в какой-то степени между Сциллой и Харибдой. Боль есть боль. Боль надо лечить. Соответственно, в этом конгломерате мы для того, чтобы лавировали между Сциллой и Харибдой, теперь у нас есть коксиб, которому в большей степени мы можем доверять. Это, наверное, Аркоксиа. Уважаемые коллеги, я закончила.