Гепатотоксическое действие что это
Токсический гепатит
Токсический гепатит – это острое или хроническое заболевание печени, развивающееся вследствие воздействия вредных веществ, так называемых печеночных ядов. Они приводят к нарушениям в системе кровообращения, воспалению и гибели гепатоцитов – важных клеток печени.
Причины токсического гепатита
Существует несколько причин, вызывающих токсическое поражение печени:
К факторам риска, увеличивающим вероятность возникновения токсического гепатита, относят:
Клинические признаки токсического гепатита
Признаки острой формы заболевания
Симптомы токсического гепатита весьма вариативны и в большинстве случаев зависят от степени отравления и от того, какое именно ядовитое вещество спровоцировало развитие патологического процесса.
Однако существуют и характерные признаки, являющиеся общими для всех видов токсических гепатитов:
У многих пациентов с токсическим гепатитом на коже появляется сыпь, сопровождающаяся различным по интенсивности зудом, моча приобретает цвет темного пива, кал становится светлым, глиняной консистенции. Нередко поражение печени сопровождается увеличением размеров органа, появлением мелких кровоизлияний на коже, кровоточивостью десен и носовыми кровотечениями (следствие разрушающего действия токсических веществ на стенки сосудов). В отдельных случаях наблюдается заторможенность или чрезмерная возбужденность, тремор рук, нарушение ориентации в пространстве.
Признаки хронической формы заболевания
При переходе заболевания в хроническую форму симптомы токсического поражения печени становятся менее выраженными. Обычно больные жалуются на следующие проявления:
В период ремиссии симптомы могут утихать, а во время обострения проявляются вновь.
Осложнения токсического гепатита
При легкой степени отравления своевременное лечение токсического гепатита приводит к полному избавлению от заболевания. В более тяжелых случаях массивное поражение печени может привести к развитию серьезных осложнений.
Печеночная недостаточность – комплекс симптомов, включающий в себя потерю массы тела, отеки лица и ног, желтуху, скопление асцитической жидкости, подкожные кровоизлияния, психические и нервно-мышечные нарушения.
Цирроз печени – замещение гепатоцитов фиброзной соединительной тканью.
Печеночная кома – прогрессирующее нарушение работы органа и центральной нервной системы, которое может привести к летальному исходу.
Диагностика
Диагностика токсического гепатита включает в себя инструментальные и лабораторные методы, которые применяются и при выявлении других острых и хронических поражений печени. Во время первой врачебной консультации проводится физикальный осмотр и сбор анамнеза. В большинстве случаев это позволяет получить ориентировочное представление о причинах, спровоцировавших развитие токсического гепатита.
Лабораторные методы диагностики поражений печени:
Инструментальные диагностические методики:
Лечение токсического гепатита
Для активизации процесса выведения токсических веществ в ходе лечения гепатита могут применяться желчегонные препараты, при отравлении грибами – антидоты. В целях поддержания работы печени проводится витаминотерапия с использованием витаминов группы В и аскорбиновой кислоты.
Фосфоглив* при лечении токсического гепатита
Обязательным условием успешного лечения токсического гепатита является прием гепатопротекторов. Эти препараты усиливают детоксикационную функцию печени, способствуют восстановлению поврежденных печеночных клеток и предупреждают развитие фиброплазии. Одним из современных гепатопротекторов, способствующих нормализации работы гепатобилиарной системы при токсическом гепатите, является Фосфоглив*. Это препарат комплексного (этиотропного и патогенетического) действия, содержащий в своем составе фосфолипиды и глицирризиновую кислоту.
Эссенциальные фосфолипиды при токсическом гепатите обладают следующими свойствами:
Глицирризиновая кислота при токсическом гепатите оказывает следующие действия:
Фосфоглив* может быть рекомендован при проведении комплексного лечения гепатитов, вызванных воздействием ядов и токсинов, и других поражений печени. Также он может использоваться в качестве профилактического средства при необходимости приема лекарственных гепатотоксичных препаратов или при вынужденном длительном контакте с отравляющими веществами.
Возможности лечения лекарственных поражений печени в условиях необходимости продолжения приема гепатотоксичных препаратов
На фоне заметных успехов современной гепатологии, в первую очередь в лечении вирусных гепатитов, лекарственные поражения печени остаются в тени.
На фоне заметных успехов современной гепатологии, в первую очередь в лечении вирусных гепатитов, лекарственные поражения печени остаются в тени. Хотя все врачи осведомлены о возможности развития гепатотоксических реакций на разнообразные препараты, в клинической практике этот диагноз формулируется неоправданно редко. Между тем, согласно данным клиники Мейо (США), побочные эффекты лекарственных средств выступают в роли причинного фактора желтухи у 2–5% госпитализированных больных. По этим же данным, 40% гепатитов у пациентов старше 40 лет и 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности (ФПН) обусловлены лекарственной гепатотоксичностью.
Вместе с тем практически все исследователи подчеркивают, что истинную распространенность лекарственных поражений печени оценить весьма затруднительно. Это обусловлено, с одной стороны, нередкими случаями сокрытия побочных эффектов лекарств врачами, с другой — недостаточной осведомленностью об их клинических проявлениях.
Повреждение печени — от субклинических форм до ФПН — описано приблизительно для 1000 лекарственных средств. В последние годы наблюдается четкая тенденция к росту числа лекарственных поражений, вызванная постоянным расширением фармацевтического рынка. Так, в Японии за 30-летний период констатирован 11-кратный (!) рост лекарственной гепатотоксичности. Нельзя игнорировать роль разнообразных биологически активных добавок к пище, которые формально не являются лекарственными препаратами, однако позиционируются в качестве средств для лечения широкого спектра заболеваний, в том числе печени. Опасность биодобавок в отношении повреждения печени и других органов обусловлена несколькими факторами:
В то же время и препараты, прошедшие все необходимые, согласно международным критериям, исследования могут представлять опасность в отношении развития малопредсказуемых реакций гиперчувствительности. Особо сложную задачу для врача представляет развитие лекарственной гепатотоксичности у пациентов, которым «причинный» препарат назначен по витальным показаниям. Примерами могут служить полихимиотерапия у онкологических больных, комплексная противотуберкулезная терапия, иммуносупрессия после трансплантации органов, антиретровирусная терапия и т. д. С одной стороны, в этих ситуациях отмена лечения невозможна из-за опасности прогрессирования основного заболевания, с другой — продолжение его нежелательно ввиду риска развития тяжелого гепатита. Кроме того, многокомпонентная терапия, представляющая собой комплекс потенциально гепатотоксичных субстанций, нередко не позволяет конкретизировать вещество, вызвавшее патологическую реакцию. «Безболезненного» выхода из данной ситуации нет, но можно предпринять попытку уменьшить или даже минимизировать риск тяжелого повреждения печени. Возможности этой тактики будут рассмотрены ниже.
Биотрансформация ксенобиотиков и патогенез повреждения печени
Все нежелательные эффекты лекарственных средств с патогенетической точки зрения можно подразделить на следующие варианты:
Токсические реакции реализуются через прямое повреждающее действие на клетки печени. Среди применяемых в современной медицине веществ к данной группе с полным основанием можно отнести только этиловый алкоголь и парацетамол. Токсические реакции характеризуются четко прослеживаемой зависимостью от дозы поступившего в организм вещества, а также от времени его экспозиции.
Практически все остальные лекарственные средства проявляют повреждающие свойства лишь у некоторых лиц вследствие реакций гиперчувствительности. Отличительной чертой аллергии является двухфазное течение, состоящее из фазы сенсибилизации и разрешающей реакции. Последняя может протекать по одному из 4 типов иммунного ответа согласно классификации Gill-Coombs. Развитие аллергической реакции не зависит от дозы аллергена.
В отличие от аллергии, псевдоаллергическая реакция может развиться уже при первом введении вещества. При этом не выявляются специфические антитела и прослеживается дозозависимость, хотя и не такая жесткая, как в случае токсического действия.
Идиосинкразия, как правило, обусловлена врожденным дефектом одного или нескольких ферментов, участвующих в метаболизме соответствующей субстанции. Патологическая реакция возникает при первой экспозиции, при этом также отмечается зависимость от дозы.
Большое значение в патогенезе лекарственных поражений печени придается процессам биотрансформации, подразделяющимся на две фазы. Фаза 1 включает совокупность опосредованных цитохромами Р450, преимущественно окислительных реакций, приводящих к образованию активных промежуточных метаболитов, некоторые из которых обладают гепатотоксическими свойствами. Примерами лекарственных средств, не проявляющих самостоятельной гепатотоксичности, но метаболизирующихся с образованием опасных для клеток печени субстанций, могут служить парацетамол, изониазид, меркаптопурин, метотрексат, тетрациклин и др. Семейство цитохромов Р450 — это группа изоферментов с доминантной локализацией в эндоплазматическом ретикулуме, осуществляющих реакции гидроксилирования, деалкилирования и дегидрогенирования. В фазе 2 происходит конъюгация упомянутых метаболитов с глутатионом, сульфатом или глюкуронидом с формированием нетоксичных гидрофильных соединений, которые затем выводятся из печени в кровь или желчь.
В качестве примера образования токсического продукта метаболизма в фазе 1 можно привести синтез из парацетамола под воздействием цитохрома Р450 2Е1 N-ацетил-пара-бензохинонимина (NAPQI), истощающего запасы клеточного глутатиона и нарушающего окислительное фосфорилирование в митохондриях. В терапевтических дозах парацетамол безвреден для печени, однако при приеме высоких доз препарата (10–15 г и более) под воздействием NAPQI развивается различной степени выраженности центролобулярный некроз гепатоцитов. Данный патоморфологический феномен клинически проявляется острым гепатитом вариабельной тяжести, вплоть до ФПН. Необходимо учитывать, что у лиц, злоупотребляющих алкоголем, активность цитохрома Р450 2Е1 повышена, что ведет к ускоренному метаболизму парацетамола и возрастанию риска поражения печени даже при относительно небольшой передозировке лекарственного средства.
Индивидуальные особенности проявления гепатотоксического действия зависят от наличия сопутствующих факторов, к которым относятся возраст, пол, трофологический статус, беременность, доза и длительность приема препарата, лекарственные взаимодействия, полиморфизм и индукция ферментов, фоновое заболевание печени или почек. Так, известно, что у детей реакции на лекарства развиваются редко, за исключением существенного превышения дозы препарата. У пожилых людей выведение лекарств из организма замедляется из-за уменьшения объема печеночной паренхимы и снижения в ней интенсивности кровотока. Отмечено также, что лекарственные поражения печени статистически достоверно чаще возникают у женщин.
Общие принципы диагностики
Первый шаг к установлению диагноза лекарственного поражения печени — тщательный сбор информации о принимаемых препаратах, включая дозировку и длительность приема. Исключение вирусного, алкогольного, аутоиммунного гепатита и других патологических состояний требует выполнения комплекса лабораторных и инструментальных методов диагностики, при этом всегда необходимо иметь в виду возможность наложения действия лекарства на уже имеющееся заболевание печени. Ввиду того, что под воздействием лекарств чаще всего поражаются внутриклеточные органеллы, в первую очередь митохондрии, определенную помощь в дифференциальной диагностике с вирусными гепатитами может оказать доминирующее повышение таких ферментов, как аспартатаминотрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтранспептидаза и лактатдегидрогеназа, хотя этот признак нельзя считать патогномоничным.
Специфические гистологические изменения лекарственных поражений печени также отсутствуют, что обусловлено их разнообразием. Нередко обнаруживаются гранулемы, значительная примесь эозинофилов в воспалительном инфильтрате, четкая зона демаркации между участком некроза и непораженной паренхимой. Клинико-морфологические сопоставления позволяют констатировать диспропорционально выраженные патологические изменения по сравнению с удовлетворительным общим состоянием пациента и умеренными сдвигами стандартных печеночных тестов.
Гепатотоксичность отдельных препаратов
Парацетамол (Ацетаминофен). Токсическая доза вариабельна — в среднем 10–20 г, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, может быть меньше 10 г. При приеме более 15 г у 80% развивается тяжелое поражение печени, патогенез которого освещен выше. После приема токсической дозы препарата появляются гастроинтестинальные симптомы острого отравления — тошнота, рвота, анорексия, нередко в сочетании с болью в правом подреберье, которые самопроизвольно исчезают через некоторое время (0,5–24 часа). Средняя продолжительность «светлого промежутка» в среднем 2 суток, после чего манифестируют признаки гепатита, при этом подъем трансаминаз может достигать 500-кратного уровня. У 30% развивается ФПН, у 20% — некроз дистальных почечных канальцев. Возможно также токсическое поражение миокарда. В случае выздоровления в течение 5–10 дней клинико-лабораторная симптоматика редуцирует без остаточных изменений.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
Несмотря на то, что НПВП относительно редко выступают в роли этиологического фактора гепатотоксических реакций, широчайшая их распространенность на фармацевтическом рынке обусловливает значительное абсолютное количество случаев НПВП-гепатопатии. Практически любой препарат из рассматриваемой группы может явиться причиной поражения печени.
Диклофенак обычно вызывает смешанный цитолитически-холестатический гепатит в большинстве случаев в течение первых трех месяцев лечения, в связи с чем специалисты американской Food and Drug Administration (FDA) рекомендуют исследование печеночных ферментов по истечении 2–3 месяцев после начала терапии. Сулиндак служит причиной 25% случаев НПВП-гепатопатии, развивающейся преимущественно у пожилых женщин и имеющей черты холестатического или цитолитически-холестатического гепатита. Ацетилсалициловая кислота при назначении в достаточно высоких дозах может вызывать умеренный цитолиз или формирование микровезикулярного стеатоза.
Антибактериальные препараты. Изониазид вызывает цитолитическую желтуху у 1% больных (более чем у 2% старше 50 лет) и подъем трансаминаз не менее чем в 3 раза у 10–20%; продолжение приема препарата может приводить к развитию ФПН. Карбенициллин, оксациллин, амоксициллин/клавуланат могут служить причиной внутрипеченочного холестаза, в то время как для гепатотоксического действия пенициллина более характерно преобладание цитолиза. Макролиды и триметоприм/сульфаметоксазол в некоторых случаях приводят к тяжелому холестатическому гепатиту, медленно разрешающемуся после отмены препарата.
Эстрогены, в том числе входящие в состав оральных контрацептивов, нередко выступают в роли причины развития изолированного биохимического синдрома холестаза, существенно реже манифестирующего клинически. Другие заболевания печени, ассоциированные с приемом эстрогенов, включают синдром Бадда–Киари, аденому, фокальную нодулярную гиперплазию и гепатоцеллюлярную карциному; для двух последних нозологических форм причинно-следственные отношения четко не установлены.
Никотиновая кислота. Выраженность поражения печени варьирует в широких пределах: от бессимптомного подъема трансаминаз до ФПН. Гепатотоксическое действие проявляется, как правило, при приеме более 3 г в сутки. Имеются сведения о развитии тяжелого поражения печени на фоне приема пролонгированной формы никотиновой кислоты у больных, ранее получавших лечение обычными формами препарата.
Галотан (Фторотан). Гепатотоксические реакции крайне редки (1:10 000), однако имеют важное клиническое значение, так как нередко протекают в форме ФПН с летальностью, достигающей без трансплантации печени 90%. Поражение печени обычно развивается в период до 2 недель после операции. Факторы риска включают предшествующие признаки поражения печени на фоне галотанового наркоза, принадлежность к женскому полу, ожирение и пожилой возраст.
Фитопрепараты. Многие вещества растительного происхождения, входящие в состав пищевых добавок и препаратов восточной медицины, могут в ряде случаев оказывать гепатотоксическое действие. Ввиду того, что эти вещества не регистрируются как лекарства, статистический контроль за их побочными эффектами существенно затруднен. Достоверно установлено, что употребление алкалоидов пирролизидина, входящих в состав некоторых сортов чая, может приводить к развитию веноокклюзионной болезни.
Нужно ли лечить лекарственный гепатит?
В большинстве случаев острых лекарственных поражений печени отмена «причинного» препарата — достаточное условие для обратного развития патологических изменений, что обусловливает особую важность точного дифференциального диагноза. Задача врача существенно осложняется при развитии ФПН, при которой нередко возникают экстренные показания к трансплантации печени. Необходимость трансплантации при ФПН «непарацетамоловой» этиологии определяется: удлинением протромбинового времени > 6,5 с или двумя из трех следующих показателей:
Летальность при ФПН прямо пропорциональна времени задержки обращения в трансплантационный центр. Вместе с тем своевременно произведенная пересадка печени обеспечивает выживаемость больных на уровне 70–80%.
При интоксикации парацетамолом указывают на плохой прогноз и служат показанием к трансплантации печени следующие показатели: снижение рН 6,5 с, повышение сывороточного креатинина > 3,4 мг/дл или прогрессирование печеночной энцефалопатии до 3–4-й стадии. В остальных случаях лечение заключается в максимально быстром введении специфического антидота — N-ацетилцистеина в дозе 140 мг/кг перорально с последующим переходом на 70 мг/кг каждые 4 часа.
Хронические поражения печени при отмене вызвавшего их препарата также нередко редуцируют или, по крайней мере, останавливаются в развитии, в связи с чем их прогрессирование диктует необходимость проведения тщательного дополнительного обследования с целью исключения других этиологических факторов.
Как отмечалось выше, врач нередко сталкивается с ситуацией, когда отмена гепатотоксичного препарата невозможна без создания непосредственной или отсроченной угрозы для жизни пациента. В данных случаях целесообразным представляется назначение лекарственных средств, обладающих защитным действием на клетки печени.
Среди многочисленной группы гепатопротективных средств можно выделить относительно недавно появившийся на российском фармацевтическом рынке препарат Дипана. В состав этого комплексного растительного гепатопротектора входят сухие экстракты пикрорхизы курроа, андрографиса метельчатого, эклипты белой, филлянтуса нирури, паслена черного, тиноспоры сердцелистной, иссопа водного, бурхавии раскидистой, имбиря лекарственного и перца длинного. Дипана рекомендована к применению при алкогольной болезни печени, неалкогольном стеатогепатите, токсических и лекарственных гепатитах, в том числе с профилактической целью. К отличительным особенностям Дипаны относится ее выраженный нормализующий эффект на функцию желчевыводящих путей, что позволяет с успехом применять ее при билиарных дискинезиях (при отсутствии конкрементов в желчном пузыре и протоках). Это, в свою очередь, обусловливает улучшение качества жизни пациентов вне зависимости от исходного заболевания.
Безусловный интерес представляют данные о эффективности Дипаны в качестве гепатопротектора, используемого в комплексном лечении больных туберкулезом легких с наличием нежелательных побочных реакций на противотуберкулезную терапию. При проведении исследования схема лечения, включающая Дипану, продемонстрировала большую эффективность по сравнению со схемой, включающей силимарин: у больных в основной группе отмена гепатотоксичных химиопрепаратов потребовалась только в 20%, тогда как в контрольной — в 40% случаев. По показателям биохимического анализа крови, характеризующим функцию печени, нормализация оцениваемых показателей произошла к концу лечения в основной группе в 33,3% случаев, в то время как в контрольной — в 6,67% случаев. Терапевтический эффект от применения Дипаны проявлялся в течение первых двух недель терапии и сохранялся в течение всего периода лечения.
Дипана хорошо переносится, в редких случаях наблюдается диспепсия, быстро проходящая после отмены препарата. Таким образом, лекарственные поражения печени занимают существенное место в общей структуре печеночной патологии, хотя их истинную распространенность оценить затруднительно. Низкая предсказуемость большинства гепатотоксических реакций на лекарственные средства существенно осложняет возможность их предотвращения. Препарат, неблагоприятно влияющий на печень, не во всех случаях возможно отменить или заменить другим, более безопасным. В данной ситуации рациональным выходом из сложившейся ситуации может быть назначение препаратов с гепатопротективными свойствами, предшествующих или сопровождающих применение потенциально гепатотоксических средств. Эффективным гепатопротектором, обладающим также выраженным нормализующим эффектом на функцию желчевыводящих путей, является растительный препарат Дипана.
А. О. Буеверов, кандидат медицинских наук ММА им. И. М. Сеченова, Москва
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Лекарственные поражения печени
Учитывая роль печени в метаболизме химических веществ, можно априори утверждать, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения печени. Многочисленные сведения о гепатотоксическом действии многих лекарственных
Учитывая роль печени в метаболизме химических веществ, можно априори утверждать, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения печени. Многочисленные сведения о гепатотоксическом действии многих лекарственных препаратов позволяют сделать вывод, что медикаментозные поражения печени — одна из важнейших проблем гепатологии.
Патогенез медикаментозных поражений печени, несмотря на многочисленные исследования, изучен недостаточно. Выделяют три механизма медикаментозного поражения печени:
Прямое токсическое действие препаратов на гепатоциты в настоящее время встречается крайне редко, вследствие ужесточения контроля за побочным действием лекарственных препаратов. В качестве примера лекарственного средства, вызывающего подобные негативные эффекты, можно привести препарат галотан.
Токсическое действие метаболитов лекарственных средств можно представить в следующей последовательности: первая фаза — метаболизм лекарственных препаратов; вторая фаза — биотрансформация лекарственных метаболитов; экскреция продуктов биотрансформации с желчью или мочой.
Первая фаза. Основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов — гладкой эндоплазматической сети (рис. 1). К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром С — редуктаза, цитохром Р450. Кофактором служит восстановленный НАДФ в цитозоле. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, что обеспечивает усиление их поляризации.
Система гемопротеинов Р450, расположенная в эндоплазматической сети гепатоцитов, обеспечивает метаболизм лекарств. При этом образуются токсичные метаболиты. Идентифицированы по меньшей мере 50 изоферментов системы Р450, и нет сомнений, что на самом деле их еще больше. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: P450-I, P450-II, P450-III (см. рис. 1).
Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается. Этанол индуцирует синтез Р450-II-Е1 и тем самым увеличивает токсичность парацетамола (рис. 1). Повреждение клеток печени редко бывает обусловлено самим лекарственным препаратом. Токсичность парацетамола увеличивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез Р450-II-Е1. Некроз наиболее выражен в зоне 3, где отмечается самая высокая концентрация ферментов, метаболизирующих лекарства (рис. 2).
 |
| Рисунок 2. Анатомическое деление печени по функциональному принципу (по Раппапорту) |
Вторая фаза. Механизм действия биотрансформации состоит в конъюгации метаболитов лекарственных препаратов с мелкими эндогенными молекулами. Обеспечивающие ее ферменты неспецифичны для печени, но обнаруживаются в ней в высоких концентрациях.
Продукты биотрансформации лекарств могут выделяться с желчью или с мочой. Способ выделения определяется многими факторами, некоторые из них еще не изучены. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие полярными после конъюгации, выделяются с желчью в неизмененном виде.
Иммуноаллергические поражения печени связывают с метаболитом, который может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать их иммунное повреждение. При наличии генетического дефекта в печени лекарство превращается в токсический метаболит, ковалентно связывается с клеточным белком (глутатионом), приводя к некрозу гепатоцита, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоцит, который запускает иммунную гепатотоксичность. Повторная экспозиция (назначение лекарственного препарата) приводит к усилению иммунной реакции.
В этом процессе могут участвовать ферменты системы Р450. На мембране гепатоцитов имеется несколько изоферментов Р450, индукция которых может привести к образованию специфических антител к иммунному повреждению гепатоцита.
Идиосинкразия к диуретикам и тиениловой кислоте сопровождается появлением аутоантител, взаимодействующих с микросомами печени.
Лекарственные поражения печени могут развиваться в зависимости от свойств лекарственного препарата, особенностей больного и прочих факторов. Известно, что вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств. Установлено, что, если больной принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочных воздействий у него достигает 80%.
Беременность, стресс, бедное белками питание увеличивают риск проявления токсичности медикаментов. Медикаменты, которые являются энзиматическими индукторами, могут потенцировать действие другого препарата. Так, риск развития гепатита увеличивается у больных, принимающих одновременно с изониазидом рифампицин. При этом гепатиты возникают в 5–8% случаев, тогда как при монотерапии изониазидом — в 1,2% случаев, а при монотерапии рифампицином — в 0,3%.
Примеры взаимодействия лекарственных препаратов, обусловленного индукцией ферментов печени, представлены на рисунке 3.
До настоящего времени отсутствуют четкие критерии клинико-лабораторной и морфологической диагностики лекарственных гепатитов, недостаточно выяснены вопросы патогенеза, нет единой классификации и не разработаны адекватные подходы к лечению.
Список лекарств, вызывающих лекарственные гепатиты, довольно значительный, но лекарственно индуцированные гепатиты встречаются сравнительно редко. Гепатотоксические реакции, возникающие при применении салицилатов, тетрациклинов и антиметаболитов, зависят от дозы лекарств. Поражения печени, обусловленные лекарственной идиосинкразией, могут возникать при воздействии любых медикаментов. Так, например, галотан, изониазид и парацетамол могут вызвать массивный некроз печени, метилдопа — острый или хронический гепатит. Повреждения печени, связанные с лекарствами, обычно проявляют себя бессимптомным повышением печеночных ферментов, т. е. протекают субклинически, являясь «биохимической находкой» (безжелтушный вариант течения острого лекарственного гепатита (ОЛГ)). Дальнейший прием препаратов, вызвавших безжелтушный ОЛГ, может привести к развитию тяжелых лекарственных гепатитов, сопровождающихся желтухой.
Гепатотоксический эффект лекарственных препаратов может быть дозозависимым, т. е. проявляющимся при приеме большого количества того или иного препарата, и дозонезависимым, связанным с идиосинкразией; могут быть также поражения печени без нарушения пигментного обмена. На рисунке 4 представлены фармакотерапевтические группы лекарственных препаратов, способных вызывать желтуху. Применение препаратов из представленных фармакотерапевтических групп при определенных условиях может повлечь за собой поражения печени без желтухи.
Острые медикаментозные гепатиты подразделяются на цитолитические, холестатические и смешанные формы, сочетающие признаки холестаза и цитолиза. Фактором, способствующим переходу гепатита в хронический, является длительный прием лекарств.
Современную классификацию лекарственных реакций печени представляет Ш. Шерлок (табл.).
Также известны пять форм медикаментозной патологии печени: изолированное повышение уровня аминотрансфераз; гепатит, протекающий с желтухой; псевдохирургические формы гепатита; тяжелые формы гепатита; хронический гепатит.
В большинстве случаев осложнения со стороны печени реализуются изолированным повышением уровня аминотрансфераз, без отчетливых клинических проявлений, или сопровождаются астеническим синдромом. Бессимптомное повышение уровня аминотрансфераз может наблюдаться при использовании таких лекарственных средств, как изониазид, допегит, амиодарон. При повторном приеме перечисленных препаратов могут развиться тяжелые гепатиты со смертельным исходом. Поэтому на изолированное повышение активности аминотрасфераз необходимо обращать внимание, так как оно может свидетельствовать о развитии лекарственной патологии печени. Диапазон клинических проявлений лекарственных гепатитов разнообразен — от небольшого повышения уровня аминотрансфераз, не сопровождающегося клинической симптоматикой, до молниеносных форм гепатита и развития циррозов. У человека лекарственные поражения могут напоминать почти все существующие заболевания печени.
Лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой, способны протекать по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту. В ряде случаев может развиваться псевдохирургическая симптоматика (боли в животе, лихорадка, желтуха, увеличенный желчный пузырь). К лекарствам, вызывающим острую псевдохирургическую симптоматику, относятся цитостатики, антидепрессанты, антиаритмические препараты.
Диагностика медикаментозных гепатитов представляет сложную проблему. Предлагается несколько критериев, позволяющих уточнить диагноз и подтвердить, что возникшие симптомы вызваны именно лекарствами: хронология возникновения осложнений; регресс клинической симптоматики после отмены лечения; рецидив осложнения после повторного введения препарата; отсутствие другой возможной этиологии; результаты лабораторно-инструментальных исследований.
Хронологический критерий очень показателен, хотя время появления осложнений после приема лекарства варьирует — от нескольких дней (иногда часов) до нескольких недель и месяцев. В случае полипрагмазии хронологический фактор очень трудно оценить.
Регресс клинических признаков осложнения после отмены лечения — довольно четкий диагностический признак. Регресс может быть длительным (более месяца), при этом учитывается нормализация уровня аминотрансфераз. При повторном применении лекарства, ранее уже вызвавшего гепатит, рецидив осложнения рассматривается как результат действия данного лекарства.
В ряде работ указывается на необходимость дифференциальной диагностики между медикаментозными гепатитами и вирусными гепатитами, гепатомой, первичным билиарным циррозом печени, алкогольным гепатитом. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие тяжелого инфекционного заболевания, шока, сердечно-сосудистой недостаточности, глистных инвазий, заболеваний желчных путей.
К исследованиям, позволяющим проводить дифференциальную диагностику лекарственного гепатита с другой возможной патологией печени, относятся биохимические исследования сыворотки крови (спектр печеночных ферментов), иммуноферментный анализ (маркеры вирусных гепатитов и опухолевого процесса) и инструментальные методы исследования (УЗИ, КТ, лапароскопия с биопсией печени, ЭРХПГ).
Интенсивная желтушная окраска кожи и слизистых оболочек является симптомом, требующим срочной госпитализации больного для выяснения причины желтухи. Необходимость точного этиологического диагноза объясняется большим диапазоном взаимоисключающих мероприятий при желтухах различного происхождения.
Для коррекции лекарственных поражений средней и тяжелой степени тяжести рекомендовано использовать гепатопротекторы, основной функцией которых является предохранение печеночных клеток от повреждающего воздействия увеличенного количества продуктов распада, образующихся при интенсивных физических нагрузках у профессиональных спортсменов.
Наиболее распространены гепатопротекторы: гептрал, метионин, карсил, эссенциале, урсосан, глутоксим, берлитион 300 ЕД, эссливер форте. Условно к этой группе можно отнести препараты животного и растительного происхождения: сирепар, лив.52, хофитол, гепабене, тыквеол, способствующие синтезу печеночных клеток и восстановлению нарушенных функций печени, а также бетаин (Ц. Б. Б.), коферменты, коэнзимы, витамин Е.
Гептрал (адеметионин) обладает детоксикационным, регенерирующим, антиоксидантным, антифибринизирующим, нейропротективным эффектом, действует как метаболический субстрат важнейших биохимических реакций в организме. Прием: 2–4 таблетки в течение 2–4 нед.
Эссенциале форте — комбинированный препарат, основным действующим веществом которого являются эссенциальные фосфолипиды, а также сбалансированный набор витаминов. Прием эссенциале способствует восстановлению поврежденных тканей печени, нормализации активности печеночных ферментов. При значительных мышечных нагрузках предохраняет печень от повреждения. Назначают по 2 капсулы 2–3 раза в день или по 2 ампулы в день (введение внутривенное) в течение 2–3 нед.
Карсил (аналог — легалон) — препарат на растительной основе (действующее начало — силимарин). Стабилизирует клеточную мембрану, восстанавливает поврежденные клетки печени. Назначают по 1 драже 3 раза в день в период интенсивных тренировочных нагрузок и увеличенного потребления белка.
Ц. Б. Б. — цитрат бетаина Бофур — в его состав входит бетаин и цитрат (анион лимонной кислоты). Бетаин — это аминокислота, присутствующая в печени и почках человека, основной липотропный фактор. Цитрат представляет собой важное звено в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса).
Инозин, рибоксин способствуют синтезу нуклеиновых кислот, улучшению метаболизма печеночных клеток.
Препараты растительного и животного происхождения оптимально назначать при наличии патологии желчевыводящих путей — дискинезиях, холециститах.
Наиболее оправданно в коррекции ятрогенных поражений печени использовать медикаменты, содержащие в своем составе адеметионин, который обладает антитоксическими и гепатопротективными свойствами. Лечебный эффект адеметионина (гептрала) заключается во внутриклеточной реакции синтеза глутатиона. Глутатион же, как известно, предупреждает повреждения печени. При достаточном количестве глутатиона гепатоцит наименее подвержен токсическому действию метаболитов лекарственных препаратов, а при определенных условиях может происходить даже их детоксикация.
Синтез глутатиона при введении адеметионина в виде медикамента гептрала в суточной дозе 800 мг в течение 7–14 дней внутривенно, с переходом к приему в таблетированной форме по 400–800 мг (1–2 табл.) в течение 14 дней приводит к восстановлению функции печени и нормализации клинико-лабораторных признаков лекарственных повреждений.
Таким образом, диагностика лекарственных гепатитов сопряжена со значительными трудностями, поэтому диагноз лекарственного гепатита устанавливается достаточно редко. Вследствие этого статистика лекарственных гепатитов изучена недостаточно. Отсутствует единая классификация лекарственных гепатитов. Практически выявление медикаментозных поражений печени осуществляется на стадии развернутой клинической картины, сопровождающейся желтухой, гепатомегалией. Отсюда возникает настоятельная необходимость разработки алгоритма дифференциальной диагностики лекарственных гепатитов для своевременной профилактики тяжелых гепатитов и циррозов печени. Точное знание свойств каждого препарата и условий, при которых проявляются их нежелательные эффекты, является наиболее верным способом оптимального использования медикаментов.
Для коррекции лекарственных гепатитов необходимы: отмена медикамента являющегося причиной гепатита; проведение дезинтоксикационной терапии и выбор гепатопротектора. При холестатическом поражении с нарушением обмена билирубина рекомендовано назначение гептрала в дозе 800 мг/сут внутривенно длительностью 14 дней под контролем биохимического печеночного спектра, что позволяет предотвратить прогрессирование холестатических процессов, снизить токсическое воздействие на гепатоциты, стабилизировать вязкость клеточных мембран.
Необходимо выявлять лекарственные препараты, применяемые в России и обладающие гепатотоксическим эффектом, проводить описание клинических вариантов течения лекарственных поражений печени.
Т. Е. Полунина, доктор медицинских наук
«Гута-Клиник», Москва
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.