Гирсутизм чем лечить у женщин препараты

Гирсутизм

БЕСПЛАТНАЯ КОНСУЛЬТАЦИЯ: поможем врачам и владельцам клиник выбрать оборудование для лечения гирсутизма

Оглавление

Гирсутизм у женщин представляет собой избыточное оволосение по мужскому типу. Вопреки распространенному мнению, заболевание может встречаться и у мужчин, но в этой статье рассматривается только женский вариант.

В нашей компании Вы можете приобрести следующее оборудование для лечения гиртусизма у женщин:

Согласно статистике, признаки гирсутизма имеются примерно у 10% жительниц США и стран Северной Европы. По остальным регионам мира достоверной информации мало.

Этиология и патогенез

Гормональный уровень и особенности строения волосяного фолликула определяют состояние волос — их длину, густоту, извитость, скорость роста, локализацию и др.

После рождения на теле ребенка постепенно начинают расти тонкие и слабо пигментированные волосы — их называют веллусными (пушковыми). Их диаметр не превышает 30 мкм, длина составляет менее 2 см. Веллусные волосы лишены мозгового вещества и мышцы, поднимающей волос, а их луковица расположена на уровне сетчатого слоя дермы. У взрослых веллус присутствует на волосистой части головы — например, в лобно-теменной зоне (здесь нормой считается 20% пушковых волос).

По мере взросления в организме активируются андрогены, которые способствуют превращению веллусных волос в терминальные (более крупные и пигментированные). На степень трансформации влияет уровень и продолжительность андрогенного воздействия, локальная активность 5-альфаредуктазы в области волосяных фолликулов и их чувствительность к гормональному влиянию. При этом в некоторых областях тела веллусные волосы остаются, что является нормальным (теменная зона головы, брови, ресницы).

В своем развитии волосы проходят три фазы — анаген (рост), катаген (переход к отдыху) и телоген (отдых):

Основным гормоном, на который реагирует волосяной фолликул, является дигидротестостерон. Он не только присутствует в крови человека, но и синтезируется в области луковицы из предшественника — тестостерона. Местное производство дигидротестостерона определяется активностью 5-альфаредуктазы в коже. Различия в активности этого фермента являются критерием того, почему женщины с одинаковыми уровнями тестостерона в плазме могут иметь разную степень гирсутизма или не иметь его вообще.

Основные причины гирсутизма:

Иногда заболевание возникает без видимой причины — это идиопатический гирсутизм. Он является диагнозом исключения, т.е. его ставят тогда, когда все другие возможные причины болезни исключены. Чаще всего идиопатический гирсутизм фиксируется у женщин из ближневосточного, средиземноморского и южно-азиатского регионов.

Факторы риска гирсутизма:

Клинические проявления

Гирсутизм проявляется избыточным ростом жестких и темных волос в тех местах, где у женщин их обычно не бывает — чаще на лице, груди и спине (рис. 1). При этом избыточное оволосение следует рассматривать в связке с расовыми особенностями конкретного человека. То, что у представителей одной расы может считаться чрезмерным, у других будет укладываться в среднестатистическую норму.

Если гирсутизм спровоцирован очень высоким уровнем андрогенов, у женщины со временем может развиться вирилизм — появление мужских вторичных половых признаков:

Рис. 1. Признаки гирсутизма на лице пожилой женщины (www.medscape.com)

Принципы лечения

Лечение гирсутизма начинается с определения причины этого состояния. Когда основной этиологический фактор установлен, усилия следует направить на его устранение — терапию СПКЯ или опухоли, отмену влияющих на гормональный фон лекарств и др.

Для некоторых пациентов будет достаточно косметических процедур, другим придется подключить системные препараты, хирургическое вмешательство и другие методики. Наиболее эффективной стратегией считается комплексное лечение, которое основано на сочетании лекарственной терапии с депиляцией волос. Системные препараты действуют постепенно, поэтому эффект от их приема развивается через некоторое время. Для быстрого улучшения состояния пациента (в том числе психологического статуса) можно использовать эстетические процедуры.

Лекарственные препараты при гирсутизме

Глюкокортикоиды — подавляют выработку адренокортикотропного гормона (АКТГ), что можно использовать при врожденной гиперплазии надпочечников или идиопатической гиперандрогении. К сожалению, у некоторых пациентов во время данной терапии увеличивается вес, и возникают признаки кушингоида, даже на небольших дозах препаратов.

Оральные контрацептивы — достаточно недорогой и эффективный способ нормализации менструального цикла. Оптимально их сочетание с антиандрогенами или другими видами терапии. Оральные контрацептивы не рекомендуется использовать у пациенток с мигренью, тромбоэмболической болезнью, раком молочной железы или матки.

Также следует учитывать, что в 50% случаев низкодозовые оральные контрацептивы и мини-пили оказываются неспособными подавить овуляцию. Продуцируемые андрогены продолжают циркулировать в крови, поддерживая симптомы гирсутизма. Вероятность такого события зависит от андрогенной активности и индивидуальной восприимчивости женщины к данной терапии.

Спиронолактон — снижает выработку тестостерона, блокируя андрогеновые рецепторы, что делает его эффективным в качестве дополнительной терапии гирсутизма. Обычно спиронолактон назначают по 50–200 мг в сутки.

Финастерид — является ингибитором 5-альфаредуктазы, что может быть полезным при гирсутизме. У финастерида есть ряд побочных эффектов, в частности негативное влияние на либидо. Поэтому его рекомендуется назначать женщинам в постменопаузе, которые больше не планируют беременеть.

Флутамид — нестероидный селективный антиандроген, не обладающий прогестинальной, эстрогенной, кортикоидной или антигонадотропиновой активностью. Является примером современной стратегии лекарственной терапии. Предварительные данные указывают на эффективность флутамида в лечении гирсутизма, однако препарат очень дорог и в некоторых случаях может вызвать тяжелый гепатит.

Косметический уход при гирсутизме

Для удаления нежелательных волос можно использовать бритье, выщипывание, восковую, химическую или аппаратную депиляцию, электролиз или коротковолновую диатермию. Следует учитывать, что химическая депиляция может вызвать раздражение кожи, выщипывание — фолликулит, диатермия и восковая депиляция — появление рубцов.

Аппаратные методы удаления волос при гирсутизме

Аппаратные методики избавления от нежелательных волос при гирсутизме включают в себя два направления — лазеры и интенсивный импульсный свет (IPL). Оба они селективно воздействуют светом на волосяные фолликулы, нагревая их и вызывая деструкцию. Волосы перестают расти до тех пор, пока в коже не сформируются новые фолликулы.

Основное отличие лазерных систем от IPL заключается в длительности процедуры и стоимости самого аппарата. Интенсивный импульсный свет удаляет волосы не так быстро и эффективно, как это делают лазеры, поэтому каждый сеанс занимает больше времени. Однако стоимость IPL-устройств в среднем ниже.

Среди лазеров наиболее универсальным решением для удаления нежелательных волос на лице и теле являются диодные лазеры 800–810 нм. Их можно использовать у пациентов с любым фототипом кожи (вплоть до V–VI) и любым цветом волос — в том числе светлыми или рыжими. При этом кожа и окружающие ткани практически не нагреваются, а для большего комфорта пациента с рукоятку аппарата может быть встроена охлаждающая система.

Источник

Гирсутизм: современный подход к лечению и эстетической коррекции

Наверное, после того как первобытный человек путем длительной эволюции (а может быть, не без участия создателя — как кому нравится) избавился от лишних волос на теле, волосатые собратья стали привлекать его пристальное внимание.

Так, внезапно выросшая борода и усы у женщины в одни времена считались признаком богоизбранности, в другие — признаком связи с дьяволом. Во время святой инквизиции удаление волос производилось… вместе с телом на кострах при стечении многочисленной публики. Уже в наши времена темные волосы на лице женщины считались проявлением несчастной любви. Тем не менее, как ни странно, но женщины, чье лицо покрывали темные волосы, всегда имели ошеломляющий успех среди мужчин, редко оставались незамужними и всегда были на виду у публики. На протяжении XIX и в начале XX века «бородатые» женщины регулярно выступали в цирках и различных шоу, чем вызывали восторг и удивление людей.

Гирсутизм — это наиболее ранний и постоянный признак вирильного синдрома (ВС), под которым понимают избыточный рост терминальных волос в андро-гензависимых областях кожного покрова у женщин, при сохранении вторичных женских половых признаков.

Гирсутизм не является заболеванием, но:

Причины гирсутизма

В зависимости от этиологии различают следующие формы гирсутизма:

Формы гирсутизма

Формы гирсутизма, не связанные с патологией яичников и надпочечников:

Шкала Ферримена-Голлвея

Гирсутизм имеет степени и оценивается по специальной шкале, которая помогает дать проблеме количественную оценку.

Интерпретация результатов

В данном методе оценки степени гирсутизма имеется большая доля субъективизма, поэтому специалисты используют термин «гирсутизм, значимый для пациентки», принимая во внимание тот факт, что некоторых женщин их 7 баллов волнуют больше, чем иных — 17. С учетом этой личной оценки женщине и предлагается подходить к проблеме лечения гирсутизма.

При оценке выраженности гирсутизма также нужно иметь в виду этнические различия. Большинство американок и женщин азиатского происхождения имеют незначительное оволосение, тогда как средиземноморские женщины отличаются более обильным ростом волос.

Лечение пациенток с гирсутным синдромом

Основные направления ведения пациенток с гирсутным синдромом:

Медикаментозная коррекция гирсутизма

На сегодняшний день антиандрогенные препараты являются универсальным терапевтическим средством, когда воздействие направлено на устранение действия андрогенов на придатки кожи, независимо от причин, вызывающих гирсутизм (избыточная продукция гормонов, нарушение их транспорта и метаболизма или повышенная к ним чувствительность волосяных луковиц и сальных желез). Опыт применения антиандрогенов для лечения гирсутизма свидетельствует о перспективности этих веществ, однако универсальной схемы лечения гирсутизма не существует.

Эстетическая коррекция гирсутизма

Для эстетической коррекции широко внедряются лазерные и фотосистемы, которые воздействуют на волосяной фолликул по принципу селективного фототермолиза. Суть метода заключается в селективном поглощении света меланином, содержащимся в стержнях и луковицах волос, что приводит к термической деструкции волосяного фолликула, при относительной индифферентности к проводимому облучению со стороны других структур кожи.

Эффективность данных методов эпиляции при гирсутизме зависит от таких параметров:

Пациенты, проходившие курс лазерной эпиляции, были разделены на группы следующим образом: получавшие и не получавшие антиандрогенную терапию:

Группы пациентов

Результаты лазерной коррекции

Таким образом, самой эффективной методикой, с точки зрения безопасной эстетической коррекции проявлений гирсутизма, является диодная лазерная эпиляция. Пациенткам со светлыми волосами предлагается «Меладин» — препарат для подготовки к лазерной эпиляции, способствующий накоплению экзогенного меланина в луковицах волос.

Авторы

Татьяна Святенко, д. м. н., профессор кафедры кожных и венерических болезней Днепрой медицинской академии

Олеся Чеверда, врач дерматолог-косметолог Центра дерматологии и косметологии профессора Святенко

Источник

Что может быть для женщины ужаснее, чем лишние волосы, которые стали грубыми, жёсткими и начали расти на местах, не предназначенных для этого? Каковы причины этой болезни, как она проявляется, существуют ли эффективные методы лечения или хотя бы удаления волос? Про это и пойдёт речь ниже.

Гирсутизм у женщин – это сложное эндокринное заболевание, при котором организм женщины начинает вырабатывать чрезмерное количество андрогенов – мужских половых гормонов. При этом страдает не только внешность пациентки, но и весь её организм.

Причины

Способствующие заболевания

Конечно, вызывать эту неприятную болезнь могут и другие расстройства, которые увеличивают выработку мужских гормонов.

Симптоматика

Профилактика гирсутизма практически невозможна. Единственное, можно постараться избежать данного заболевания ведя здоровый образ жизни и, в случае обнаружения первых признаков, незамедлительно обратиться к врачу.

Лечение гирсутизма

Лечение гирсутизма, как и любого эндокринного заболевания начинается прежде всего с диагностики. Очень важно в первую очередь выяснить – возникло оно вследствие других нарушений деятельности организма либо же оно первично. Также необходимо выяснить возможность и реальность генетического фактора.

При опухолях надпочечников и яичников показана операция в зависимости от конкретной ситуации, курс химиотерапии.

В случае когда оперативное вмешательство не является необходимым, назначаются оральные контрацептивы. Они вводят яичники в состояние «спячки», следовательно, уменьшают выработку андрогенов. Выбор препарата должен осуществлять врач в зависимости от индивидуальных особенностей пациентки и специфичности конкретных средств.

Следует помнить, что комбинированные оральные контрацептивы – это гормональные препараты, которые имеют серьёзные побочные эффекты, поэтому принимать их без консультации доктора категорически нельзя!

Процедуры при гирсутизме у женщин

Прогноз при гирсутизме не самый благоприятный, избавиться полностью от болезни не удаётся. Однако пациентка может приостановить рост волос, тем самым значительно улучшив качество жизни!

Источник

Что такое гирсутизм, причины и методы коррекции

Еще со времен античности женщины стремились к совершенному и прекрасному телу, и все это время перед ними стояла проблема избыточного роста нежелательных волос и их удаления. Не секрет, что збыточный рост волос наносит моральный ущерб женщине, снижает ее самооценку, а кроме того за этим может скрываться эндокринное заболевание.

Что же понимают под избыточным ростом волос или гирсутизмом?

Гирсутизм (от латинского слова hirsutus) — мохнатый, волосатый — это рост волос у женщин по-мужскому типу в типичных местах: верхняя губа, подбородок, область грудины, белая линия живота, верхняя часть спины, внутренняя поверхность бедер. При этом происходит замена тонких и пушковых волос на жесткие, длинные и пигментированные – терминальные. Количественно гирсутизм оценивают по шкале Ферримена – Голлвея как 8 и более баллов.

Что такое гипертрихоз и чем он отличается от гирсутизма?

Гипертрихоз – это перерождение тонких пушковых волос в грубые терминальные и их избыточный рост в местах, где в норме должны быть только пушковые волосы. Гипертрихоз в отличие от гирсутизма может наблюдаться как у женщин, так и у мужчин, с учетом национальных особенностей и возраста. Так рост пушковых волос на голенях у женщин является нормой. В случае появления избыточного роста терминальных волос данная ситуация называется гипертрихозом. У мужчин нормальным считается рост волос на груди. Однако появление слишком большого количества волос на мужской груди будет называться гипертрихозом. А вот появление терминальных волос на груди у женщин называется гирсутизмом.

Эндокринные причины избыточного роста волос на лице и теле у женщин

Причины развития гирсутизма могут быть как эндокринные – обусловлены гормональным дисбалансом, так и негормональные.

К эндокринным причинам относится избыточная продукция мужских гормонов – андрогенов в организме женщины (в яичниках или надпочечниках) при различных дисфункциях и поликистозе яичников. Гирсутизм может появиться и при резистентности к инсулину, при болезни Иценко-Кушинга, гипотиреозе и ожирении.

Негормональные причины гирсутизма у женщин:

Идиопатический гирсутизм может быть связан:

На дисфункцию яичников (чаще поликистоз яичников) и идиопатический гирсутизм приходится примерно 90% всех случаев избыточного роста волос у женщин.

Чем опасен гирсутизм?

Избыточный рост волос сам по себе не угрожает жизни и здоровью, однако, гирсутизм может являться следствием различных эндокринных заболеваний. Важно грамотно обследоваться, чтобы исключить или подтвердить то или иное эндокринное заболевание.

Наша клиника — Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии МЗ РФ — ведущее медицинское учреждение в России, где проводится комплексное лечение гирсутизма с учетом эндокринных причин заболевания и их устранения.

При таком комплексном подходе к лечению гирсутизма мы можем гарантировать пациентке достижение эффективных результатов в радикальном устранении избыточного роста волос.

Алгоритм лечения гирсутизма и гипертрихоза в нашей клинике:

В арсенале наших специалистов представлено максимально возможное количество профессиональных методов удаления волос:

Эпиляция воском — это процедура удаления волос с помощью воска определенной температуры. Достоинствами метода являются отсутствие противопоказаний, возможность обработки любого участка тела или всего тела за короткое время, небольшая стоимость процедуры. Основной недостаток – удаление волос производится без уничтожения волосяного фолликула и носит временный эстетический эффект. Кроме того, возможен риск появления вросших волос.

Фотоэпиляция один из наиболее эффективных и радикальных методов удаления волос. С первых же процедур волосы истончаются и становятся практически незаметными, а за 6-8 сеансов полностью разрушается волосяной фолликул. В нашем центре процедура выполняется на высокотехнологичной многофункциональной лазерной системе —Quantum, с рабочим излучателем интенсивного импульсного света (IPL) — Quantum HR.

Метод эффективен, НО имеет много минусов: удаляет только тёмные волосы на светлой коже, требует обязательного нанесения контактного геля при проведении процедуры, процедуры фотоэпиляции не выполняются летом.

Лазерная эпиляция – самый эффективный современный метод радикального удаления нежелательных волос на лице и теле у женщин и мужчин. За время мировой клинической практики этот метод признан самым безопасным для здоровья и наиболее эффективным в лечении гирсутизма и гипертрихоза. В нашей клинике процедуры лазерной эпиляции проводятся на самом передовом профессиональном диодном лазере Palomar Vectus, США. Любой участок кожного покрова – лицо (верхняя губа, подбородок, линия бровей), подмышечные впадины, бедра, зона бикини, руки и ноги, приобретают ухоженный вид на долгие годы.

Важно помнить даже при полнообъемной эпиляции необходимо проводить комплексную терапию гирсутизма и гипертрихоза у женщин при выявлении эндокринных проблем для достижения максимально эффективного результата в устранении нежелательного роста волос.

Источник

Гиперандрогенные состояния и синдром поликистозных яичников

Андрогены также могут быть причиной бесплодия и привычного невынашивания беременности.

Андрогены – «необходимое зло» для организма женщины – с одной стороны андрогены ответственны за рост женщины, из андрогенов образуются женские половые гормоны и формируется либидо, с другой стороны, излишек андрогенов нарушает функционирование репродуктивной системы и приводит к выраженных косметическим проблемам.

Избыточный рост нежелательных волос на теле приводит к тяжелым психологическим травмам, развитию комплексов и в целом может сильно повлиять на судьбу женщины. В связи с этим недооценивать значение этой проблемы нельзя.

Диагностика и лечение гиперандрогенных состояний – сложная задача, требующая от врача и пациентки терпения, поскольку для достижения результатов проводимой терапии обычно требуется длительное время.

Андрогены являются стероидными гормонами, синтезирующимися и секретирующимися половыми железами и надпочечниками. Кроме этого, активные андрогены синтезируются из своих предшественников – прегормонов – в периферических тканях, включающих кожу и жировую клетчатку. Наряду с инсулином и гормоном роста, андрогены являются анаболическими веществами, поскольку приводят к задержке азота в организме.

В яичниках, андрогены выступают в роли субстрата синтеза эстрогенов, а процесс этот контролируется лютеинизирующим гормном. Таким образом, система обратной связи яичниковой продукции андрогенов обусловлена их метаболитами – эстрогенами, регулирующими работу гипоталамуса и гипофиза. В надпочечниках же, продукция андрогенов контролируется АКТГ, при этом регулятором в этой системе выступает кортизол.

Биологическая активность андрогенов зависит от концентрации в крови ПГСГ (половые гормоны связывающий глобулин) – белка, синтезирующего в печени и основной функцией которого является связывание андрогенов и эстрогенов, уменьшая, таким образом, количество свободных гормонов в сыворотке. Только свободные и связанные с альбумином андрогены способны проникать в клетку и проявлять биологический эффект. Наибольший афинитет ПГСГ проявляет к дегидротестостерону, в меньшей степени к тестостерону и еще меньше к этрадиолу. ДГЭА и андростендион практически не связываются с ПГСГ. Некоторые синтетические андрогены и прогестины (левоноргестрел) имеют большой аффинитет к ПГСГ и таким образом могут выместить из связи с этим белком эндогенные гормоны. Андрогены и инсулин способствую снижению синтеза ПГСГ в печени, в то время как эстрогены и гормоны щитовидной железы увеличивают продукцию этого белка. Следовательно, повысить биодоступность тестостерона и дегидротестостерона возможно как за счет снижения синтеза ПГСГ в печени, так и посредством введения веществ, способных конкурентно связываться с ПГСГ.

По большей части андрогены экскретируются из организма через печень и почки. Небольшая часть утилизируется в тканях мишенях. В волосяных фолликулах тестостерон под воздействием 5 альфа-редуктазы превращается в дегидротестостерон – более активный андроген. В гранулезных клетках яичников, жировой ткани, мышцах и гипоталамусе тестостерон ароматизируется в эстрадиол, а андростендион в эстрон.

Дегидротестостерон связывается со своим специфическим цитозольным рецептором и затем перемещается в ядро клетки. Тестостерон также может связываться с рецепторами и осуществлять биологический эффект, не подвергаясь превращению в дегидротестостерон. Очевидно, что различное содержание ферментов, их функциональная активность, состояние рецепторов андрогенов может обусловливать различный ответ тканей мишеней на стимуляцию андрогенами. Таким образом, клинические проявления действия андрогенов в женском организме зависят от количества синтезируемых андрогенов, биодоступности, особенностей периферической конверсии и чувствительности рецепторного аппарат тканей.

У большинства женщин с клиническими признаками гиперандрогенемии имеет место повышенная продукция андрогенов яичниками или надпочечниками. В крови у таких женщин отмечается пониженный уровень ПГСГ и высокий уровень свободного тестостерона, в то время как показатели общего тестостерона могут находиться в рамках нормальных значений. В случаях, когда на фоне выраженных клинических проявлений избытка андрогенов лабораторные исследования выявляют нормальные показатели содержания андрогенов, то причинами появления клинических симптомов может быть повышение активности 5 альфа-редуктазы.

Гирсутизм

Под гирсутизмом понимают появление терминальных волос у женщин в местах, где в норме они не должны расти. Гирсутизм не надо путать с гипертрихозрм, под которым понимают избыточный рост волос в зонах, где в норме наблюдается их рост.

Наиболее частым проявлением гиперандрогенемии у женщин является повышенный рост терминальных волос в андроген-зависимых зонах (на лице, груди, спине, животе бедрах и т.д.). Это явление носит название гирсутизм. В основе гирсутизма лежит трансформация тонких, мягких, непигментированных волос в терминальные, то есть жесткие, длинные и пигментированные.

Выраженное влияние андрогенов на женский организм приводит к развитию вирилизации. Это понятие включает в себя появление акне, фронтотемпорального облысения, огрубления голоса, уменьшения в размерах молочных желез, гипертрофии клитора, увеличения мышечной массы, а также аменореи или олигоменореи. Вирилизация встречается реже гирсутизма и чаще всего обусловлена наличием опухолевого процесса. Необходимо отметить, что гирсутизм часто является предшественником развития вирилизации.

Волос растет из своего волосяного фолликула, который в свою очередь является частью пилосеборейного комплекса. Количество волосяных фолликулов закладывается с рождения одинаково между мужчинами и женщинами, основным же половым отличием мужчин являтся степень дифференцированности волоса.

У людей волосы растут непрерывно по, так называемому, мозаичному варианту, то есть в одной области тела волосы находятся на разных стадиях своего развития. В конечном итоге в определенной области всегда стабильное и неизменяемое количество волос, несмотря на постоянный процесс обновления. В клиническом смысле такой вариант роста волос очень важен. Некоторые состояния могут приводить к синхронизации циклов роста волос, что приводит или к пассивной потере волос или к избычному росту в органиченном промежутке времени.

Цикл роста волоса проходит три отдельные стадии. Анагена является стадией роста и занимает 85-90% всего волосяного цикла. Катагена – стадия быстрой инволюции и телогена – фаза покоя. Вторая и третья стадии составляют лишь 10-15% цикла. Стадия роста, или анагена в наибольшей степени вовлечена в патологические процессы, связанные с избыточным ростом волос и именно на изменение этой стадии цикла роста волоса направлены терапевтические средства.

Существуют три типа волос. Лануго – волосяной покров, покрывающий тело плода и новорожденного. Тонкие, мягкие и депигментированные волосы, покрывающие тело взрослого называются веллюс. Плотные, пигментированные волосы, растущие на определенных участках тела, носят название терминальных волос.

Толщина терминальных волос значительным образом варьирует среди различных людей и по большей части зависит от генетических и возможно питательных факторов. Кроме того, терминальные волосы могут иметь различный цвет.

Только в определенных областях тела рост волос зависит от андрогенов. К эти областям относятся: лицо, шея, грудь, живот, подмышечные впадины, плечи, внутрення поверхность бедер и лобок. Некоторые области волосистой части головы также чувствительны к влиянию андрогенов.

Как уже отмечалось, метаболизм андрогенов в пилосеборейном комплексе сложен и включает в себя взаимодействие тестостерона с рецепторами, интерцелюллярную конверсию тестостерона в дегидротестостерон, за счет фермента 5 альфа редуктазы. Стимуляция андрогенами пилосеборейного комплекса в этих областях приводит к переходу веллюсных волос в терминальные. В то же время волосы на предплечьях, кистях, а также на голенях в меньшей степени находятся под стимулирующим воздействием андрогенов.

В большинстве случаев клинические симптомы вирилизации проявялются быстро и имеют очень выраженный характер. Они редко бывают нераспознанными и обычно требуют быстрой диагностики и лечения. В то же время, проявления гирсутизма могут существенно колебаться во времени и выраженности признаков, что зависит от целого ряда факторов. Для удобства в клинической практике предложена следующая классификация гирсутизма:

Наличие у пациентки только гирсутизма являтется большой диагностической головоломкой, поскольку гирсутизм может быть следствием большого количества различных патологических состояний. Сочетание гирсутизма с акне наиболее часто встречается среди подростков. В гинекологической практике обычно приходится иметь дело с женщинами, у которых помимо проблемы нежелательного роста волос имеют место нарушения менструального цикла.

Более или менее точно оцень реальную распространенность гирсутизма в общей популяции затруднительно. Во многом это связано с субъективным характером оценки избыточного роста волос. Кроме того, расовые и этнические особенности во многом затруюняют определение понятия норма. Несколько исследований было посвящено попытке оценить распространненость гирсутизма в общей популяции. Эти исследования включали несколько форм шкал объективной оценки количества роста волос. Так в зависимости от того, какой был выбран уровень нормальных значений, от 2 до 10 % женщин имеют признаки гирсутизма.

Причины гирсутизма

Адекватное и полноценное лечение гирсутизма зависит от точного определения причины, приведшей к избыточному росту волос. Существует несколько классификаций гирсутизма в зависимости от причин его появления. Наиболее удобной и приемлемой в клинической практике является следующая:

Повышенная продукция андрогенов надпочечникового происхождения может быть связана с генетически детерминированной недостаточностью ферментов, вследствие опухоли, а также в результате других причин, таких как синдром Кушинга.

Существует три известных дефекта ферментных систем в надпочечнике, которые могут приводить к развитию гирсутизма.

Проявления недостаточности этих ферментных систем могут быть обнаружены уже с пренатального или неонатального периода и характеризуются признаками ложного гермафродитизма, как это наблюдается при первичном адреногенитальном синдроме. Вторичный адреногенитальный синдром, при котором недостаточность ферментных систем начинает проявлять себя в более позднем возрасте может быть одной из причин гирсутизма.

Наиболее часто при вторичном адреногенитальном синдроме встречается недостаточность 21 альфа-гидроксилазы. Частота встречаемости этой патологии среди женщин, страдающих гирсутизмом, колеблется от 1до 10%. В целом распространенность вторичного адреногенитального синдрома во многом зависит от этнических особенностей изучаемой группы. Недостаотчность 11 бета-гидроксилазы явяляется причиной гирсутизма менее чем у 5% больных. Более подробно адреногенитальный синдром будет рассмотрен ниже в этой главе.

Наличие специфической формы ожирения, стрии, лунообразное лицо на фоне гирсутизма может свительствовать о наличии у пациентки синдрома Кушинга. Самой распространенной причиной повышенной продукции андрогенов яичникового генеза является синдром поликистозных яичников. Намного реже, гормонально-активные опухоли яичников обусловливают гиперандрогенемию, однако для них характерны высокие значения тестостерона в крови и быстрое развитие симптомов, при этом гирсутизм сочетается с явлениями вирилизации.

Повышенная чувствительность тканей к андрогенам

Андрогены, достигая тканей-мишенией, связываются со своими специфическими рецепторами. Тестостерон ферментируется в дигидротестотерон, являющийся более активным андрогеном, посредством фермента 5 альфа-редуктаза. Повышение активности этого фермента может быть одной из причин развития гирсутизма. Кроме того, мутация в гене, кодирующем рецептор андрогенов, также может привести к гирсутизму. Так, обнаруженная в рецепторах андрогенов генетическая мутация, приводит к повышению чувствительности рецепторов к циркулирующим андрогенам.

В принципе, понятие гирсутизм субъективно. Хотя определенный порог нормы может быть установлен, восприятие и оценка наличия и количества волос самой пациенткой имеет немаловажное значение. Предложенные шкалы оценки выраженности гирсутизма обычно включают в себя математический подсчет суммы баллов, полученных при анализе количества и качества волос в определенных областях тела, в то время как для одних пациенток появление одного-двух пигментированных волосков воспринимается как тяжелая болезнь, а для других практически мужской тип оволосения не приносит никаких неудобств. В аспекте этой проблемы важно отметить: часто женщины обращаются с жалобами на избыточный рост волос на голенях и предплечьях. Как уже отмечалось выше, эти области тела практически не зависят от действия андрогенов, поэтому, проведение лечения, направленного на уменьшение влияния андрогенов на ткани-мишени, не приведет к желаемому результату. В таких случаях необходимо объяснить пациентке, что наличие и количество волос в этих областях генетически обусловлено, и справиться с ее проблемой сможет только косметолог.

Ниже мы приведем полный перечень причин, которые могут приводить к появлению гирсутизма.

Патологические состояния, связанные с повышением продукции андрогенов Яичники

Нарушения половой дифференцировки

Относительное повышение свободных фракций андрогенов на фоне снижения уровня связывающих белков

Повышение чувствительности тканей-мишений

Диагностика гирсутизма и вирилизации

Диагностика гирсутизма не представляет большой сложности. В начале необходимо определить суть жалобы, с которой обращается больная к врачу. В ряде случаев, гирсутизм, как жалоба, не формулируется больной, ее к примеру могут беспокоить нарушения менструального цикла. Другие же пациентки наоборот предъявляют жалобы на наличие нежелательных волос, при этом не имеют истинных признаков гирсутизма. Таким образом, правильное выявление и обозначение проблемы позволит в дальнейшем выбрать точную тактику обследования и лечения.

В сборе анамнеза особое внимание необходимо уделить времени, когда появился рост нежелательных волос, хронологии изменений. Уточняется также особенности полового созревания, появления вторичных половых признаков, их выраженности. Во всех случаях выявления преждевременного полового созревания, наибольшее внимание в диагностике причин гирсутизма надо уделить патологии надпочечников. Также в сборе анамнеза уточняется наличие сопутствующих заболеваний, в особенности тех, которые могут приводить к гирсутизму (см. таблицу).

При сборе семейного анамнеза большое внимание надо уделить особенностям оволосения среди близких родственников, а также определить их национальность и отношение к тем или иным этническим группам.

Кроме того, важно уточнить, не принимает ли пациентка лекарственных препаратов, способных вызвать появление гирсутизма.

Клиническое обследование фокусируется на выявлении, количества и качества волос в андроген-зависимых областях тела, а также на оценке волосяного покрова в целом, для дифференциального диагноза с гипертрихозом. С этой целью в клинической практике применяются специальные оценочные шкалы, которые в целом являются единственным полуобъективным методом постановки диагноза гирсутизм. Здесь важно отметить, что наиболее рациональным является совместное с пациенткой заполнение карточки баллами, поставленными для каждой области тела. Это важно, для последующей оценки эффективности терапии. Также обращается внимание на наличие акне, сальности кожи и признаков вирилизации.

Наличие участков гиперпигментации и acanthosis nigricans предполагает наличие инсулинорезистентности, что часто бывает ассоциировано с СПКЯ. К другим рутинным элементам клинического обследования относятся измерение роста, веса и артериального давления. Изменения этих параметров может помочь заподозрить наличие заболеваний надпочечников. Визуальная оценка наружных половых органов является ключевым моментом в диагностике начальных проявлений вирилизации.

В случае если у пациентки выявляются признаки вирилизации, необходимо в кратчайшие сроки провести полное обследование, поскольку вирилизация всегда является признаком значительного повышения уровня андрогенов. Полное обследование должно включать:

Лабораторная диагностика гирсутизма должна строиться следующим образом:

Выявление продукции андрогенов

В целом наиболее значимым являтся опредление уровня андрогенов в крови и источника повышенной продукции андрогенов. Очевидно, выявление высоких значений чаще всего свидетельствует о наличии опухолевого процесса, требующего углубленного обследования, как это отмечалось выше.

Проведение других исследований должно быть обусловлено наличием клинических предпосылок. Так, наличие нерегулярного менструального цикла обусловливает необходимость установить наличие овуляции и, при ее отсутствии, выявить причину нарушений (см. предыдущую главу).

Проведение диагностических тестов на выявление недостаточности отдельных ферментов надпочечника целесообразно у тех пациенток, которые относятся к определенным этническим группам или в случае, когда других причин гирсутизма выявить не удается. В таком случае лучше всего начать с определения уровня 17-гидроксипрогестерона, при этом важно помнить, что забор крови для анализа производится в ранние утренние часы. Более детально диагностика адрено-генитального синдрома будет рассмотрена ниже в этой главе.

Лечение гирсутизма

Цель терапии пациентов с явлениями вирилизации очевидна, она складывается из определения причины гиперпродукции андрогенов и ее устранении. Как уже отмечалось, чаще всего вирилизация является следствием опухолей, поэтому лечение вирилизации, как правило, хирургическое.

Напротив, терапия гирсутизма – многогранна и включает в себя две отдельные, но в тоже время связанные между собой цели:

План лечения должен быть последовательным и понятным для пациентки. Основные этапы лечения гирсутизма могут выглядеть следующим образом:

Прежде чем приступать к лечению гирсутизма, пациентке необходимо объяснить, что первый клинический эффект от лечения может наступить не раньше, чем через 3-6 месяцев.

Очевидно, что лечение должно быть направлено на устранение основной причины, тем не менее, существуют общие рекомендации, которые обычно улучшают качество проводимой терапии. К ним относятся: исключение всех лекарственных препаратов, которые прямо или косвенно могут изменять метаболизм андрогенов, а также нормализация массы тела (безусловно, в случаях если это необходимо). Это связано с тем, что ожирение часто ассоциировано с ановуляторным менструальным циклом, инсулинорезистентностью и, кроме того, на фоне ожирения отмечается снижение концентрации ПГСГ в сыворотке крови, что, как известно, приводит к увеличению фракции свободных андрогенов в крови.

Определенно, лекарственная терапия может существенно замедлить или полностью прекратить рост нежелательных волос, однако убрать уже существующие волосы никакая терапия не сможет. Большинство специалистов предпочитают удалять нежелательные волосы до начала лечения. В настоящий момент существует множество способов удаления волос, все они различаются по удобству применения, длительности процедуры, болезненности, длительности эффекта, возможности выполнять процедуру самостоятельно и, безусловно, по цене. Чаще всего женщины прибегают к бритью волос, однако это малоэффективный метод, приводящий к раздражению кожи и быстрому возобновлению роста. Также используют механическую эпиляцию, различного рода воски, эти методы болезненные, однако удалять волосы приходится реже. В аспекте лечения гирсутизма наиболее рациональным является разрушение волосяного фолликула, осуществляемого электрическим током (электролизис) или лазером (лазерная эпиляция). Последний метод является одним из самых дорогостоящих.

Однако, какой бы метод механического удаления волос не был бы использован, он никак не способен справиться с гормональными нарушениями Медикаментозная терапия гирсутизма должна быть направлена либо на снижение уровня андрогенов в крови, если выявлена их повышенная продукция, либо на снижение чувствительности тканей к действию андрогенов.

Для снижение яичниковой продукции андрогенов чаще всего используют оральные контрацептивы, гестагенный компонент которых обладает антиандрогенными свойствами. Оральные контрацептивы сами по себе способствуют снижению продукции андрогенов яичниками. Этот эффект реализуется за счет снижения выработки ЛГ, который является основным индуктором синтеза андрогенов в теке фолликулов, а также за счет повышения уровня ПГСГ, что приводит к уменьшению фракции свободных андрогенов.

К гестагенам, обладающим антиандрогенной активностью, относятся: ципротерон ацетат, дроспиренон и диеногест.

Ципротерон ацетат является производным 17-гидроксипрогестеронацетата и обладает выраженными прогестагенными, антиандрогенными и умеренными глюкокортикоидными свойствами. Антиандрогенные свойства ципротерона ацетата проявяляются за счет его способности конкурировать за связь с рецептором с тестостероном и дегидротестостероном. Кроме того, ципротерон ацетат способен угнетать надпочечниковую продукцию андрогенов за счет своих глюкокортикоидных свойств. Таким образом, побочные эффекты терапии ципротерон ацетатом в целом определяются его свойствами, чаще всего наблюдается снижение либидо и повышение массы тела.

Чаще всего ципротерон ацетат назначается в комбинации с этинилэтрадиолом входящий в состав орального контрацептива Диане35. В его состав входят 35 мкг этинилэтрадиола и 2 мг ципротерон ацетата. Применение Диане 35 обеспечивает надежный контрацептиный эффект и эффективно устраняет явления гирсутизма, а также другие нежелательные влияния андрогенов, такие как акне, сальность кожи, аллопецию. Диане35 назначают по 1 таблетке в день с первого дня менструального цикла на протяжении 21 дня. Далее делается семидневный перерыв, во время которого происходит менструально-подобное кровотечение, и прием препарата продолжается.

Лечение гирсутизма, как правило, продолжительное и требует многомесячной терапии. В связи с этим рекомендуется прием Диане 35, как минимум, до исчезновения симптомов заболевания и дополнительно 3-4 цикла после исчезновения симптомов.

Оценивать эффективность проводимой терапии желательно через 4-6 месяцев. Отсутствие положительной динамики обусловливает необходимость внесения корректив.

Объективно говоря, прием Диане 35 позволяет справиться лишь с легкими формами гирсутизма. При более выраженном гирсутизме назначение Диане 35 комбинируют с препаратом, содержащим только ципротерон ацетат в дозе 10 мг. Торговое название этого препарата Андрокур 10. Андрокур 10 назначают по 1 таблетке с 1 по 15 день менструального цикла одновременно с Диане 35, которая принимается с 1 по 21 день цикла. То есть первые 15 дней приема Диане 35 комбинируется с Андрокуром 10, а в оставшиеся дни принимается только Диане 35.

Продолжительность сочетанной терапии зависит от выраженности гирсутизма и динамики исчезновения симптомов заболевания. Акне и явления себореи быстрее поддаются лечению, чем симптомы гирсутизма и аллопеции. При необходимости, после достижения клинического улучшения, прием Андрокура 10 прекращают и продолжают лечение, используя только Диане 35.

При применении Андрокура 10 в отдельных случаях могут наблюдаться изменения массы тела и полового влечения, чувство напряженности молочных желез, снижение настроения.

В процессе лечения рекомендуется регулярно исследовать функцию печени, поскольку редко на фоне приема Андрокура 10 наблюдаются доброкачественные опухоли печени.

Прием Андрокура 10 совместно с Диане 35 соответствует всем правилам приема комбинированных оральных контрацептивов. Это касается пропусков в приеме таблеток и необходимости исключения беременности при отсутствии менструально-подобных кровотечений в период семидневного перерыва приема препаратов. При появлении межменструальных мажущих кровянистых выделений не следует отменять препараты, поскольку эти явления носят транзиторный характер. При обильных и повторяющихся кровотечениях необходимо проведение гинекологического обследования с целью исключения органических заболеваний женских половых органов.

Хотя Диане 35 и Андрокур 10 способны в определенной степени подавлять надпочечниковую продукцию андрогенов, в случаях когда имеет место выраженная патология надпочечников, необходимо применение направленной терапии. Лечение надпочечниковой гиперандрогении будет рассмотрено ниже в этой главе.

Блокаторы рецепторов андрогенов

К блокаторам рецепторов андроенов относятся: спиронолактон, ципротерон ацетат и флютамид. Кроме этого, в этой группе мы рассмотрим ингибитор активности 5 альфа-редуктазы – финастерид.

Спиронолактон

Спиронолактон является антогонистом альдостерона, применяющимся, в основном, для лечения гипертензии. Уменьшение роста нежелательных волос у женщин с явлениями гирсутизма, принимавших этот препарат с целью лечения гипертензии, заставило провести дальнейшие исследования. Выяснилось, что спиронолактон, с высоким аффинитетом (67%) связывается с рецепторами андрогенов, конкурируя за рецептор с дегидротестостероном. После приема внутрь, спиронолактон быстро метаболизируется в канренон, также обладающий антиандрогенными свойствами, однако менее выраженными, чем у спиронолактона. Теме не менее, ряд исследований показали его хорошую эффективность у женщин с легкими и умеренными явлениями гирсутизма. Спиронолактон также проявляет умеренные прогестагенные свойства и ингибирует биосинтез тестостерона, что приводит к небольшому снижению уровня тестостерона в крови. Эти эффекты спиронолактона наблюдаются при суточной дозе 200-400 мг. Кроме этого, антиандрогенные свойства спиронолактона обусловлены его способностью ингибировать синтез андрогенов в коре надпочечеников, увеличивать метаболический клиренс тестостерона, а также стимулировать конверсию андрогенов в эстрогены.

Спиронолактон обычно назначается в дозе от 25 до 100 мг два раза в день. Отмечено, что, чем выше доза препарата, тем выраженнее эффект терапии, однако надо помнить, что выраженность побочных эффектов также пропорционально возрастает с увеличением дозы. Оптимально начинать лечение с дозы 50 мг два раза в день. В случае, если через 6 месяцев эффективность терапии расценивается как неудовлетворительная, дозу препарата можно увеличить вдвое. Максимальная доза спиронолактона составляет 400 мг в сутки, однако именно при такой дозе наблюдается наибольшая выраженность побочных эффектов. Вместо увеличения дозы препарата, повысить эффективность проводимого лечения, в особеннсти у больных с яичниковой формой гиперандрогенемии можно комбинируя прием спиронолактона с оральными контрацептивами. Кроме того, совместный со спиронолактоном прием оральных контрацептивов позволяет нивелировать однин из наиболее часто встречающихся (до 25%) побочных эффектов – укорочение менструального цикла (менструальный цикл укорачивается в среднем на две недели).

Среди побочных эффектов спиронолактона также встречаются транзиторная полиурия, которая обычно исчезает через несколько недель после начала терапии, тошнота, диспепсия, нагрубание молочных желез. Спиронолактон относится к группе калийсберегающих диуретиков, в связи с чем наличие у пациентки почечной недостаточности может привести к гиперкалийемии – состояние угрожающее жизни. Поэтому во время длительного приема спиронолактона рекомендуется следить на концентрацией калия в крови. Также с осторожностью спиронолактон назанчают пожилым, при сопутсвующем сахарном диабете и приеме лекарственных препаратов, способствующих задержке калия в организме.

Флютамид

Флютамид является нестероидным блокатором рецепторов андрогенов, широко использующимся для терапии рака предстательной железы. Флютамид также уменьшает синтез андрогенов надпочечниками.

Флютамид обладает хорошей эффективностью в отношении лечения различных форм гирсутизма. Флютамид назначают в суточной дозе 125-250 мг отдельно или в комбинации с оральными контрацептивами. Лечение этим препаратом хорошо переносится, среди побочных эффектов чаще всего наблюдается сухость кожи, снижение либидо, повышение аппетита и др. Флютамид – гепатотоксичен, особенно это проявляется при приеме высоких доз препарата, поэтому мониторинг печеночных ферментов на фоне терапии флютамидом желателен. В случае развития беременности, прием препарата следует отменить, поскольку флютамид может привести к нарушению формирования половых органов у плода. Широкое применение флютамида ограничивается его высокой стоимостью.

Финастерид

Финастерид является ингибитором 5 альфа-редуктазы, фермента ответсвенного за превращение менее активного андрогена тестостерона в более активный – дегидротестостерон. В терапевтических дозах финастерид селективно блокирует второй тип этого рецептора, преобладающий в волосянных фолликулах (первый тип фермента характерен для сальных желез).

Второй тип 5 альфа-редуктазы также играет ключевую роль в маскулинизации плода мужского пола, в связи с чем прием финастерида во время всего срока беременности противопоказан.

Финастерид назначают в суточной дозе 5 мг. По эффективности финастерид не уступает флютамиду, однако менее эффективен, чем спиронолактон или ципротерон ацетат. Возможно назначение финастерида в комбинации с блокаторами рецепторов андрогенов, что по данным ряда исследований повышает эффективность проводимой терапии. В связи с нежелательными эффектами на плод, финастерид лучше всего назначать женщинам в постменопаузе, прошедшим хирургическую стерилизацию или строго комбинировать прием финастерида с оральными контрацептивами. Прием финастерида чаще всего не сопровождается выраженными побочными эффектами.

Таким образом, наиболее приемлемым вариантом лечения больных гирсутизмом является комбинация оральных контрацептивов с блокаторами рецепторов андрогенов. Рациональнее всего в качестве орального контрацептива использовать Диане 35, уже имеющего в своем составе гестагенный компонент обладающий антиандрогеннным эффектом. Комбинировать медикаментозную терапию лучше всего с механическим удалением волос, для большей эффективности используя электролизис волосяных фолликулов или лазерную эпиляцию. Важно перед началом лечения объяснить пациентке, что эффект от проводимой терапии наступает медленно, и оценить динамику исчезновения симптомов гирсутизма можно только по истечении 6 месяцев, когда пройдет максимальный цикл роста волос.

Адреногенитальный синдром

Адреногенитальный синдром это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся недостаточностью ряда ферментов в коре надпочечников. Адреногенитальный синдром подразделяется на первичный и вторичный. Первичный адреногенитальный синдром, в зависимости от недостаточности определенного фермента, характеризуется развитием ложного гермафродитизма, метаболическими нарушениями и гипертензионным синдромом. Патофизиология адреногенитального синдрома сводится к блокаде нормальных ферментативных путей в коре надпочечников, что приводит к существенному снижению синтеза основного гормона – кортизола и накоплению промежуточных гормонов. Низкий уровень кортизола в крови приводит к активизации гипоталамо-гипофизарной системы, которая по механизму отрицательной обратной связи начинает избыточную продукцию АКТГ. В конечном итоге это приводит к гиперплазии надпочечников и к еще большему накоплению промежуточных продуктов синтеза кортизола. Промежуточными продуктами по большей части являются андростендион, дегидроандростендион и 17-гидроксипрогестерон, то есть предшественники синтеза активных андрогенов. Другими словами, дефицит ряда ферментов в надпочеченике превращает эту железу в постоянный источник избыточной продукции преандрогенов, которые в свою очередь, метаболизируясь на периферии в активные андрогены, обусловливают развитие клинической симптоматики. В зависимости от выраженности нарушений и этапа жизни, на котором они развились тяжесть заболевания может значительно варьировать.

К наиболее часто выявляющимся деффектам относятся: недостаточность 21-гидроксилазы; недостаточность 3 бета–ол-дегидрогеназы и недостаточность 11 бета-гидроксилазы.

Недостаточность этих ферментов может быть различной степени выраженности, что обусловливает клиническую картину заболевания от фатальных состояний до полностью бессимптомного течения. Резко выраженная недостаточность ферментных систем обычно обозначается как первичный синдром, поскольку симптомы заболевания начинают проявляться с момента внутриутробного развития плода. Умеренно или незначительно выраженный дефицит ферментов, проявляющийся чаще всего после начала полового созревания, относится к вторичному адреногенитальному синдрому.

Недостаточность 11 бета-гидроксилазы при первичной форме синдрома приводит к развитию вирилизации различной степени выраженности, а также к гипертензии, кардиомиопатии и ретинопатии. Более легкие формы недостаточности этого фермента проявляются гирсутизмом, акне и нарушениями менструального цикла в постпубертатном периоде.

Недостаточность 3 бета-ол-дегидрогеназы является очень редкой формой адреногенитального синдрома. Чаще всего дефицит этого фермента проявляется развитием гирсутизма, акне и нарушениями менструального цикла в постпубертатном периоде.

Наиболее распространенной формой адрено-генитального синдрома является недостаточность 21-гидроксилазы. Проявления этой патологии достаточно разнообразно. Так называемая «сольтеряющая форма» характеризуется развитием в первые две недели жизни гиповолемического состояния, осложняющегося гипонатрийемией, гипокалиемией и ацидозом. Это состояние является следствием недостаточного синтеза альдостерона. Параллельно с метаболическими нарушениями у новорожденных женского пола наблюдаются явления ложного гермафродитизма (увеличенный клитор, слияние больших половых губ с персистенцией урогенитального синуса и т.д.)

Недостаточность 21-гидроксилазы может проявляться только вирильными симптомами без развития метаболических нарушений.

Легкая степень недостаточности 21-гидроксилазы проявляет себя в более позднем возрасте, после полового созревания, и характеризуется гирсутизмом, нарушениями менструального цикла и часто бесплодием. Эту форму адреногенитального синдрома чаще всего приходится дифференцировать с синдромом поликистозных яичников.

В целом, выраженность недостаточности ферментов коры надпочечников определяется количеством продуцируемого кортизола, и, тем самым посредством механизма отрицательной обратной связи обусловливает выраженность гиперплазии самих надпочечников. С первичным адреногенитальным синдромом обычно сталкиваются детские эндокринологи, в связи с чем далее мы будем обсуждать в основном вторичную форму заболевания.

Влияние андрогенов на организм женщины в различные периоды ее созревания неоднозначны. На более ранних этапах это может приводить к органическим нарушениям, проявляющимся гипоплазией матки и инфантилизмом наружных половых органов и молочных желез с характерными признаками андрогенного влияния (увеличение клитора). Телосложение девочки на ранних этапах, подвергающейся повышенному влиянию андрогенов также несет характерные черты изосексульного характера, отмечается более выраженная мышечная масса, проявления гирсутизма различной степени выраженности, раннее акне и сальность кожи. Могут также отмечаться характерные изменения в поведении, характеризующиеся повышенным либидо и агрессивностью.

При ультразвуковом исследовании картина может быть самой разнообразной: от полностью нормальной структуры до выявления выраженной гипоплазии матки и яичников. Достаточно часто выявляется поликистозная морфология яичников, что заставляет проводить диференциальный диагноз с синдромом поликистозных яичников.

Диагностика вторичного адерногенитального синдрома в основном строится на лабораторных показателях. Начинают с определения утренней концентрации 17-гидроксипрогестерона во время фолликулярной фазы менструального цикла. Значение 17-гидрогсипрогестерона ниже 200 нг/дл полностью исключает диагноз.

Лечение адреногенитального синдрома заключается в подавлении избыточной продукции АКТГ и тем самым в снижении повышенной продукции андрогенов надпочечниками. С этой целью наиболее часто используется дексаметазон в дозе 0,5 мг на ночь. На фоне проводимой терапии обычно проводят мониторинг уровня кортизола в крови. В последнее время, с целью снижения выраженности побочных эффектов, вместо дексаметазона применяют преднизолон.

Лечение первичного адреногенитального синдрома проводят в специализированных лечебных учреждениях, имеющих большой опыт ведения таких больных.

Стромальный гипертекоз

Под термином стромальный гипертекоз понимают наличие лютеинизированных стромальных клеток вне фоллирулярного аппарата яичников. Это заболевание обычно выявляется в возрасте 60-80 лет и характеризуется гиперандрогенемией, раком эндометрия, ожирением, гипертензией и нарушением толерантности к глюкозе.

У пациенток репродуктивного возраста, гипертекоз может проявляться выраженными явлениями вирилизации, ожирением и гипертензией. Гиперинсулинемия и нарушение толерантности к глюкозе встречается более чем у 90% женщин с этим заболеванием и вероятно играют роль в этиологии и патогенезе стромальной лютеинизации и развитии гиперандрогенемии.

Лабораторные исследования при гипертекозе выявляют повышенные значения тестостерона, дигидротестостерона и андростендиона вплоть до показателей, наблюдаемых у мужчин. В крови изменяется соотношение эстрадиола к эстрону за счет повышенной периферической ароматизации андрогенов в эстрон.

Лечение гипертекоза в основном хирургическое, включающее в себя клиновидную резекцию яичников при умеренных формах заболевания или двухстороннюю оофорэктомию при тяжелых формах гипертекоза. Есть также сообщения об удачном применении агонистов гонадотропи-релизинг гормонов для лечения этого заболевания.

Определение

В 1934 году Штейн и Левенталь увековечили свои имена, впервые описав 7 пациенток с аменореей и поликистозной морфологией яичников. Неудача консервативного лечения этих женщин вызвала необходимость хирургического вмешательства, во время которого обнаружились увеличенные в объеме яичники с утолщенной капсулой и множеством мелких фолликулов. Было предположено, что утолщенная капсула яичников лежит в основе этого заболевания, что косвенным образом было подтверждено эффективностью резекции трех четвертей пораженных яичников.

Прошли годы, совершенствование фундаментальных знаний и лабораторных возможностей открывали все новые и новые стороны этого заболевания, но и поныне синдром поликистозных яичников (СПКЯ) остается одной из самых непознанных гинекологических патологий.

В отечественной литературе принято делить поликистозные яичники (ПКЯ) на первичные (болезнь поликистозных яичников) и вторичные. Зарубежные классификации не предусматривают такого деления, используя термин СПКЯ, лишь к первичным ПКЯ, а вторичные, рассматривая в рамках тех заболеваний, симптомом которых они являются. Нам кажется более логичной именно эта классификация.

Диагностика

Согласно современным представлениям наличие всех классических симптомов СПКЯ, таких как аменорея, бесплодие, гирсутизм и ожирение, не обязательно для постановки диагноза. Хотя существуют значительные противоречия в определении СПКЯ, наиболее приемлемым является определение, сформулированное в 1990 году на конференции организованной Национальным институтом здоровья детей и развития человека и Национальным институтом здоровья США (NICHHD/NIH). Согласно ему, для постановки диагноза СПКЯ необходимо наличие у пациентки, в порядке значимости: а) гиперандрогении, выявленной клинически или лабораторно; б) расстройства овуляции; и в) исключение других причин гиперандрогении, таких как адреногенитальный синдром, синдром Кушинга, гиперпролактинемия, андроген-продуцирующая опухоль и др. С учетом указанных выше диагностических критериев, частота встречаемости этого заболевания составляет от 1 до 7%.

Даже несмотря на принятые критерии, диагностировать этот синдром крайне сложно. Во многом это связано с большой вариабельностью частоты встречаемости тех или иных симптомов среди женщин, страдающих этим заболеванием.

Как удалось установить при анализе больших групп женщин с СПКЯ, аменорея или олигоменорея встречается лишь в 47-66% случаев. Клинические проявления гиперандрогении, такие как гирсутизм наблюдается в среднем у 70%, а акне у 25-35% больных, однако проявления этих симптомов в большей степени зависит от этнических факторов, а также от активности 5-альфа редуктазы кожи. Вирилизация встречается крайне редко и всегда развивается постепенно.

Ожирение, когда значения индекса массы тела (ИМТ) более 25, определяется у 35-50% женщин с СПКЯ и характеризуется большей частотой встречаемости гирсутизма, бесплодия и нарушения овуляторной функции. В целом, наличие ожирения всегда ассоциируется с более выраженным проявлением симптомов СПКЯ.

Изменения лабораторных показателей при СПКЯ также отличаются большой вариабельностью. Как отмечено выше, гиперандрогения является одним из основных симптомов для постановки диагноза СПКЯ. Выявлено, что повышение уровня свободного тестостерона наблюдается у 88% женщин с признаками гирсутизма и олигоменореи, при этом его значение выше, чем у женщин с другими причинами нарушения овуляции, за исключением андроген-продуцирующей опухоли. В практике для выявления гиперандрогении в большинстве случаев используется определение концентрации общего тестостерона в сыворотке крови. Сравнительный анализ 6 наиболее часто используемых наборов для определения общего тестостерона с контролем результатов методиками, применяемыми в исследовательских лабораториях, показал существенную вариабельность между значениями концентрации общего тестостерона среди тестированных наборов и показателями, полученными у тех же больных в исследовательских лабораториях (от 57% до 115%). При этом наибольшая разница наблюдалась между результатами, полученными у больных с низким и нормальным уровнем SHBG (глобулин, связывающий половые гормоны). Этот факт имеет большое значение, поскольку у больных СПКЯ часто имеет место снижение уровня SHBG, обусловленного гиперинсулинемией и ингибирующим воздействием гиперандрогенемии на синтез этого белка в печени. Кроме того, пульсирующий характер секреции прегормонов надпочечниками и циклические процессы в яичниках во время менструального цикла также обусловливают колебание концентрации андрогенов в крови. Для коррекции ошибочных показателей, рядом авторов предложено производить повторные исследования концентрации тестостерона в сыворотке. Таким образом, неточность лабораторных показателей может объяснить отсутствие гиперандрогенемии у женщин с признаками гирсутизма, в то же время различная чувствительность тканей к андрогенам, по большей части связанная с этническими причинами, может обусловливать отсутствие клинических проявлений повышения уровня андрогенов в крови. Именно с этих позиций формулируется критерий постановки диагноза СПКЯ, предполагающий наличие либо клинических, либо лабораторных признаков гиперандрогении.

Как было показано в больших сериях исследований при наличии УЗ-картины поликистозных яичников, клинико-биохимические признаки синдрома наблюдаются у 50-75% женщин. Наиболее часто поликистозные яичники ассоциируются с нарушениями менструального цикла и гирсутизмом (60-70%) и реже всего с изменениями в соотношении ЛГ/ФСГ (около 40%). Комбинация поликистозных яичников со всеми диагностическими критериями синдрома наблюдается в среднем в 55% случаев. При исследовании здоровых волонтеров с помощью УЗ сканирования, у 22% были выявлены поликистозные яичники. В общей популяции, в зависимости от возраста, поликистозная морфология яичников выявляется в 6-14% случаев при отсутствии других признаков заболевания. Учитывая, что третьим диагностическим критерием СПКЯ является исключение других причин гиперандрогении, важно отметить, что у 55% женщин с адреногенитальным синдромом при УЗ сканировании имеет место типичная картина поликистозных яичников.

Таким образом, ультразвуковое исследование яичников не требуется для постановки диагноза СПКЯ, поскольку не имеет достаточной доказательной ценности при отсутствии других критериев. Хотя, большое количество исследований показывает связь между поликистозными яичниками и гиперандрогенией или нарушениями овуляции, можно все же полагать, что наличие поликистозных яичников является фактором риска или предшественником развития истинного синдрома.

Представленные выше, в целом противоречивые данные, еще раз доказывают сложность постановки диагноза СПКЯ. Во избежание гипердиагностики этого заболевания крайне важным является адекватная оценка диагностической ценности всех выявляемых клинических симптомов. Подчеркнем, СПКЯ является диагнозом исключения и встречается реже, чем отдельные его клинические симптомы.

Патогенез

Несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени так и не удалось сформулировать единую общепринятую концепцию патогенеза СПКЯ. Ее создание во многом зависит от ответа на вопрос: что является первичным нарушением, запускающим развитие этого синдрома? В настоящий момент в патогенезе СПКЯ выделяют нарушения в четырех различных отделах нейроэндокринной системы, каждое из которых, при прочих равных условиях, может претендовать на триггерную роль. Это нарушения на уровне яичников, надпочечников, гипоталамо-гипофизарной системы и периферических инсулин-чувствительных тканей.

Известно, что гиперандрогенемия при СПКЯ в наибольшей степени обусловлена андрогенами яичникового происхождения, что долгое время давало повод предполагать наличие специфической мутации в генах, кодирующих ферменты, участвующие в синтезе андрогенов яичниками. Несмотря на многочисленные исследования, специфического дефекта в ферментных системах, встречающегося в большинстве яичников при СПКЯ, найти не удалось. В тоже время было показано, что активность ферментных систем, в особенности цитохрома Р450с17 повышена, что с большей вероятностью соответствует состоянию дисрегуляции, нежели проявлению мутации.

Ферментные системы, ответственные за синтез андрогенов в яичниках располагаются в теке, а основным регулятором этих систем является ЛГ. Отмечено, что при СПКЯ клетки теки проявляют гиперчувствительность к воздействию ЛГ. В норме регуляция стимулирующего воздействия ЛГ на клетки теки осуществляется через механизм гомологической десенситизации рецепторов ЛГ. Избыточная стимуляция ЛГ в начале приводит к даун-регуляции его рецепторов, а затем к снижению активности 17-гидроксилазы/17,20-лиаза цитохрома Р450с17. Активность этого цитохрома является ключевой в регуляции синтеза андрогенов. Изучение этого цитохрома в яичниках у больных СПКЯ выявило, что в основе его дисрегуляции лежит избыточное фосфорилирование серинового основания в структуре этого фермента.

В основе механизма развития гиперчувствительности клеток теки к ЛГ лежит способность инсулина и инсулиноподобных факторов роста I и II (IGF) через свои специфические рецепторы блокировать механизм гомологической десенситизации рецепторов ЛГ. Это в значительной степени усиливает стимулирующий эффект ЛГ на продукцию андрогенов клетками теки. Кроме того, инсулин вызывает преждевременную чувствительность клеток гранулезы к ЛГ, вызывая терминальную дифференцировку (лютеинизацию) 5-8 миллиметровых фолликулов (в норме, клетки гранулезы в доминантном фолликуле становятся чувствительны к ЛГ, когда их размер превышает 10 мм). Это приводит к остановке роста антральных фолликулов и их атрезии. В дополнении к описанным выше эффектам, инсулин совместно с IGF I и II независимо от ЛГ усиливают секрецию андрогенов клетками теки, а также стимулируют пролиферацию клеток стромы яичника.

Таким образом, усиление секреции ЛГ гипофизом, судя по всему, не является первичным нарушением, поскольку, как было описано выше, в норме избыточная стимуляция ЛГ регулируется механизмом десенситизации рецепторов. Избыточная секреция гипофизом ЛГ, наблюдаемая у большинства больных СПКЯ, имеет вторичный характер, и ее роль заключается лишь в усилении интраовариального дефекта.

Гранулезные клетки также играют роль в развитии нарушений стероидогенеза в яичниках. IGF, по аналогии с клетками теки, обуславливают гиперчувствительность гранулезных клеток к ФСГ, что компенсирует его относительно низкий уровень, обусловленный гиперэстрогенемией. В свою очередь, ФСГ индуцирует экспрессию различных паракринных факторов, способных воздействовать на продукцию андрогенов в теке, в частности, повышать количество рецепторов ЛГ. ФСГ также стимулирует продукцию ингибина, концентрация которого повышена у больных СПКЯ. Ингибин стимулирует синтез андрогенов, в то время как андрогены, стимулируют продукцию ингибина, замыкая тем самым один из порочных кругов патогенеза СПКЯ.

Надпочечники также вносят свой вклад в развитие гиперандрогении у больных СПКЯ. Повышение концентрации ДГЭАС в сыворотке выявляется, по данным различных авторов, в 25-60% случаев. Большинство авторов сходятся во мнении, что наиболее частым нарушение стероидогенеза в надпочечниках при СПКЯ является дисрегуляция активности 17-гидроксилазы и 17,20 лиазы цитохрома Р450с17. Как и в яичниках, механизм дисрегуляции этих ферментов обусловлен гиперчувствительностью надпочечников к АКТГ. В основе развития гиперчувствительности надпочечников лежит сенситизирующий эффект инсулина и IGF, приводящий к повышенной активации ферментных систем в ответ на стандартные стимулы АКТГ. Селективное повышение активности цитохрома Р450с17 связано с более выраженным стимулирующим воздействием на него инсулина и IGF. В основе подобной селективности, как и в яичнике, вероятно, лежит избыточное фосфорилирование серина.

Повышенная секреция ЛГ гипофизом у больных СПКЯ встречается в среднем у 75%. Ряд гипотез предложено для объяснения этого феномена, в частности предполагается наличие дефекта на уровне гипоталамуса, гипофиза и системы обратной связи половых гормонов.

Изменение активности пульс-генератора ГРГ у больных СПКЯ ранее связывали с имеющей место гиперэстрогенемией, обусловленной периферической ароматизацией андрогенов в эстрон. Эта гипотеза предполагала, что эстрогены по типу положительной обратной связи, имеющей место в преовуляторный период, стимулируют выработку ЛГ. Однако, эта теория не нашла подтверждения.

Андрогены in vitro повышают частоту секреции ГРГ, что приводит к усилению продукции ЛГ. Данные клинических исследований выявляют неоднозначный эффект андрогенов. У женщин с первичным АГС или с текомой уровень ЛГ повышен, а антиандрогенная терапия приводит к нормализации показателей ЛГ. В то же время, экзогенное введение тестостерона не повышает продукцию ЛГ гипофизом, а более высокие концентрации тестостерона даже подавляют продукцию ЛГ. Известно, что нарушения, ассоциированные с СПКЯ, обычно развиваются с периода менархе. Наиболее вероятно, что избыток андрогенов оказывает свой патологический стимул на пульс-генератор ГРГ в период становления менструальной функции, что приводит к его «репрограммированию». Так в одном исследовании было показано, что у больных с первичной (врожденной) формой АГС выявляется нарушение секреции ЛГ, в то время как при вторичном АГС подобные изменения отсутствовали.

У здоровых подростков во время раннего пубертата высокая частота и амплитуда секреции ГРГ необходима для развития фолликулов и продукции яичниковых стероидов, первоначально в малом количестве. Несмотря на низкую концентрацию, эстрадиол и прогестерон способны замедлять пульс-генератор ГРГ, обеспечивая увеличение продукции ФСГ для дальнейшего созревания фолликулов. В последующих циклах прогрессивное увеличение концентрации эстрадиола и прогестерона обеспечивает адекватное замедление пульс-генератора, что приводит к полноценной секреции ФСГ и становлению овуляторного менструального цикла. Позже, периодически возникающие у здоровой женщины, ановуляторные циклы не препятствуют, в дальнейшем, наступлению овуляторных, поскольку нормальный порог чувствительности пульс-генератора к ингибирующему воздействию прогестерона сохранен. Таким образом, низкие концентрации эстрадиола и прогестерона в лютеиновую фазу ановуляторного менструального цикла приводят к такому же замедлению секреции ГРГ, как и в овуляторном цикле, доказывая, что пульс-генератор ГРГ в норме чувствителен к низким концентрациям половых гормонов.

Можно предполагать, что на ранних этапах становления СПКЯ уже в раннем пубертатном возрасте, пульс-генератор ГРГ приобретает резистентность к ингибирующему воздействию низких концентраций эстрадиола и прогестерона, что, вероятно, может быть обусловлено «репрограммирующим» эффектом андрогенов. В частности подобная резистентсность выявлена у больных СПКЯ. Высокая частота пульс-генератора ГРГ приводит к дефициту ФСГ, что нарушает развитие фолликулов и приводит к еще большей супрессии продукции эстрогенов в яичниках. В то же время, повышенная продукция ЛГ, обусловленная постоянно высокой частотой секреции ГРГ, усугубляет, как описано выше, нарушения на уровне яичников, приводя к развитию гиперандрогенемии.

Впервые связь между нарушением углеводного обмена и гиперандрогенией была доложена в 1921 году Achard и Thiers, которые описали состояние, образно названное «диабет бородатых женщин». В настоящее время уже общепринятым является наличие связи между инулинорезистентностью (ИР) и СПКЯ, при этом если раньше ИР рассматривалась как характеристика СПКЯ ассоциированного с ожирением, то в последнее время показано, что ИР также имеет место и в отсутствие повышенного ИМТ.

Большинство исследователей сходятся во мнении, что ИР у больных СПКЯ связана с наличием дефекта в пострецепторном отделе рецептора инсулина. После связывания инсулина со своим рецептором происходит аутофосфорилирование тирозинового основания интрацитоплазматической части рецептора, что позволяет в дальнейшем фосфорилировать другие внутриклеточные субстраты как, например, IRS-1 (insulin receptor substrate-1). Фосфорилирование серинового основания является одним из универсальных механизмов ингибирования различных внутриклеточных процессов. Так, наиболее вероятным механизмом развития ИР у больных СПКЯ является фосфорилирование серина в интрацитоплазматической части рецептора инсулина и в структуре IRS-1. В связи с тем, что ИР в большей степени выражена у больных СПКЯ, ассоциированным с повышенным ИМТ, вероятным кандидатом на роль индуктора фосфорилирования серина выступает TNF-альфа, продуцируемый адипоцитами.

Как было отмечено выше, фосфорилирование серинового основания лежит в основе дисрегуляции цитохрома Р450с17 в яичниках и надпочечниках у больных СПКЯ. Это позволило сформулировать новую модель развития СПКЯ, где на первый план выступает дефект в киназе, избыточно фосфорилирующей сериновые основания в рецепторах инсулина и цитохроме Р450с17.

Важно отметить, что дефект пострецепторных механизмов инсулина проявляется лишь нарушениями его метаболической функции, в то время как активность инсулина в отношении органов репродуктивной системы сохраняется неизменной.

Как было описано выше, гиперинсулинемия, обусловленная ИР, играет важную роль в развитии и/или усугублении нарушений в яичниках, надпочечниках и гипоталамо-гипофизарной системе. Вообще, ИР является единственной уникальной характеристикой СПКЯ, отличающей его от других состояний, сопровождающихся гиперандрогенией и нарушениями овуляторной функции, хотя наблюдается в среднем у 50% больных.

Итак, патогенез СПКЯ может быть представлен следующим образом. Вследствие генетического дефекта в одной из киназ происходит фосфорилирование сериновых оснований, что проявляется нарушением пострецепторного механизма действия инсулина с развитием инсулинорезистентности, и дисрегуляцией цитохрома Р450с17 в яичниках и надпочечниках. Эта комбинация нарушений приводит к развитию избыточного адренархе, которое в свою очередь способствует развитию резистентности пульс-генератора ГРГ к ингибирующему воздействию низких концентраций эстрадиола и прогестерона. В отсутствие замедляющих стимулов, высокая частота секреции ГРГ благоприятствует секреции ЛГ. В яичниках нарушается созревание фолликулов, что усугубляется эффектом гиперинсулинемии. Инсулин совместно с IGF блокирует гомологическую десинситизацию рецепторов ЛГ, приводя к усилению воздействия ЛГ на продукцию андрогенов в клетках теки, что усугубляет дисрегуляцию цитохрома Р450с17, а также вызывает преждевременную лютеинизацию гранулезных клеток, способствуя остановке роста фолликулов. Также инсулин сенситизирует клетки гранулезы к воздействию ФСГ, что компенсирует его относительную недостаточность, в свою очередь, ФСГ индуцирует экспрессию рецепторов ЛГ в теке и стимулирует продукцию ингибина, который повышает синтез андрогенов, а андрогены усиливают продукцию ингибина, замыкая порочный круг. Кроме того, инсулин, вероятно, усиливает эффект ГРГ на продукцию ЛГ гипофизом. В конечном итоге, развивается состояние, характеризующееся гиперандрогенемией и ановуляцией.

Несмотря на интенсивное изучение, этиология и патогенез СПКЯ до сих пор представляют из себя лишь набор фактов, объединяемый различными гипотезами, одну из которых мы описали выше. Очевидно, что большое значение в патогенезе этого синдрома играет инсулинорезистентность, что в последнее время получает все больше подтверждений в результате успешной терапии СПКЯ с применением пероральных сахаропонижающих препаратов, одним из которых является метформин. Важной, нерешенной до настоящего время проблемой патогенеза СПКЯ, является определение вероятного дефекта гена, ответственного за фосфорилирование серина и точного механизма его наследования. Другой нерешенной проблемой остается гипердиагностика этого заболевания, связанная с отсутствием четких, общепринятых критериев постановки диагноза, влекущей за собой неоправданное хирургическое вмешательство, следствием которого является раннее истощение яичников. Тем не менее, уже сейчас отказ от чисто ультразвуковой диагностики СПКЯ и адекватная оценка всех выявляемых симптомов сможет существенно улучшить ситуацию.

Лечение синдрома поликистозных яичников

Пероральные сахаропонижающие препараты

В принципе нет однозначных представлений о том, как выявить инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. Лабораторные тесты, применяющиеся для определения инсулинорезистентности, включают в себя:

Тем не менее, все выше перечисленные лабораторные исследования являются специфичными, но не достаточно чувствительными. Так, к примеру, наличие гиперинсулинемии натощак всегда ассоциировано с инсулинорезистентностью, в то же время, у многих инсулинрезистентных женщин не выявляется натощак гиперинсулинемия. Единственной лабораторной методикой являющейся и чувствительной и специфичной к выявлению инсулинорезистентности является глюкозотолерантный тест, однако он очень сложен в постановке, в связи с чем редко применяется в повседневной клинической практике. Таким образом, до тех пор пока не будет создана специфичная и чувствительная лабораторная диагностика инсулинорезистентности, адекватная для рутинного использования, врачу придется ставить диагноз на основании клинических признаков, используя простые лабораторные тесты.

Клинические симптомы инсулинорезистентности представлены в таблице:

Большинство из приведенных клинических признаков инсулинорезистентности являются специфическими, но в тоже время малочувствительными. Наличие аcanthosis nigricans, к примеру, всегда свидетельствует о наличии инсулинорезистентности, но у многих женщин с инсулинорезистентностью не выявляется аcanthosis nigricans. Таким образом, подход к диагностике инсулинорезистентности должен быть комплексным и включать в себя оценку клинических признаков и данных лабораторных тестов.

Индекс массы тела является основным определяющим фактором инсулинорезистенстности и гиперинсулинемии. Женщины, у которых ИМТ более 27 кг/м2 достаточно часто имеют нарушение толерантности к глюкозе. Если ИМТ превышает 30 кг/м2, то можно утвердительно констатировать наличие инсулинорезистетности. Напротив, крайне редко можно диагностировать инсулинорезистентность в случае если ИМТ менее 22 кг/м2.

В результате множества исследований удалось показать, что снижение избыточной массы тела у женщин с гиперандрогенемий и инсулинорезистентностью приводит к снижению уровня андрогенов в крови, возобновлению овуляторной функции и, как следствие, развитию беременности.

Однако, снижение веса достаточно сложный процесс, в связи с чем для нормализации метаболических нарушений, являющихся частью СПКЯ применяются пероральные сахаропонижающие препараты.

Метформин впервые был синтезирован в 1957 году и стал использоваться в клинической практике для лечения сахарного диабета второго типа. Он относится к группе бигуанидов и приводит к понижению уровня инсулина в крови, не вызывая при этом гипогликемии. Метформин также не приводит к повышению уровня инсулина, а напротив угнетает избыточный синтез глюкозы печенью, за счет подавления глюконеогенеза. Метформин повышает чувствительность тканей к инсулину, в частности это подтверждается снижением потребности в инсулине при использовании этого препарата у больных первым типом сахарного диабета.

Первый доклад об использовании метформина у больных СПКЯ был опубликован в 1994 году. В этом исследовании 26 женщинам страдающим СПКЯ на фоне ожирения был назначен метформин в дозе 1500 мг в день на протяжении 8 недель. По окончанию срока терапии было выявлено существенное снижение уровней инсулина и тестостерона в крови. В дополнении к этим результатам три из 26 женщин забеременели.

В целой серии проведенных в дальнейшем исследований было с достоверностью показано, что терапия метформином приводит к снижению уровней стимулированной ГнРГ продукции ЛГ, увеличению концентрации ПГСГ, а уровень тестостерона в среднем снижается на 40-60%.

Высокие дозы метформина (1500 мг в день) в основном обусловлены назначением этого препарата женщинам с СПКЯ на фоне ожирения. Однако около 20% женщин страдающих СПКЯ имеют нормальную массу тела. Метформин таким больным обычно назначался первоначально в меньших дозах с постепенным возрастанием дозы в зависимости от динамики лабораторных показателей. Так первоначальная доза метформина составляла 500 мг в день, в дальнейшем доза увеличивалась на 500 мг с периодичностью 1 раз в неделю. В ряде случаев доза может достигать 2000 мг в сутки.

Эффективность терапии метформином у женщин с нормальной массой тела оказалась выше, чем у больных СПКЯ на фоне ожирения.

Клинически на фоне терапии метформином у больных СПКЯ нормализуется менструальный цикл, в ряде случаев самостоятельно восстанавливается овуляторная функция. У некоторых больных, у которых предыдущие попытки индукции овуляции с применением клостилбегита окончились неудачно, терапия метформином на 80-90% увеличивает вероятность возникновения овуляции в циклах индукции, следующих за курсом приема метформина.

Метформин оказывает положительное воздействия на течение беременности у больных СПКЯ. Известно, что на фоне СПКЯ, частота привычного невынашивания беременности колеблется от 30 до 50%. Кроме того, увеличение во время беременности концентрации тестостерона в крови у больных СПКЯ приводит к возможности вирилизации плода женского пола.

Причиной привычного невынашивания может быть отрицательное влияние гиперинсулинемии на факторы способствующие процессу нидации. Недавно было установлено, что инсулиноподобный фактор роста связывающий протеин-1 и гликоделин, секретирующиеся эндометрием имеют большое значение в развитии и продлении беременности. Предполагается, что гликоделин играет роль в угнетении иммунной реакции матери на развитие эмбриона, в частности было обнаружено, что у женщин с привычным невынашиванием концентрация этого белка в эндометрии снижена. Предварительный курс терапии метформином перед индукцией овуляции клостилбегитом приводит к повышению концентрации гликоделина во время лютеиновой фазы менструального цикла. Это в целом сказывается и на снижении частоты раннего прерывания беременности у пациенток с СПКЯ получавших метформин. Таким образом, снижение уровня инсулина во время проведения индукции овуляции положительным образом сказывается на состоянии эндометрия и способствует процессам связанным с нидацией и последующим развитием беременности.

Одним из проявлений синдрома поликистозных яичников являются метаболические нарушения, в частности синдром Х, характеризующийся гиперинсулинемией, гиперлипидемией и гепертензией. Гиперлипидемия у больных СПКЯ сопровождается снижением уровня ЛПВП на фоне повышения уровня триглицеридов, в связи с чем у женщин с СПКЯ повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. В дополнении, СПКЯ в значительной степени повышает вероятность развития сахарного диабета второго типа.

В отличие от других медикаментозных средств, применяющихся для лечения СПКЯ, только метформин способен нивелировать проявления метаболического синдрома. Так было показано, что длительный прием метформина снижает уровень артериального давления, уменьшает уровень триглицеридов и концентрацию первого типа ингибитора плазминогенактиватора, ответственного за развитие тромботических осложнений. Ряд авторов также выявили способность метформина повышать уровень ЛПВП в крови у больных СПКЯ.

Таким образом, полноценное и наиболее патофизиологичное лечение СПКЯ на ряду с индукторами овуляции должно включать назначение пероральных сахаропонижающих препаратов, одним из которых является метформин. Лечение метформином вероятнее всего, направлено на основные звенья патогенеза СПКЯ, что приводит не только к нивелированию явлений метаболического синдрома и устранению гиперинсулинемии, но и сопутствующему снижению уровня андрогенов, восстановлению нормального менструального цикла и в ряде случаев самостоятельному возобновлению овуляции. Кроме того, прием метформина в значительной степени облегчает индукцию овуляции клостилбегитом даже в тех случаях, когда длительные протоколы индукции до приема метформина были неудачными.

Индукторы овуляции

Клостилбегит впервые был синтезирован в 1956 году и с 1967 года стал применяться с целью индукции овуляции, хотя первоначально был создан для контрацепции. Клостилбегит представляет из себя синтетический нестероидный агонист-антагонист эстрогенов. Он состоит из смеси транс (энкломифен) и более активных цис (зикломифен) изомеров в соотношении примерно 3 к 2. По химической структуре клостилбегит отдаленно напоминает диэтилстилбестерол. По сравнению с эстрадиолом, клостилбегит способен оккупировать рецепторы эстрогенов в течение нескольких недель, в то время как способность эстрадиола оценивается часами. Клостилбегит не оказывает прогестагенного, кортикотропного, андрогенного и антиандрогенного эффекта. Он хорошо адсорбируется из пищеварительного тракта, метаболизируется в печени и выводится преимущественно через кишечник. Период полувыведения клостилбегита составляет 5 дней.

После введения, клостилбегит связывается с рецепторами эстрогенов в гипоталамусе, что блокирует функционирование систему отрицательной обратной связи. В ответ на это, гипоталамус увеличивает частоту импульсов ГРГ, что усиливает высвобождение ФСГ гипофизом. В течение 5-дневного курса приема клостилбегита в крови возрастает концентрация ФСГ, ЛГ и эстрадиола. После окончания введения, концентрация эстрадиола продолжает нарастать, активизируя механизмы отрицательной и положительной обратной связи, обеспечивающие возникновение полноценной овуляции.

Таким образом, клостилбегит косвенным путем стимулирует овуляцию, активизируя и поддерживая последовательность событий, характеризующих нормальный физиологический менструальный цикл.

На яичниковом уровне клостилбегит может проявлять свою активность как агонист рецепторов эстрогенов, стимулируя обусловленную ФСГ экспрессию рецепторов ЛГ в клетках гранулезы. Кроме того, клостилбегит, независимо от ГРГ, способен стимулировать высвобождение гонадотропинов гипофизом. Помимо этого, клостилбегит обнаружен в плазме и фолликулярной жидкости во время овуляции и может быть зарегистрирован в последнем на протяжении 1 месяца после окончания курса терапии.

Если в отношении гипоталамуса известно, что клостилбегит проявляет себя как антагонист эстрогенов, то в отношении других органов, разнонаправленные эффекты клостилбегита обусловили волну противоречивых суждений о характере его воздействия. Несоответствие между индексом овуляций и наступлений беременности после терапии клостилбегитом обусловило проведение множества исследований, целью которых было выявить, оказывает ли клостилбегит отрицательное воздействие на матку и процессы нидации или нет.

В конечном итоге, большая часть исследователей пришли к заключению, что терапия клостилбегитом либо не оказывает антиэстрогенного, читай отрицательного, воздействия на эндометрий, цервикальную слизь и процессы нидации, либо наоборот, улучшает эти характеристики. Хотя, безусловно, были получены результаты, утверждающие, что клостилбегит снижает плотность железистого компонента эндометрия, вызывает атрофические процессы в нем, изменяет качество и количество цервикальной слизи, чем авторы и пытались объяснить несоответствие между индексом овуляции и последующим наступления беременности.

Таким образом, обладая эстрогенными и антиэстрогенными свойствами, клостилбегит оказывает биологическое воздействие не только на гипоталамус, гипофиз и яичники, но и на другие органы репродуктивной системы, в частности на эндометрий, цервикальный секрет и влагалище.

Оценивая противоречивые результаты исследований, можно предположить, что отрицательное или положительное воздействие клостилбегита на указанные выше процессы зависит от состояния организма женщины перед началом терапии. Анализ протоколов исследований показал, что в подавляющем большинстве случаев не произведена предварительная оценка «рецепторного статуса» и, вероятно, различный рецепторный репертуар обусловил противоречивые эффекты клостилбегита.

Другим предположением, объясняющим природу противоречий в отношении эффектов клостилбегита, может быть тот факт, что возраст женщин, участвовавших в исследованиях, был различен, что в свою очередь может говорить о разном «качестве» фолликулярного аппарата яичников и состояния органов мишеней, обусловливающем их восприимчивость к терапии. Кроме того, в большинстве протоколов, предусматривался анализ только одного цикла приема клостилбегита в дозе 50 мг, что вообще расценивается лишь как проба с клостилбегитом.

Тем не менее, в исследовании, посвященном влиянию клостилбегита на экспрессию фактора, способствующего нидации, е-кадгерина, достоверно выявлено, что клостилбегит не только не снижает его экспрессию в эндометрии в лютеиновую фазу цикла, а даже повышает ее.

Удачная индукция овуляции с применением препарата клостилбегит зависит от строгого отбора пациентов. Клостилбегит наиболее эффективен у женщин с нормальной эндогенной продукцией эстрогенов и нормальным уровнем ФСГ. Указанным критериям соответствует достаточно большая и гетерогенная группа нозологических форм.

С меньшей эффективностью клостилбегит индуцирует овуляцию у больных с ановуляцией, причиной которой явилась выраженная гипоталамическая недостаточность и хотя принятым стандартом ведения таких больных являются программы с использованием ГРГ, недавно появились схемы лечения этого вида ановуляции с применением клостилбегита.

Совсем низкая вероятность индукции овуляции клостилбегитом у больных с синдромом истощенных яичников. При наличии этого заболевания, самым оптимальным методом беременности является экстракорпоральное оплодотворение с донорской яйцеклеткой.

По данным различных источников эффективность клостилбегита в отношении индукции овуляции колеблется от 75% до 90%, а частота наступления беременности от 37% до 97%. В связи с наличием группы, так называемых «нонреспондеров» были сформулированы критерии эффективности, позволяющие с большой вероятностью предсказывать, будет ли эффективно проведение программы стимуляции овуляции с применением клостилбегита. С этой целью Imani и соавторами была разработана специальная оценочная шкала, учитывающая 4 первичных скрининговых параметра. Таблица №4 Это индекс свободных андрогенов (ИСА), вычисляемый по формуле: тестостерон х 100/ССГ (стероид-связываюший глобулин); индекс массы тела (кг/м2); средний объем яичников (мл) и тип нарушения менструальной функции (олигоменорея или аменорея).

Для предсказания эффективности клостилбегита в отношении индукции овуляции у конкретной пациентки необходимо произвести обследование и получить значения указанных выше 4 скрининговых параметров. Сравнив их с данными таблицы, выявить, какое количество баллов им соответствует в каждой группе, затем сложить. Далее с помощью специального графика в зависимости от полученной суммы выявляют вероятность эффективности клостилбегита в данном конкретном случае.

К примеру, у пациентки ИСА = 8,7, ИМТ = 29,4, средний объем яичников 13 мл и нарушение менструальной функции по типу аменореи. Общее количество баллов составляет 40, значит процент резистентности к терапии клостилбегитом будет 65%.

Помимо приведенных выше критериев ряд авторов считают, что еще одним характерным ультразвуковым признаком «нонреспондеров» кроме среднего объема яичников является наличие множества мелких фолликулов более 9 мл в диаметре. Тем не менее, необходимо отметить, что предсказывать эффективность терапии клостилбегитом лучше всего, ориентируясь на многофакторный анализ, поскольку прогностическая цена каждого конкретного признака невелика.

Стандартная схема применения клостилбегита включает в себя первоначальное его назначение в дозе 50 мг с 5 по 9 день спонтанного или индуцированного прогестинами менструального цикла, что расценивается лишь как проба с клостилбегитом. В зависимости от предварительной оценки типа менструального цикла (в частности его продолжительности и особенностей колебаний базальной температуры) первый день приема клостилбегита может быть смещен к началу, вплоть до первого дня. Такой подход, к примеру, оправдан при коротком менструальном цикле.

Приблизительно у 50% пациентов овуляция возникает уже в первом цикле приема, что чаще всего документируется появлением характерной двухфазности базальной температуры. Тем, у кого не удалось индуцировать овуляцию с первого цикла, дозу клостилбегита увеличивают до 100мг в день в течение тех же 5 дней. Здесь необходимо отметить, что эффективная доза клостилбегита зависит от веса пациентки. Так если вес превышает 90 кг, первоначальная доза может быть не 50 мг, а 100 мг, так как мы отмечали, что именно эта доза является наиболее эффективной у такого типа женщин.

Из 50% пациенток, у которых доза 50 мг не индуцировала овуляцию, при применении 100 мг клостилбегита овуляция возникает в 25% случаев. Тем, у кого вновь не удалось индуцировать овуляцию, дозу клостилбегита увеличивают до 150 мг. Эта доза является максимально допустимой, превышать которую не рекомендуется. Тем не менее, даже после применения 150 мг клостилбегита в день, остаются женщины, хоть процент их и не велик (около 10%-15%), у которых вновь не удается индуцировать овуляцию, так называемые «относительные или пограничные нонреспондеры». Таким пациенткам рекомендуется продолжить прием 150 мг клостилбегита в течение 3 месяцев с последующим снижением дозы до 100 мг, а затем до 50 мг. Снижение дозы клостилбегита обусловлено наличием у него пролонгированного терапевтического эффекта. Мы также отмечали, что индукция овуляции наблюдается даже в циклах, следующих за отменой клостилбегита.

С этой целью необходимо тщательно следить за графиком изменений базальной температуры или применять другие методы мониторинга, о которых упоминалось выше. У большинства женщин овуляция возникает через 5- 12 дней после принятия последней таблетки клостилбегита. Наиболее оптимальным вариантом является обеспечение УЗ мониторинга созревания фолликула с 12 дня менструального цикла и, когда размер фолликула превышает 20 мм, введение хорионического гонадотропина в дозе 1000ЕД, позволяет с большой точностью предсказать время овуляции и тем самым обеспечить своевременное проведение мероприятий, направленных на возникновение беременности.

Для тех пациенток, у которых стандартные дозы клостилбегита оказались не эффективными разработаны схемы адъювантной терапии, позволяющие добиться индукции овуляции и в этой группе.

Есть сообщения о повышении дозы клостилбегита до 250 мг в день, а также о продлении курса терапии с 5 до 14 дней. Используя эти схемы, авторы докладывают о том, что им удалось индуцировать овуляцию у «пограничных нонреспондеров», однако подобное применение клостилбегита ассоциируется с возрастанием риска развития осложнений, поэтому более осмыслено бороться с резистенстностью не увеличением дозы и длительности терапии, а комбинацией клостилбегита с другими лекарственными препаратами.

Наиболее распространенной комбинацией, направленной на повышение эффективности клостилбегита, является его сочетание с глюкокортикоидами, в особенности у пациенток с повышенной концентрацией в крови ДГЭАС. Чаще всего с этой целью используют дексаметазон в дозе 0,5 мг с 5 по 12-14 день менструального цикла на фоне приема клостилбегита в дозе от 50 до 150 мг в зависимости от наступления овуляции. Эффективность такой схемы доходит до 85%. Недавно, с целью уменьшения побочных эффектов, было предложено вместо дексаметазона применять преднизолон. Как показали клинические испытания, преднизолон не только существенно уменьшает количество и выраженность побочных эффектов, но и улучшает показатели индукции овуляции на 38% по сравнению с группой принимавшей только клостилбегит, а индекс беременностей на 20%, по сравнению с тоже группой.

Адъювантом для клостилбегита в группе пограничных нонреспондеров с выраженными признаками синдрома поликистозных яичников и повышенной массой тела являются пероральные сахаропонижающие препараты, в частности метформин. Метформин назначают в дозе 500 мг 3 раза в день в течение 35 дней. В следующие 5 дней метформин комбинируют с клостилбегитом в дозе 50 мг. Плацебо контролируемое исследование показало, что пациентки получавшие в дополнении к клостилбегиту метформин овулировали в 90% случаях, тогда как в группе, получавших клостилбегит с плацебо, овуляция наблюдалась лишь в 8% случаев.

Хорошие результаты были получены при комбинации клостилбегита с блокаторами опиоидных рецепторов, к примеру с налтрексоном в дозе 50 мг в день. Из 22 нонреспондеров у 19 удалось индуцировать овуляцию, 12 из них забеременели.

Кроме того, клостилбегит можно комбинировать с гормонами щитовидной железы, в особенности у пациенток, уровень трийодтиронина которых ниже 80 нг/мл. Также терапию клостилбегитом дополняют назначением гонадотропинов, но не только в преовуляторный период, а также на протяжении всего цикла приема клостилбегита, для того чтобы покрыть дефицит эндогенных гонадотропинов при верифицированной их недостаточности несмотря на введение клостилбегита.

Вся информация носит ознакомительный характер. Если у вас возникли проблемы со здоровьем, то необходима консультация специалиста.

Источник