Втэо расшифровка в онкологии что
Втэо расшифровка в онкологии что
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, 125284, Москва, Россия
ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, Москва, Россия
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, 125284, Москва, Россия
Профилактика венозных тромбоэмболий у онкологических больных
Журнал: Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2017;6(1): 71-75
Суворин П. А., Хороненко В. Э., Жарков П. А., Баскаков Д. С. Профилактика венозных тромбоэмболий у онкологических больных. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2017;6(1):71-75.
Suvorin P A, Khoronenko V E, Zharkov P A, Baskakov D S. Prevention of venous thromboembolism in cancer patients. P.A. Herzen Journal of Oncology. 2017;6(1):71-75.
https://doi.org/10.17116/onkolog20176171-75
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, 125284, Москва, Россия
Представлен обзор последних исследований, посвященных проблеме венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в онкохирургии. Особое внимание уделено данным, связанным с поиском наиболее информативных лабораторных показателей, которые могут служить предикторами ВТЭО. Также описан новый, перспективный лабораторный тест — тест тромбодинамики. Исследования показали его эффективность и удобство в интерпретации данных при оценке системы гемостаза и особенно при гиперкоагуляционных состояниях.
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, 125284, Москва, Россия
ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, Москва, Россия
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, 125284, Москва, Россия
В Российской Федерации ежегодно впервые выявляется более 500 тыс. больных со злокачественными новообразованиями, а на учете состоит около 3 млн человек [1]. Из их числа в течение первого года после постановки диагноза умирают около половины больных, и второй по частоте причиной смерти являются венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО). Тромбозы вен представляют собой одну из самых важных причин инвалидности и смертности онкологических больных. Риск ВТЭО у этой категории в 2—20 раз выше, чем у пациентов без злокачественных новообразований [2]. По данным зарубежных исследований, в течение 2 лет от постановки диагноза частота венозных тромбоэмболий (ВТЭ) составляет от 0,8 до 8% в общей популяции онкологических пациентов. В недавнем исследовании показано, что у 18% онкологических больных отмечены бессимптомные ВТЭ, что увеличивало в 2,4 раза риск смертности в течение 9 мес после обнаружения [3]. Наиболее часто ВТЭО встречаются у больных с новообразованиями головного мозга, легких, матки, мочевого пузыря, поджелудочной железы, желудка, почек [4]. Смертность в группе онкологических больных, страдающих венозной тромбоэмболией, составляет 26% против 4% без нее [5].
В патогенезе ВТЭО основную роль играет система гемостаза, которая, с одной стороны, поддерживает нормальные реологические свойства крови в физиологических условиях и обеспечивает перфузию тканей организма, с другой — реагирует взрывным образом на повреждение целостности сосудистой стенки и обеспечивает остановку кровотечения в месте повреждения. Нарушение баланса гемостаза может не только приводить к кровоизлияниям, но и угрожать тромбозами [6].
Более 100 лет назад Р. Вирхов описал 3 основных фактора, которые важны при развитии тромбоэмболии: венозный застой, активация свертывания крови и повреждение сосудистой стенки.
Склонность онкологических больных к тромбозам определяется рядом причин. Многие клетки рака продуцируют тканевый тромбопластин и опухолевый прокоагулянт (цистеиновая транспептидаза). Борьба организма сопровождается ростом содержания фактора некроза опухоли, интерлейкинов, γ-интерферона, оказывающих провоспалительное действие и способных повреждать эндотелий, снижая его противотромботические свойства. Прогрессии тромбоза способствует цитостатическая и гормональная терапия, повреждающая как опухолевые клетки с выходом прокоагулянтов в кровоток, так и эндотелий. Сам по себе рост опухоли может приводить к сдавлению сосудов и их инфильтрации и как следствие — к замедлению кровотока и созданию условий для тромбообразования. В значительной мере увеличивает риск тромбоза оперативное вмешательство [7].
Немаловажную роль в предрасположенности к развитию ВТЭО играют генетические дефекты, среди которых наиболее распространенным является полиморфизм фактора V (Лейденовская мутация). Фактор V свертывания крови является белковым кофактором при образовании тромбина из протромбина. Полиморфизм G1691A Leiden (аминокислотная замена Arg ® → Gin (Q) в позиции 506) является показателем риска развития венозных тромбозов. Эта мутация придает устойчивость активной форме фактора V к расщепляющему действию протеина С, что приводит к гиперкоагуляции. В проспективном исследовании у онкологических больных при максимальном периоде наблюдения 2 года обнаружено, что частота возникновения ВТЭО в случае выявленной мутации составляла 13,9% против 7,6% без нее. Через 6 мес соотношение было 13 и 5,7%, а через 1 год соответствующие риски — 15 и 7,3% [8].
В развитии ВТЭ, включающих в себя как тромбозы глубоких вен, так и тромбоэмболии легочной артерии, важную роль играют факторы риска. Их можно разделить на 2 группы: клинические и биохимические. К клиническим факторам риска относятся факторы, связанные с состоянием пациента, опухолевым процессом и лечением. К первым относят пожилой возраст, расовую принадлежность, наличие сопутствующих заболеваний и тромбозов в анамнезе, ко вторым — время от установления диагноза, первичный очаг и его гистологическую форму, распространенность процесса, при этом первичный очаг считается наиболее важным. Наиболее высокий риск тромбозов наблюдается у больных с опухолями поджелудочной железы, головного мозга и желудка, относительно высокий риск у пациентов со злокачественными новообразованиями почек, матки, мочевого пузыря, легкого, кишечника, крови, наименьший риск при раке молочной, предстательной желез [5, 9]. По данным зарубежных исследований, при отдаленных метастазах риск ВТЭ увеличивается 20-кратно [10, 11]. Также отмечено, что у больных с локализованной формой рака, регионарными и отдаленными метастазами в течение 6 мес наблюдения повышается риск тромбозов на 2,1, 6,5 и 6% соответственно [9, 10]. В течение 3 мес с момента установки диагноза риск ВТЭО повышен [5, 10]. К факторам, связанным с лечением, относят хирургическое вмешательство, химиотерапию, использование стимуляторов эритропоэза, центрального венозного катетера и кава-фильтра. Так, у пациентов, перенесших обширные оперативные вмешательства по поводу рака, ежегодно риск развития ВТЭ увеличивается на 4%, а вероятность летального исхода у этих больных — в 5 раз по сравнению с больными без ВТЭ [12]. Больные со злокачественными новообразованиями, перенесшие оперативное вмешательство, имеют в 2 раза выше риск развития послеоперационной ВТЭ и в 3 раза — фатальной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) по сравнению с больными, оперированными по поводу доброкачественных новообразований [4]. В метаанализе, проведенном W. Saber и соавт., центральный венозный катетер, установленный в подключичную вену, а также неправильное положение его конца являются независимыми факторами риска ВТЭ [13]. В настоящее время среди биологических маркеров, увеличивающих риск ВТЭ, выделяют уровень лейкоцитов, превышающий 11∙10 9 /л, гемоглобина ниже 100 г/л, а тромбоцитов 350∙10 9 /л и более. Уровни D-димера и р-селектина также являются независимыми предикторами ВТЭ [14, 15]. Повышенный уровень D-димера в крови напрямую свидетельствует об активно протекающих процессах фибринолиза и косвенно — о произошедшем тромбообразовании. Тест имеет высокую чувствительность, но низкую специфичность. Образование фибрина и соответственно высокий уровень D-димера возможны при многих состояниях, в том числе при воспалении, опухолях, перенесенных оперативных вмешательствах, а также у пожилых больных [16]. Ранее A. Khorana и соавт. разработали модель оценки риска, в которую включено 5 основных параметров: локализация процесса, уровень тромбоцитов, гемоглобина, лейкоцитов, индекс массы тела. В дальнейшем эту модель было предложено расширить и включить показатели уровня p-селектина и D-димера. В расширенной оценке риска за повышение данных показателей присваивалось по 1 баллу. Предложенный ориентировочный уровень р-селектина составил 53,1 нг/мл и более, D-димера — 1,44 мкг/мл и более. Показатели основаны на данных собственного клинического опыта [17]. В исследовании в рамках CATS обнаружено, что уровень активности фактора VIIIa коррелирует с частотой ВТЭ у онкологических больных, однако его значимость уменьшается с возрастом [18]. Суммарная вероятность развития ВТЭ в течение 6 мес от начала наблюдения составила 14% у больных с повышенным уровнем фактора и 4% — с нормальным. У больных, которым планируется проведение химиотерапии, прогностически значимо повышение исходного уровня активности фактора VIII и снижение протеина С [19]. За последние 7 лет проведено несколько исследований, в которых выявлена связь частоты развития ВТЭ со средним объемом тромбоцитов, однако результаты противоречивые, что требует дальнейших исследований [20, 21]. В проблематике развития ВТЭО представляет интерес тканевый фактор (ТФ), который обнаружен во многих раковых клетках и микрочастицах, высвобождающихся из этих клеток и циркулирующих в кровяном русле. В исследованиях бедной тромбоцитами плазмы крови, взятой у онкологических больных в течение 24 ч после установки диагноза ВТЭ, активность микрочастиц с ТФ составила 3,8±1,7 пг/мл против 0,6±0,4 пг/мл без тромбозов [22].
У больных, страдающих раком поджелудочной железы, обнаружено, что при увеличении уровня микрочастиц с ТФ ≥2,5 пг/мл средняя медиана выживаемости составила 98 дней против 231 дня у больных с уровнем ТФ ≤2,5 пг/мл [23]. В данном исследовании при многофакторном анализе повышение уровня микрочастиц с ТФ ассоциировано как с увеличением частоты ВТЭ, так и смертности. Однако в проспективном исследовании A. Bharthuar и соавт. не обнаружено связи между активностью микрочастиц с ТФ и будущей ВТЭ у больных раком поджелудочной железы, желудка, ободочной кишки и мозга. Тем не менее выявлена статистически значимая связь между активностью микрочастиц с ТФ и увеличением смертности при раке поджелудочной железы [24]. J. Thaler и соавт. не обнаружили отсутствия взаимосвязи экспрессии ТФ у больных опухолями головного мозга с риском ВТЭ [25].
Клинические признаки ВТЭ: отек, боль по ходу тромбированной вены, пальпаторно может ощущаться шнуровидный тяж, симптомы ТЭЛА как первое проявление.
Основным неинвазивным методом диагностики тромбозов глубоких вен служит компрессионное ультразвуковое дуплексное ангиосканирование. Метод позволяет оценить состояние стенок и просвета вен, наличие в них тромботических масс, характер тромба (окклюзивный, пристеночный, флотирующий), его дистальную и проксимальную границы, проходимость глубоких и перфорантных вен. В стандартный объем ультразвукового ангиосканирования входит исследование подкожных и глубоких вен не только пораженной тромбозом, но и контралатеральной конечности для исключения их поражения, часто протекающего бессимптомно. Глубокое венозное русло обеих нижних конечностей осматривают на всем протяжении, начиная от дистальных отделов голени, до уровня паховой связки, а если не препятствует кишечный газ, то исследуют сосуды илеокавального сегмента. При наличии клиники ТЭЛА и отсутствии ультразвуковых признаков тромбоза глубоких вен (ТГВ), магистральных вен конечностей, таза и нижней полой вены следует осмотреть гонадные, печеночные и почечные вены [16]. Допплерография показала чувствительность 89%, специфичность 100% и точность 94% для диагностики ТГВ по сравнению с венографией [26].
При распространении тромбоза на илеокавальный сегмент в случае невозможности определения его проксимальной границы и характера по данным ультразвукового дуплексного ангиосканирования показано выполнение рентгеноконтрастной ретроградной илеокавографии [16].
Для инструментальной диагностики ТЭЛА наиболее оптимальным методом является КТ-ангиография. В исследованиях S. Browne и соавт. уменьшение толщины среза с 5 до 1 мм при КТ-ангиографии грудной клетки значительно увеличило выявляемость тромбов в мелких артериях. У 7 из 18 больных с невыявленной ТЭЛА тромбы удалось обнаружить только на серии снимков с шагом в 1 мм [27].
Наиболее распространенным методом профилактики ВТЭО в послеоперационном периоде является назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Считается, что назначение профилактических доз НМГ не требует лабораторного контроля, однако обширные статистические данные указывают на недостаточность эффекта либо передозировку [2].
Существует большое количество разнообразных лабораторных тестов, которые характеризуют состояние различных составляющих плазменного гемостаза. Тесты системы гемостаза, которые используются в лаборатории, можно условно разделить на два вида: локальные и глобальные.
Локальные тесты фиксируют изменения активности или концентрации отдельных компонентов системы плазменного гемостаза, но при этом не могут охарактеризовать, насколько эти локальные изменения повлияли (или не повлияли) на общую способность плазмы больного к образованию сгустка, так как измерения отдельных компонентов свертывающей системы могут быть сбалансированы за счет компенсаторных изменений других компонентов. В клинической практике чаще всего используются тесты АЧТВ, ПВ и МНО. С помощью этих методов определяется время полного свертывания образца плазмы крови при добавлении вещества-активатора и избытка фосфолипидов в системе при постоянном перемешивании образца. Данные методы позволяют оценить активность отдельных звеньев системы гемостаза и обнаружить значительный дефицит факторов (более 40%). Они обладают низкой чувствительностью и не всегда отражают существующие нарушения гемостаза. В первую очередь они нечувствительны к гиперкоагуляционным состояниям системы свертывания крови. Это обусловлено методологическими особенностями тестов [6].
Самым популярным в РФ локальным тестом, основанным на определении в крови следов-маркеров прошедшего свертывания или тромболизиса является определение уровня D-димеров. Они являются специфическими продуктами деградации фибрина, входившего в состав тромба, и образуются в процессе лизиса сгустка крови под влиянием плазмина и некоторых неспецифических фибринолитиков. Повышенный уровень D-димера свидетельствует постфактум о том, что отложение фибриновых нитей уже произошло и в данный момент идет процесс их фибринолиза, но этот тест не может ничего сказать о повышенной предрасположенности к тромбообразованию на момент выполнения анализа. D-димеры обязательно присутствуют в случае патологического тромбообразования, но этот тест не слишком специфичный, т. е. присутствие D-димеров может быть обусловлено и другими причинами (опухоли, воспаление, инфекционный процесс, некроз, беременность, пожилой возраст) [6].
К глобальным тестам оценки плазменного гемостаза относят тромбоэластрографию, тест генерации тромбина и тромбодинамику. Основная задача этих тестов — оценить интеграционный потенциал свертывающей системы крови пациента при образовании сгустка.
Тромбоэластография — старейший из глобальных тестов гемостаза. Метод регистрирует изменение вязкоупругих свойств образца крови в процессе свертывания, графически отображая процесс полимеризации фибрина, а также последующий лизис сгустка. Главным достоинством тромбоэластографии является то, что сейчас это единственный доступный глобальный тест, работающий на цельной крови (это ближе к ситуации in vivo и позволяет не тратить время на подготовку плазмы). К тому же тромбоэластография может использовать разнообразные активаторы свертывания и фибринолиза, позволяя изучать и диагностировать нарушения разных элементов системы свертывания.
К недостаткам тромбоэластографии относятся низкая воспроизводимость и высокая вариабельность, низкая чувствительность. В работе [2] показано, что из-за взаимного исключения значений тестов до и через 3 ч после инъекции НМГ невозможно предложить терапевтический интервал значений параметров κ и α [2, 6].
Тест генерации тромбина определяет кинетику изменения концентрации тромбина в процессе свертывания крови. Для измерения этой кинетики в плазму добавляется флюорогенный субстрат, который, будучи расщеплен тромбином, высвобождает ярко флюоресцирующую молекулу как один из продуктов расщепления. Далее решается задача, позволяющая по кинетике концентрации флюоресцентной метки рассчитать концентрацию тромбина в каждый момент времени.
К недостаткам метода генерации тромбина при клиническом использовании относятся:
1) проблема стандартизации протокола и реагентов; имеются 3 коммерчески доступных разновидности теста и множество модификаций, сделанных для отдельных исследований;
2) сложность постановки (и как следствие нестабильность результатов), необходимость многочисленных калибровок и контролей, дороговизна проведения анализа и оборудования по сравнению со стандартными коагулологическими тестами, такими как АЧТВ, ПВ [6].
Тест тромбодинамики — новый глобальный тест для диагностики нарушений системы плазменного гемостаза, выявления рисков кровотечений и тромбообразования. В отличие от остальных применяемых в клинической практике методов оценки состояния плазменного гемостаза, в которых активация свертывания происходит одновременно во всем исследуемом объеме плазмы, в основу метода положен принцип локального запуска свертывания на плоской поверхности с нанесенным на нее тромбопластином — активатором свертывания, содержащим тканевый фактор и липиды. Тем самым достигается имитация повреждения стенки сосуда и старта формирования в этом месте тромба, препятствующего кровопотере. В тесте отсутствует перемешивание образца плазмы, характерное для рутинных коагулологических методов, вследствие чего появляется возможность наблюдать процесс роста фибринового сгустка вглубь образца плазмы. Так восстанавливаются два разделенных в пространстве процесса, происходящие в организме: активация свертывающей системы у места с поврежденным эндотелием и дальнейшее распространение процесса свертывания в пространстве. Тест тромбодинамики позволяет оценивать как качество функционирования отдельных блоков системы гемостаза, так и функционирование всей системы плазменного гемостаза в целом [6].
С помощью данного теста у пациентов с идиопатическими тромбозами глубоких вен нижних конечностей можно достоверно выявить группу больных, у которых отсутствует эффект от проводимой антикоагулянтной терапии нефракционированным гепарином. Тест имеет высокую чувствительность к определению неэффективной терапии варфарином, и как следствие, с его помощью можно выявлять пациентов с высоким риском повторного тромбообразования [28].
При исследовании системы гемостаза с помощью теста тромбодинамики у больных с высоким и крайне высоким риском ВТЭО после перенесенного оперативного вмешательства, получающих стандартные профилактические дозы НМГ, отмечено, что не во всех случаях удается купировать сдвиг в сторону гиперкоагуляции. Данные теста являются достоверным предиктором развития послеоперационного тромбоза, а наиболее информативными показателями обладают величина стационарной скорости роста сгустка, измеренная в первые часы после оперативного вмешательства, и начальная скорость роста сгустка, измеренная в «хвосте» очередной инъекции НМГ [29].
В исследовании, проведенном у больных раком желудка и колоректальным раком, применение теста тромбодинамики в раннем послеоперационном периоде позволяло выявлять гиперкоагуляцию у 26,56% онкологических больных, на основании чего проводилась коррекция дозы НМГ, что снижало состояние тромботической готовности в послеоперационном периоде (фибриноген 4,76 г/л; р
Венозные тромбоэмболические осложнения: смена парадигмы в профилактике и лечении
Обзор симпозиума «ВТЭО: где мы сегодня и куда движемся?», прошедшего в рамках XIII Съезда хирургов России 8-10 сентября 2021.
Самая насущная тема последнего года – Covid – не прошла стороной и XIII Съезд хирургов России. Известно, что коронавирусная инфекция является причиной тяжелой гипоксемии и респираторного дистресс-синдрома, что приводит к развитию коагулопатии и формированию тромбоза в артериях и венах мелкого калибра. Кроме того, Covid-19 увеличивает риск развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Среди таких пациентов также регистрируется высокая частота венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) с преобладанием случаев легочной эмболии. Эта тема была подробно представлена в рамках сателлитного симпозиума «ВТЭО: где мы сегодня и куда движемся?» на первом докладе Кириенко А.И., д.м.н., профессора кафедры факультетской хирургии РНИМУ им. Пирогова и Почетного президента Ассоциации флебологов России (АФР).
Профессор Кириенко сформулировал шесть вопросов, ответы на которые необходимо знать для правильного ведения пациентов с ВТЭО и Covid-19: целесообразность профилактики, необходимость применения антикоагулянтов, а также принципы выбора препарата, дозы, способа контроля и длительности терапии. Рекомендации Минздрава способны дать ответ лишь на некоторые из этих вопросов: всем госпитализированным пациентам с Covid, не имеющим противопоказаний, а также амбулаторным пациентам с высоким риском тромбоза, должны назначаться низкомолекулярные гепарины (НМГ); особые показания перечислены к применению фондапаринукса – это низкий уровень тромбоцитов и иммунная тромбоцитопения. Место пероральных антикоагулянтов (ПОАК) прежде всего представлено продленной профилактикой ВТЭО после выписки пациента, однако при неприемлемых лекарственных взаимодействиях, а также при тяжелой форме Covid, рекомендуется переход на лечебные дозы НМГ. К ограничениям такой терапии стоит отнести необходимость парентерального введения и подбора дозы, сложность в самостоятельном использовании, риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении и стоимость лечения, которая на порядок превышает таковую у ПОАК и на несколько порядков в сравнении с варфарином, который, однако, не избавлен от ряда других сложностей, характерных для НМГ.
Следующей частью симпозиума стал доклад Сокуренко Г.Ю., д.м.н., главного врача клиники №2 Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. Никифорова. Свое выступление Герман Юрьевич начал с напоминания о роли антикоагулянтной терапии в общих масштабах здравоохранения – со времен появления гепарина в начале XX века антикоагулянты спасли миллионы жизней, но в то же время они принадлежат к одной из наиболее опасных групп препаратов, по степени потенциального вреда уступая лишь химиотерапевтическим средствам, используемым в онкологии. Один из наиболее известных ангиологов, итальянский профессор Андреосси, рассуждая о соотношении пользы и риска при длительной антикоагулянтной терапии, постулировал, что эта польза частично нивелируется повышением риска значимых кровотечений, а также указывал, что риск ретромбоза возрастает после отмены антикоагулянтов, при этом пролонгация терапии свыше рекомендованных сроков лишь оттягивает наступление этого явления без снижения его риска после прекращения терапии. Это обуславливает важное значение лабораторного мониторинга, который требуется в том числе на фоне длительного приема ПОАК в виде измерения уровня D-димера, что отражено в одной из классических работ по этой теме Palareti et al., опубликованной в New England Journal of Medicine в 2006 году. Эти данные легли в основу как национальных, так и международных рекомендаций, в частности рекомендаций ACCP (American College of Chest Physicians) 2016 года.
Все представители группы ПОАК, ознаменовавшие новую эру антикоагулянтной терапии, показали свою эффективность и безопасность в целом ряде исследований, посвященных изучению как острой фазы, так и пролонгированному применению. В частности, результаты исследования AMPLIFY продемонстрировали схожий профиль эффективности апиксабана в сравнении с традиционной схемой лечения эноксапарин/варфарин при существенной разнице в безопасности: в группе апиксабана риск больших и клинически значимых кровотечений был на 58% ниже. В рамках исследования AMPLIFY-EXT также было изучено продлённое лечение препаратом, причем сразу в двух различных дозировках апиксабана (2,5 и 5 мг). Обе дозы антикоагулянта обладали сравнимой эффективностью, однако различались по показателям безопасности – апиксабан в дозе 2,5 мг был ассоциирован с меньшей частотой нежелательных событий и практически соответствовал таковой в группе плацебо.
В современных реалиях большое внимание уделяется не только рандомизированным клиническим испытаниям (РКИ), но и так называемым пост-маркетинговым наблюдательным исследованиям – данным реальной клинической практики. Главное различие в этих двух типах работ состоит в том, что в РКИ над пациентами осуществляется более строгий контроль и более тщательное наблюдение. Одно из таких крупных популяционных исследований, результаты которого опубликованы в Journal of Thrombosis and Haemostasis, сравнивало 2 группы пациентов, принимающих апиксабан или НМГ/варфарин. По данным этой работы были практически подтверждены результаты исследования AMPLIFY-EXT, что подчеркивает важную преемственность между РКИ и данными реальной клинической практики. Самый крупный регистр данных Optum Clininformatics Mart, накопленный за период 2003-2019, включает 34201 пациента, принимающих апиксабан, и 46007 пациентов, принимающих ривароксабан. Результаты анализа этого регистра указывают на то, что частота общего количества кровотечений и, в частности, не внутричерепных кровотечений, находится на более низком уровне у апиксабана в сравнении с ривароксабаном, при этом летальные исходы между группами не имели статистически значимой разницы.
О том, как меняются взгляды на лечение ВТЭО в эру ПОАК, а также о новых данных в клинических рекомендациях, рассказал Сучков И.А., д.м.н., профессор, главный внештатный сердечно-сосудистый хирург Рязанской области, Президент АФР.
Рекомендации ACCP разделяют длительность антикоагулянтной терапии на начальный этап (до 7 дней), длительную терапию (до 3 мес) и продленный вариант (который может иметь в том числе неопределенный срок с периодической оценкой пользы/риска). Оценка риска рецидива тромбозов и риска геморрагических осложнений является основной мерой, определяющей как длительность антикоагулянтной терапии, так и дозировку препаратов. При этом среди ПОАК только апиксабан и дабигатран показали снижение риска клинически значимых и больших кровотечений. Один из основных антикоагулянтов, с которым сравниваются ПОАК, варфарин, также обладает высоким терапевтическим потенциалом, однако требует значительной комплаентности ввиду необходимости постоянного контроля МНО, что не всегда соответствует реалиям клинической практики.
До недавнего времени имплантация кава-фильтров считалась золотым стандартом, но в клинических рекомендациях АФР четко отслеживается тенденция по сужению показаний к применению этих устройств. К настоящему времени они представлены лишь одним показанием – при проксимальных тромбозах глубоких вен (ТГВ) при наличии абсолютных противопоказаний к антикоагулянтной терапии. Такая тенденция была связана с осложнениями, ассоциированными с кава-фильтрами: миграция фильтра или его эмболизация, перелом страт и перфорация, синдром нижней полой вены, посттромбофлебитический синдром, ТГВ. Кроме того, непосредственное удаление кава-фильтра также несет за собой существенные риски вторичного тромбоза.
Наиболее актуальный европейский опыт лечения ВТЭО представлен в клинических рекомендациях ESVS 2021 года. В отношении диагностических мероприятий в них указывается, что при неспровоцированных ТГВ показано клиническое и специфичное полу обследование на наличие онкологических новообразований без рутинной подробной диагностики. Это связано с тем, что у таких пациентов удается выявить скрытое онкологическое заболевание только в 10%, в то время как избыточные диагностические мероприятия часто могут приводить к специфическим осложнениям. С определенными сомнениями в рекомендациях ESVS указывается вопрос о целесообразности назначения антикоагулянтной терапии при ТГВ голени. В своем докладе Игорь Александрович отметил, что своевременная терапия может оказаться эффективной как в отношении прогрессирования ТГВ, так и для реканализации вен, при этом длительность такой терапии должна составлять 3 месяца. В лечении тромбофлебита поверхностных вен (ТПВ) акцент сделан на применении профилактических доз фондапаринукса или НМГ в течение 45 дней, что также отражено и в отечественных рекомендациях, утвержденных Минздравом.
Профессор Сучков отметил исследования новых антикоагулянтов, направленных на разработку антагонистов фактора коагуляции XI и XIа, а также фактора XII, находящегося на стадии доклинических исследований. Также в докладе были озвучены основные нерешенные вопросы профилактики и лечения ТГВ, к которым можно отнести неопределенность в потенциальной пользе проведения скрининга на ТЭЛА, а также роль тромболизиса у пациентов с ТГВ, пользе и целесообразности катетерного тромболизиса при илиофеморальном тромбозе из-за неоднозначности выводов исследований CaVenT и ATTRACT, а также лечение дистальных форм ТГВ и ТПВ в контексте использования ПОАК, и, наконец, особенности антикоагулянтной терапии в лечении и профилактике ассоциированных с Covid ВТЭО.
В качестве завершающего доклада Андрияшкин В.В., д.м.н., профессор кафедры факультетской хирургии № 1 РНИМУ им. Пирогова, выступил с представлением новой информации о лечении онкотромбозов. Пациенты этой группы сочетают в себе целый ряд факторов риска, связанных как со злокачественной опухолью, так и с общим состоянием пациента и применяемыми агрессивными методами лечения. Риск развития ВТЭО у этих пациентов по меньшей мере в 6 раз выше по сравнению с другими категориями больных по данным всех имеющихся регистров, а ВТЭО является второй по частоте причиной смерти. Последние тенденции в лечении и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА все больше уходят от хирургических методов в пользу консервативных – и даже имеющиеся показания к хирургическому лечению так или иначе связаны с назначением антикоагулянтной терапии.
Принципы ведения онкологических пациентов были заложены в рекомендациях ACCP 2016 года – использование НМГ считалось более предпочтительным в сравнении с антагонистами витамина К и ПОАК. Эти данные основывались на результатах исследования CLOT, в котором две группы пациентов лечили схемой далтепарин/варфарин или только далтепарином, где в последней было продемонстрировано почти двукратное снижение риска ТГВ и ТЭЛА. В то же время терапия НМГ обладает существенными ограничениями: парентеральный путь введения, сложность подбора дозы и высокая стоимость. Альтернатива в виде применения ПОАК еще в 2015 году не рекомендовалась Американским обществом клинической онкологии ввиду недостаточного количества данных и отсутствия антидота. Эта точка зрения была пересмотрена уже через 3 года в рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network), где было указано, что ПОАК являются приемлемой альтернативой терапии НМГ. Впоследствии 15-летний «золотой стандарт» лечения далтепарином был окончательно пересмотрен благодаря целому ряду исследований, посвященных изучению ПОАК – CARAVAGGIO и ADAM (апиксабан), HOKUSAI-VTE (эдоксабан) и SELECT-D (ривароксабан). Среди них по риску больших кровотечений особенно выделяется апиксабан, ставший наиболее предпочтительным ПОАК в контексте профиля безопасности.
Появление ПОАК произвело революцию в области лечения и профилактики рецидивов ВТЭО у самых разных групп пациентов. Последние международные и российские клинические рекомендации все чаще позволяют проводить более персонифицированный выбор метода лечения и профилактики ВТЭО с учетом наиболее актуальных данных об эффективности и безопасности ПОАК.
Служба Медицинской Информации: Medinfo.Russia@Pfizer.com. Доступ к информации о рецептурных препаратах Pfizer в России: www.pfizermedinfo.ru
Copyright 2021 Пфайзер Россия. Все права защищены. Информация предназначена только для специалистов здравоохранения Российской Федерации.
OOO «Пфайзер Инновации»
123112, Москва, Пресненская наб., д.10, БЦ «Башня на Набережной» (блок С), 22 этаж
Тел.: +7 495 287 50 00. Факс: +7 495 287 53 00