цитовир 3 или орвирем что лучше для ребенка
Профилактика и лечение гриппа и острых респираторных вирусных инфекций. Глава 5
В.С. Смирнов
УДК 614.40:615.7
Опубликовано в издательстве «АЙСИНГ», 2012. — 56 с.
Скачать PDF
Введение
Глава 1. Возбудители ОРВИ и гриппа
Глава 2. Основные средства для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ
Глава 3. Что такое Цитовир-3®?
Глава 4. Экспериментальные исследования противовирусной активности Цитовир-3®
Глава 5. Лекарственные формы Цитовира-3®
Глава 6. Клиническая эффективность Цитовира-3®
Глава 7. Опыт применения препарата Цитовир-3® сироп для детей
Заключение
Глава 5. Лекарственные формы Цитовира-3®
Экспериментальные исследования комплекса лекарственных средств, включавшего бендазол, тимоген натрий и аскорбиновую кислоту, а также описанный выше опыт применения этого комплекса в клинической и эпидемиологической практике показали его высокую эффективность при профилактике и лечении ОРВИ и гриппа. В процессе дальнейших исследований было экспериментально установлено, что активные компоненты комплекса сохраняют свою активность при одновременном пероральном введении. Как известно, бендазола гидрохлорид существует в виде таблеток для перорального введения под коммерческим названием «Дибазол», аскорбиновая кислота давно и успешно применяется перорально как средство для витаминизации организма. Анализ химической структуры показал, что бендазол, тимоген натрий и аскорбиновая кислота не вступают в химические реакции между собой, что позволяет совместить их в одной лекарственной форме. Представленные в предыдущей главе материалы, по существу, экспериментально подтвердили противовирусную эффективность сочетания лекарственных субстанций при их одновременном пероральном введении.
В результате была создана единая лекарственная форма, традиционно названная нами Цитовир-3®, включающая в себя 50 мг аскорбиновой кислоты, 20 мг бендазола и 0,5 мг тимогена натрия. Как видно из приведенного состава, дозы препаратов, образующих лекарственную форму, за исключением тимогена натрия, не превышают допустимых разовых доз. Что касается последнего, то увеличение разовой дозы до 0,5 мг обусловлено изменением способа применения с интраназального на пероральный. Фармакокинетические исследования показали, что при этом способе применения до 80% вещества разрушается в печени, превращаясь в две свободные аминокислоты, используемые организмом в биосинтетических целях. И только оставшиеся 0,1 мг оказывают необходимое фармакологическое действие.
Выбирая собственно лекарственную форму, пригодную для перорального введения, мы стремились по возможности ограничить контакт лекарственных веществ с содержимым желудка. По этой причине, мы отказались от таблетированной формы, а остановились на капсулах. Как известно при приеме натощак капсула достаточно быстро элиминируется из желудка в двенадцатиперстную, а затем и тощую кишки, где, собственно, капсула распадается, и активные компоненты попадают в просвет кишки, содержимое которой имеет нейтральное или слабощелочное значение рН. В качестве наполнителя была использована лактоза. Смесь расфасовывается в желатиновые капсулы № 3.
Готовая лекарственная форма была подвергнута полному токсикологическому исследованию. Для определения острой токсичности препарат перорально вводили самцам и самкам белых мышей и крыс с последующим расчетом величины ЛД50 (рис. 2).
Рис. 2. Острая токсичность Цитовира-3® для мышей и крыс при пероральном методе введения препарата
По оси ординат: доза препарата мкг/кг.
Полученные результаты показали, что Цитовир-3® относится к нетоксичным препаратам. Наибольшую чувствительность к препарату продемонстрировали мыши (ЛД50 для самок составило 3040±650 мк/кг, для самцов – 4400±1741 мг/кг, различия недостоверны. Крысы несколько более устойчивы: ЛД50 для самок равно 5660±1163 мг/кг, для самцов – 7264±816 мг/кг, различия недостоверны. Результаты наблюдений за животными показали, что однократное пероральное введение Цитовир-3® в дозах до 2500 мг/кг, не вызывало изменений поведения и общего состояния животных. Не отмечено также изменений массовых коэффициентов органов относительно контрольных животных. При гистологическом обследовании не выявлено микроскопических изменений головного мозга, внутренних и эндокринных органов подопытных животных, а также не установлено признаков раздражения или некроза слизистых оболочек желудка и кишечника.
При определении подострой токсичности кроликам ежедневно перорально через зонд вводили до 31 мг/кг Цитовира-3®. В процессе наблюдения не отмечено никаких изменений параметров общего состояния: динамики массы тела, ректальной температуры, количества съеденной пищи), а также функционального состояния сердечно-сосудистой системы (ЭКГ), костного мозга и периферической крови, печени и почек. При некропсии животных, забитых после окончания срока наблюдения, также не выявлено никаких патологических изменений в органах и тканях животных, которые можно было бы связать с приемом препарата.
В процессе исследования хронической токсичности препарата также не выявлено каких-либо патологических изменений в организме подопытных животных (кроликов и собак).
Таким образом, полученные результаты позволили сделать вывод о том, что препарат нетоксичен как при остром, так и при подостром и хроническом введении, что дало основание сделать вывод о безопасности лекарственного препарата Цитовир-3®. В совокупности с результатами экспериментального исследования препарата и клинического применения комплекса средств Цитовир-3® для профилактики и лечения ОРВИ и гриппа комплексное лекарственное средство Цитовир-3® было разрешено к клиническому применению у взрослых и детей с 6 лет. В окончательном варианте препарат Цитовир-3® представляет собой порошок, содержащий (в одной капсуле): бендазола — 0,02 г, тимогена натрия — 0,0005 г, аскорбиновой кислоты — 0,05 г, вспомогательный веществ (сахар молочный, кальция стеарат) до массы 0,17 г. В одной стандартной упаковке содержится 12 капсул — 1 курсовая доза.
Капсульная форма Цитовира-3® достаточно удобна для детей от 6 лет и взрослых, но применение ее детям меньшего возраста проблематично вследствие неспособности этих детей проглатывать капсулу неповрежденной.
В связи с этим обстоятельством нами была разработана специальная лекарственная форма Цитовир-3® сироп для детей. В своем составе препарат содержит (в пересчете на 1 суточную дозу, равную 12 мл): бендазола — 15 мг, тимогена натрия — 1,8 мг, кислоты аскорбиновой — 150 мг, сиропа сахарного 60% до 12 мл. Препарат не содержит пищевкусовых добавок и красителей.
В процессе доклинического исследования Цитовира-3® сиропа для детей исследовали острую, подострую токсичность на неполовозрелых крысятах и крольчатах. Для определения острой токсичности готовую лекарственную форму препарата вводили неполовозрелым крысятам массой 30-35 г. перорально через атравматический металлический зонд. Большие дозы препарата вводили в несколько приемов в течение 6 час. За животными наблюдали в течение 14 дней, ежедневно регистрируя количество павших особей, после завершения срока наблюдения рассчитывали величину ЛД50 (табл. 6).
Таблица 6. Токсичность препарата Цитовир-3® сироп для детей
По окончании срока наблюдения животных забивали, а органы и ткани подвергали патологоанатомическому и гистологическому исследованию, в процессе которого не выявлено никаких патологических изменений в органах и тканях животных.
Полученные экспериментальные данные показали, что препарат обладает низкой токсичностью, варьирубщей в пределах 1200 мг/кг, что соответствует токсичности субстанции препарата Цитовир-3® в капсулах (рис. 2). При однократном внутрижелудочном введении препарата в меньших дозах (до 900 мг/кг) беспородным крысятам у них не наблюдается каких-либо изменений в поведении и общем состоянии, динамика нарастания массы тела опытных животных не отличалась от таковой у контрольных животных, получавших аликвотное количество дистиллированной воды. При некропсии не отмечено различий между животными опытной и контрольной групп по массовым коэффициентам внутренних органов, микроскопической картине тканей головного мозга, внутренних и эндокринных органов. Не выявлено признаков раздражения, воспаления и некроза на слизистых оболочках желудка и кишечника — местах первичного контакта препарата с тканями животного.
В подостром эксперименте изучено влияние препарата в дозах 83,4 мг/кг (6 мл/кг) и 417 мг/кг (30 мл/кг) в опытах на крысятах (превышение суточной дозы в 10 и 50 раз), а также в дозах 8,34 мг/кг (0,6 мл/кг) и 83,4 мг/кг (6,0 мл/кг) в опытах на крольчатах (превышение суточной дозы препарата в 10 раз). Препарат вводили внутрижелудочно в течение 30 дней. По окончанию срока наблюдения животных забивали для последующего патологоанатомического и гистологического исследования. Исследование сопровождали контролем, в котором животным вместо препарата вводили аликвотное количество дистиллированной воды.
В процессе наблюдения за подопытными животными не выявлено каких-либо различий между опытными и контрольными животными по интегральным параметрам общего состояния (вес, ректальная температура, количество съедаемой пищи и потребляемой воды). Не выявлено также отличий и по результатам функциональных тестов (продолжительность гексеналового сна, показатели двигательной активности, состояние сердечно-сосудистой системы), а также по биохимическим и морфологическим показателям крови и мочи и миелограммы. При патологоанатомическом и гистологическом исследованиях не выявлено каких-либо дистрофических, деструктивных очаговых склеротических изменений в паренхиматозных органах, строме внутренних органов. Не выявлено признаков воспаления и некроза на слизистых оболочках желудка и кишечника — местах первичного контакта с препаратом.
Таким образом, разработанный препарат Цитовир-3® сироп для детей является абсолютно безопасным при его применении в дозах, превышающих разовую терапевтическую в 10 раз и курсовую терапевтическую — в 70 раз. В окончательном варианте препарат Цитовир-3® сироп для детей содержит в пересчете суточную дозу (12 мл): бендазола — 15 мг, тимогена натрия — 1,8 мг, кислоты аскорбиновой — 150 мг, сиропа сахарного 60% до 12 мл. Препарат выпускается во флаконах в объеме 50 мл (одна курсовая доза для детей в возрасте 3 — 5 лет. Разовые дозы в зависимости от возраста ребенка составляют от 1 года до 3-х лет — 2 мл сиропа 3 раза в день в течение 4-х дней; для детей в возрасте от 3-х до 6 лет — 4 мл за 30 мин до еды 3 раза в день в течение 4-х дней.
Резюмируя представленные выше результаты исследований по острой и подострой токсичности лекарственных форм препарата Цитовир-3®, подчеркнем, что препарат показал очень низкую токсичность, позволяющую отнести его к категории нетоксичных лекарственных средств. Препарат, примененный в разработанных лекарственных формах, показал отсутствие каких-либо патологических изменений при его применении в дозах, в десятки раз превышающих разовые и курсовые терапевтические дозы. Препарат не показал каких-либо токсических и аллергических свойств. С учетом полученных данных исследователями обоснованно был сделан вывод о безопасности препарата Цитовир-3® в разработанных лекарственных формах и схемах применения.
Современные препараты для лечения ОРВИ и гриппа
Острые респираторные инфекции (ОРВИ) являются наиболее распространенными среди всех инфекционных заболеваний. На долю ОРВИ, а также гриппа приходится не менее 70% инфекционных заболеваний. В России ежегодно регистрируется около
Острые респираторные инфекции (ОРВИ) являются наиболее распространенными среди всех инфекционных заболеваний. На долю ОРВИ, а также гриппа приходится не менее 70% инфекционных заболеваний. В России ежегодно регистрируется около 50 млн инфекционных заболеваний, из которых до 90% случаев приходится на ОРВИ и грипп.
Почти 90% населения как минимум один раз в году переносят одну из респираторных инфекций вирусной этиологии, что в целом предопределяет высокую заболеваемость и даже влияет на показатель смертности [2].
Столь высокая частота заболеваний респираторного тракта объясняется многообразием этиологических факторов (вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, риновирусы, реовирусы, респираторно-синцитиальные (РС) вирусы, микоплазмы, хламидии, бактериальные агенты), а также легкостью передачи возбудителя и высокой изменчивостью вирусов.
Дифференциальная диагностика гриппа и ОРВИ затруднена из-за сходства клинической картины этих заболеваний, но вполне возможна. Основными отличиями можно считать начальные признаки заболевания, симптомы интоксикации, характер катаральных явлений и лихорадки, тип развивающихся осложнений и др. Клинический диагноз, подтвержденный данными лабораторных анализов, и определяет выбор терапии.
Клиническая картина ОРВИ и гриппа зависит от вируса-возбудителя (см. таблицу).
Следует отметить, что осложнения при ОРВИ, особенно в период эпидемии, регистрируются в 20–30% случаев. Основными причинами осложнений являются нарушения иммунной защиты, приводящие к длительной недостаточности в работе иммунной системы. Снижение антибактериальной резистентности организма приводит к затяжным периодам реконвалесценции и обусловливает возможность осложнений в течение длительного времени. Особое место среди осложнений занимает так называемый синдром послевирусной астении (СПА), который может развиваться у 65% больных в течение 1 мес от начала заболевания. Ведущими симптомами СПА являются усталость, эмоциональные нарушения и различные психические расстройства.
Круг препаратов, используемых при лечении ОРВИ и гриппа, широк и разнообразен. Он включает живые и инактивированные вакцины, химиопрепараты этиотропного действия, а также средства, применяющиеся для иммунокорригирующей и патогенетической терапии.
Тем не менее течение гриппа и других ОРВИ по-прежнему плохо поддается контролю. Это связано не только с полиэтиологичностью данных заболеваний, но и с уникальной изменчивостью вирусов и глобальным характером эпидемий. Распространение ОРВИ в значительной степени зависит от экологической, социально-экономической ситуации, наличия у пациентов аллергических заболеваний и ряда других факторов.
Противовирусные препараты
Химиопрепараты
Механизм действия этой группы препаратов основан на избирательном подавлении отдельных звеньев репродукции вирусов, без нарушения жизнедеятельности клетки макроорганизма. При респираторных инфекциях используются две группы препаратов — блокаторы М2-каналов и ингибиторы нейроаминидазы, а также рибавирин, активный против РС-вируса.
Блокаторы М2-каналов
В 1961 г. был синтезирован симметричный амин — амантадин, а затем и ряд его производных (римантадин, мидантан, дейтифорин). В нашей стране получил широкое применение римантадин, который используется для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом типа А. Эффективность этого средства составляет 70–90%.
Противовирусный эффект реализуется путем блокирования особых ионных каналов (М2) вируса, что сопровождается нарушением его способности проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Тем самым ингибируется важнейшая стадия репликации вирусов. Примерно в 30% случаев может развиваться резистентность к римантадину [6].
Римантадин выпускается в форме ремантадина в таблетках по 50 мг и сиропа для детей от 1 до 7 лет альгирем—2 мг/мл. С лечебной целью препарат назначается с момента регистрации первых симптомов. Длительность терапии не должна превышать 5 дней во избежание появления резистентных форм вируса. Профилактически римантадин необходимо принимать не менее 2 нед.
Ингибиторы нейроаминидазы
Препараты этой группы эффективны не только против вирусов гриппа типа А, но и против вирусов типа В.
Нейроаминидаза (сиалидаза) — один из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа. При ингибировании нейроаминидазы нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки, снижается их устойчивость к защитному действию секрета дыхательных путей и таким образом тормозится дальнейшее распространение вируса в организме. Ингибиторы нейроаминидазы способны уменьшать продукцию цитокинов (ИЛ-1 и фактора некроза опухоли), препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя такие системные проявления вирусной инфекции, как лихорадка, боли в мышцах и суставах, потеря аппетита [7].
Предварительные исследования показали, что эффективность такого ингибитора в качестве профилактического средства составляет 70–80%. Прием этих препаратов позволяет сократить длительность болезни на 1–1,5 дней (если препарат начать принимать не позднее, чем через 36–48 ч с момента появления первых симптомов). В начале заболевания и на ранних его стадиях средняя продолжительность репликации вируса сокращается в среднем на 3 дня, а число тяжелых форм ОРВИ и гриппа, характеризующихся повышенной температурой, — на 85%. Препараты не оказывают вредного воздействия на центральную нервную систему. Однако следует отметить, что далеко не всегда представляется возможность их применения в первые 48 ч: из-за сложностей, связанных с дифференциальной диагностикой гриппа и других ОРВИ.
Представителями ингибиторов нейроаминидазы являются озельтамивир и занамивир.
Озельтамивир (тамифлю) назначается по 75–150 мг 2 раза в день в течение 5 дней. Для профилактики — по 75 мг 1 или 2 раза в день в течение 4–6 нед. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин доза снижается в 2 раза.
Занамивир (реленца) является структурным аналогом сиаловой кислоты — естественного субстрата нейроаминидазы вирусов гриппа — и, следовательно, обладает способностью конкурировать с ней за связывание с активным центром. Ингалируется с помощью специального устройства — дискхалера. С лечебной целью назначается по 10 мг 2 раза в день (с интервалом 12 ч) в течение 5 дней, для профилактики — по 10 мг 1 раз в день в течение 4–6 нед. Ингаляционный способ введения имеет преимущество, так как обеспечивает достаточно быстрый противовирусный эффект в зоне первичного очага инфекции.
Побочные реакции данной группы препаратов составляют не более 1,5% случаев. Чаще всего это головная боль, головокружение, тошнота, диарея, явления синусита. У пациентов с обструктивными бронхолегочными заболеваниями возможно развитие бронхоспазма.
Препараты, активные против других вирусов
Рибавирин (виразол, ребетол), действующий на многие РНК- и ДНК-содержащие вирусы, в аэрозольной лекарственной форме используется при лечении инфекций, вызванных РС-вирусом. Предполагается, что препарат ингибирует ранние этапы вирусной транскрипции, нарушая синтез рибонуклеопротеидов, информационной РНК, блокируя РНК-полимеразу. Применяется ингаляторно с помощью небулайзера только в условиях стационара.
При приеме рибавирина могут отмечаться бронхоспазм, сыпь, раздражение глаз, причем не только у пациентов, но и у медперсонала. В редких случаях наблюдаются лейкопения, бессонница, раздражительность. Существует риск кристаллизации препарата в дыхательных путях и интубационных трубках. Обладает тератогенным действием.
Перспективным противовирусным препаратом является недавно разработанный в США пленоконарил. В исследованиях in vitro и в экспериментах на животных выявлена его активность против энтеровирусов и риновирусов. Данные первых плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют об эффективности препарата при респираторных инфекциях и энтеровирусном менингите [8].
В России применяются оригинальные противовирусные препараты, созданные на основе отечественных разработок. Наиболее широко известный из них — арбидол. Он оказывает ингибирующее действие на вирусы гриппа типа А и В и другие респираторные вирусы, механизм которых до конца не выяснен. Предполагают, что подобное воздействие связано и с интерферониндуцирующими и с иммуномодулирующими свойствами препарата. В частности, арбидол стимулирует активность фагоцитарных клеток. Выпускается в таблетках по 0,1 г. В лечебных целях назначается по 0,2 г 3–4 раза в день в течение 3–5 дней. С профилактической целью применяется по 0,2 г/сут в течение 10–14 дней.
Интерфероны
Интерфероны (ИФН) относятся к числу регуляторов иммуногенеза. Они продуцируются различными клетками и не только реализуют противовирусный ответ, но и регулируют иммунологические реакции. Основные эффекты интерферонов можно подразделить на антивирусные, антимикробные, антипролиферативные, иммуномодулирующие и радиопротективные.
Несмотря на разнообразие генетического материала вирусов, ИФН подавляют их репродукцию на стадии, обязательной для всех вирусов: они блокируют начало трансляции, т. е. синтез вирусспецифических белков. Этим можно объяснить универсальность антивирусного действия интерферона. Под воздействием интерферона в организме усиливается активность естественных киллеров, Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, фагоцитарная активность, интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов, экспрессия антигенов МНС I и II типа [1].
Для лечения вирусных инфекций применяются α- и β-интерфероны. Хороший эффект при лечении дает комбинированное применение химиопрепаратов и препаратов ИФН.
β-интерферон (бетаферон) выпускается в форме порошка, во флаконах, содержащих по 9,5 млн ЕД ИФН. При гриппе его закапывают или распыляют в носовые ходы не менее 4–5 раз в сутки [2].
Человеческий лейкоцитарный интерферон представляет собой смесь интерферонов, синтезируемых лейкоцитами донорской крови в ответ на воздействие вирусного индуктора. Препарат вводят ингаляторно или закапывают в носовые ходы водный раствор, приготавливаемый из сухого вещества в ампуле или флаконе.
Виферон — рекомбинантный интерферон-α 2b — выпускается в форме ректальных свечей и применяется при лечении ОРВИ и гриппа. Повреждение клеточных мембран, наблюдаемое в ходе развития инфекционного процесса, является причиной снижения противовирусной активности интерферона. Токоферола ацетат и аскорбиновая кислота, входящие в состав виферона, являются мембраностабилизирующими компонентами, антиоксидантами, в сочетании с которыми противовирусная активность рекомбинантного интерферона-α 2b возрастает в 10–14 раз [1].
Особенности введения лекарственной формы обеспечивают длительную циркуляцию в крови интерферона-α 2b.
Препарат применяется как у новорожденных детей, так и у взрослых больных при ОРВИ и гриппе в возрастных дозировках. Детям до 7 лет назначается виферон-1, детям старше 7 лет и взрослым — виферон-2.
Индукторы интерферона
Амиксин — низкомолекулярный синтетический индуктор эндогенного интерферона ароматического ряда, относящийся к классу флуоренонов. Основными структурами, продуцирующими интерферон в ответ на введение амиксина, являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т-лимфоциты, гранулоциты. В лейкоцитах человека амиксин индуцирует образование интерферона, уровень в крови которого составляет 250 ЕД/мл. После приема амиксина внутрь максимум интерферона у человека определяется последовательно в кишечнике, печени, крови через 4–24 ч [2].
При лечении гриппа и ОРВИ амиксин назначается в первые часы заболевания, на курс достаточно 5–6 таблеток. С целью профилактики назначается 1 раз в неделю в течение 4–6 нед.
Циклоферон быстро проникает в кровь. Отмечается низкое связывание его с белками крови и в то же время широкое распространение в различных органах, тканях, биологических жидкостях организма.
Ввиду того что циклоферон является низкомолекулярным препаратом, он легко преодолевает гематоэнцефалический барьер, вызывая образование ИФН в мозге. Циклоферон быстро выводится из организма: 99% введенного препарата элиминируется почками в неизмененном виде в течение 24 ч.
Циклоферон хорошо переносится больными и назначается с первого дня от начала заболевания в виде таблетированной формы или парентерально [4].
Ридостин — высокомолекулярный индуктор ИФН природного происхождения. Ридостин представляет собой двуспиральную РНК, полученную из лизата киллерных дрожжей Saccharamyces cervisiae.
Системное введение ридостина стимулирует продукцию раннего ИФН. Максимальное накопление ИФН в сыворотке отмечается через 6–8 ч после инъекции; через 24 ч в кровотоке не определяется [1].
Препарат проявляет выраженный иммуномодулирующий эффект. Он стимулирует Т-клеточное и гуморальное звенья иммунитета, пролиферацию стволовых клеток костного мозга и фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов периферической крови. Ридостин повышает уровень кортикостероидных гормонов; применяется для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ.
В настоящее время незаслуженно забывают препарат дибазол, применяемый для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ. Дибазол обладает иммуномодулирующей активностью и индуцирует выработку эндогенного интерферона. Для профилактики назначается по 1 таблетке (0,02–0,05 г) 1 раз в день — 3–4 нед, для лечения — по 1 таблетке 3 раза в день — 5 дней.
Незаменимы в лечении гриппа и ОРВИ такие комплексные препараты, как гриппостад, ринза, терафлю, фервекс, а также препараты для наружного и местного применения — мазь от простуды доктор Мом, туссамаг бальзам от простуды.
Несмотря на многообразие препаратов, представленных для лечения ОРВИ и гриппа на современном этапе, выбор лекарственного препарата остается актуальной задачей для практикующего врача. Выбор тактики назначения и ведения больного с ОРВИ или гриппом напрямую связан с тяжестью течения инфекционного процесса, формой заболевания и наличием осложнений. Успех лечения зависит от правильной оценки состояния больного и раннего начала лечения.
О. А. Мельников, кандидат медицинских наук
Л. В. Аверкиева
«ГУТА-Клиник», Москва