циклооксигеназы тромбоцитов что это

Циклооксигеназы тромбоцитов что это

Тромбоциты могут агрегировать при повреждении стенки сосуда или нарушении функции эндотелия (из-за гипертензии, повышенного уровня липопротеидов низкой плотности [ЛПНП] в плазме, нелеченного сахарного диабета, курения). Взаимодействие с фактором фон Виллебранда и коллагеном обеспечивает адгезию тромбоцитов к стенке сосуда и их активацию.

Активация тромбоцитов приводит к изменению их формы и стимулирует выделение веществ, запасенных во внутриклеточных гранулах (аденозиндифосфат [АДФ], серотонин). Кроме того, стимулируется циклооксигеназа (ЦОГ-1), изарахидоновой кислоты образуется тромбоксан А₂. Вышедшие АДФ и тромбоксан А₂ активируют связанные с G-белками рецепторы (P2Y₁₂ и ТР), что в конечном счете изменяет конформацию гликопротеида GP llb/llla на мембране тромбоцита.

Этот гликопротеид обладает сродством к фибриногену и может вызывать образование поперечных связей между тромбоцитами. Тромб, образующийся над дефектом эндотелия, может затруднять кровоток или вообще закупоривать сосуд (при инфаркте миокарда или инсульте).

Склонность тромбоцитов к агрегированию можно подавлять с помощью различных фармакологических средств.

а) Ацетилсалициловая кислота (АСК) предотвращает синтез тромбоксана, опосредованный ЦОГ-1. Низкие суточные дозы (75-100 мг) могут быть недостаточными. Показания к применению включают профилактику повторного инфаркта после перенесенного инфаркта миокарда и предупреждение инсульта. Несмотря на низкую дозировку этого препарата, не исключаются такие неблагоприятные эффекты, как повреждение слизистой оболочки желудка или индуцирование приступов астмы

б) Доступной альтернативой аспирину (АСК) служат антагонисты рецепторов АДФ тиклопидин, клопидогрел и прасугрел, которые также можно принимать внутрь. Антагонисты АДФ, аналогично АСК, вызывают необратимое угнетение функции тромбоцитов. Эти вещества представляют собой неактивные предшественники, превращающиеся в печени с помощью цитохромоксидазы Р450 в активные метаболиты, которые ковалентно связываются с подтипом P2Y-рецепторов АДФ на тромбоцитах.

Следовательно АДФ-опосредованная агрегация тромбоцитов ингибируется на протяжении всего жизненного цикла тромбоцита (7-10 дней). Тиклопидин может вызывать серьезные побочные эффекты, в т. ч. нейтропению и тромбоцитопению. «Правопреемник» тиклопидин, клопидогрел, переносится лучше.

в) Антагонисты интегрина гликопротеида IIb/III. Доступные представители этого класса препаратов пригодны лишь для парентерального введения. Их используют при чрескожной коронарной баллонной ангиопластике или нестабильной стенокардии. Они блокируют белок, сшивающий фибриноген, и тем самым уменьшают фибриноген-опосредованное соединение тромбоцитов независимо от фактора, способствующего преципитации.

Абциксимаб представляет собой гибридный Fa-фрагмент антитела, направленного против GP IIb/III. Тирофибан и эптифибатид действуют как конкурентные антагонисты участка, связывающего фибриноген. Поскольку абциксимаб находится в связанном состоянии c GP IIb/IIIa в течение долгого времен агрегация тромбоцитов снова становится возмож ной лишь спустя несколько дней после инъекции. У эптифтибатида и тифибана это действие длится несколько часов.

Антагонисты GP IIb/IIIa несут риск кровотечения во время лечения, т.к. они ингибируют общий конечный путь активации тромбоцитов.

г) Пресистемное действие ацетипсапициповой кислоты. Аспирин угнетает агрегацию тромбоцитов за счет ацетилирования и блокады тромбоцитарной ЦОГ-1. Специфичность этой реакции достигается следующим образом: необратимое ацетилирование ЦОГ происходит в крови в висцеральной области, т.е. до того, как она дойдет до печени.

Учитывая масивное пресистемное деацетилирование аспирина, она почти не влияет на «постпеченочные» циклооксигеназы ЦОГ-1 угнетаетсяименновтромбоцитах, т.к. нормальные клетки, имеющие ядро, способны заново синтезировать фермент.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Журнал «Медицина неотложных состояний» 5 (76) 2016

Вернуться к номеру

Циклооксигеназа: физиологические эффекты, действие ингибиторов и перспективы дальнейшего использования парацетамола (аналитический обзор)

Версия для печати

В аналітичному огляді надані сучасні погляди на особливості функціонування ферменту циклооксигенази (ЦОГ), функції простаноїдів та механізми дії нестероїдних протизапальних заходів, мішенню яких і є ЦОГ. Докладно розглянуто особливості фармакологічних ефектів парацетамолу — препарату, широке застосування якого з метою усунення больового синдрому та лихоманки триває. Висвітлено основні переваги та недоліки парацетамолу. Розглянуто питання гепатотоксичності та потрібних заходів для її профілактики, а також сучасна схема лікування пацієнтів із гострими токсичними гепатитами, що викликані передозуванням парацетамолу.

В литературном обзоре представлены современные взгляды на особенности функционирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ), функции простаноидов и механизмы действия нестероидных противовоспалительных средств, мишенью которых является ЦОГ. Подробно рассмотрены особенности фармакологических эффектов парацетамола — препарата, который продолжает широко использоваться в современной медицине для купирования болевого синдрома и устранения лихорадки. Показаны основные преимущества и недостатки парацетамола. Рассмотрен вопрос гепатотоксичности и необходимых мероприятий для ее профилактики, а также современная схема лечения пациентов с острыми токсическими гепатитами, вызванными передозировкой парацетамола.

The analytical review presents current approaches to the peculiarities of functioning of the enzyme ofcyclooxygenase (COX), prostanoids functioning as well as the mechanisms of the action of non-steroidal anti-inflammatory drugs targeting at COX. The paper also drills down the features of pharmaceutical effects of paracetamol, the drug which is still widely used in modern medicine to arrest a pain syndrome and to overcome fever. The main benefits and drawbacks of paracetamol usage have been indicated. The review deals with the issue of hepatotoxicity, its necessary preventive measures and up-to-date scheme of treatment of patients with acute toxic hepatitis caused by paracetamol overdose.

циклооксигеназа, простагландини, тромбоксани, запалення, нестероїдні протизапальні засоби, парацетамол.

циклооксигеназа, простагландины, тромбоксаны, воспаление, нестероидные противовоспалительные средства, парацетамол.

cyclooxygenase, prostaglandins, thrombo­xanes, inflammation, non-steroidal anti-inflammatory drugs, paracetamol.

Статья опубликована на с. 27-35

Циклооксигеназа: изоформы фермента и физиологическая роль

Изоформы ЦОГ как мишень действия НПВС. Побочные эффекты при приеме НПВС

ЦОГ-3 и эффекты парацетамола. Какие НПВС достигнут головного мозга?

Преимущества и недостатки парацетамола

1. Norregaard R. Physiology and pathophysiology of cyclooxygenase‑2 and prostaglandin E2 in the kidney / R. Norregaard, T.H. Kwon, J. Frokiaer // Kidney Research and Clinical Practice. — 2015. — ​Vol. 34. — ​P. 194-200.

2. Rouzer C.A. Cyclooxygenases: structural and functional insights / C.A. Rouzer, L.J. Marnett // Journal of Lipid Research. — 2008. — ​Vol. 50. — ​S. 29-34.

3. Simmons D.L. Cyclooxygenase Isozymes: The Biology of Prostaglandin Synthesis and Inhibition / D.L. Simmons, R.M. Botting, T. Hla // Pharmacological Reviews. — 2004. — ​Vol. 56, № 3. — ​P. 387-487.

4. Zreik T.G. The Prostaglandins: Basic Chemistry and Action / T.G. Zreik, H.R. Behrman / Glowm; A Free Resource for Medical Professionals [електронний ресурс] Update due 2016 / Режим доступу: http://www.glowm.com/section_view/heading/The%20Prostaglandins:%20Basic%20Chemistry%20and%20Action/item/312

5. King M.W. Introduction to the Eicosanoids / M.W. King / The Medical Biochemistry Page [електронний ресурс] Last modified: May 6, 2016 / Режим доступу: http://themedicalbiochemistrypage.org/eicosanoids.php

6. Serhan C.N. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology / C.N. Serhan // Nature. — 2014. — ​Vol. 510, Issue 7503. — ​P. 92-101.

7. Claria J. Cyclooxygenase‑2 biology / J. Claria // Current Pharmaceutical Design. — 2003. — ​Vol. 9, № 27. — ​P. 2177-2190.

8. Roles of Cyclooxygenase (COX)-1 and COX‑2 in Prostanoid Production by Human Endothelial Cells: Selective Up-Regulation of Prostacyclin Synthesis by COX‑2 / G.E. Caughey, L.G. Cleland, P.S. Penglis [et al.] // Journal of Immunology. — 2001. — ​Vol. 167. — ​P. 2831-2838.

9. Cyclooxygenase and NSAIDs / University at Albany; State University of New York [електронний ресурс] / Режим доступу: http://www.albany.edu/faculty/cs812/bio366/Cyclooxygenase_ppt.pdf

10. Griffin R.M. Are Anti-Inflammatory Pain Relievers Safe for You? Here’s help weighing the benefits and risks of NSAIDs, from aspirin to Celebrex / R.M. Griffin / WebMD [електронний ресурс] Medically updated August 2006 / Режим доступу: http://www.webmd.com/osteoarthritis/features/are-nsaids-safe-for-you

11. Medication Guide for Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) (See the end of this Medication Guide for a list of prescription NSAID/ Food & Drug AdministrationUSA [електронний ресурс] August 2007 / Режим доступу: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/ucm089162.pdf

12. Managing the Adverse Effects of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs / P. Patrignani, S. Tacconelli, A. Bruno [et al.] // Expert Rev. Clin. Pharmacol. — 2011. — ​Vol. 4, № 5. — ​P. 605-621.

13. Ricciotti E. Prostaglandins and inflammation / E. Ricciotti, G.A. Fitzgerald // Arteriosclerosis, Thrombosis & Vascular Biology. — 2011. — ​Vol. 31, № 5. — ​P. 986-1000.

14. Anti-inflammatory effects of PGE2 in the lung: role of the EP4 receptor subtype / M.A. Birrell, S.A. Maher, B. Dekkak [et al.] // Thorax. — 2015. — ​Vol. 70, № 8. — ​P. 740-747.

15. Scher J.U. The anti-inflammatory effects of prostaglandins / J.U. Scher, M.H. Pillinger // Journal of Investigative Medicine. — 2009. — ​Vol. 57, № 6. — ​P. 703-708.

16. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Comparison / eMed Expert [електронний ресурс] Last updated: April 01, 2016 / Режим доступу: http://www.emedexpert.com/compare/nsaids.shtml

17. Страчунский Л.С. Нестероидные противовоспалительные средства / Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов / Смоленская государственная медицинская академия [електронний ресурс] / Режим доступу: http://www.antibiotic.ru/rus/all/metod/npvs/npvs.shtml

18. Cryer B. Cyclooxygenase‑1 and cyclooxygenase‑2 selectivity of widely used nonsteroidal anti-inflammatory drugs / B. Cryer, M. Feldman // American Journal of Medicine. — 1998. — ​Vol. 104, № 5. — ​P. 413-421.

19. Насонов Е.Л. Современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ‑2: новые аспекты применения мелоксикама (Мовалиса) / Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. — 2003. — № 4 (68). — ​С. 87-91.

20. Solomon D.H. COX‑2 selective inhibitors: Adverse cardiovascular effects / D.H. Solomon / UpToDate [електронний ресурс] Literature review current through: May 2016 / Режим доступу: http://www.uptodate.com/contents/cox‑2-selective-inhibitors-adverse-cardiovascular-effects

21. Cardiovascularsafetyof non-steroidal anti-inflammatorydrugs: network meta-analysis / S. Trelle, S. Reichenbach, S. Wandel [et al.] // British Medical Journal. — 2011. — ​Vol. 342. — ​P. 7086.

22. Role of prostacyclin in the cardiovascular response to thromboxane A2 / Y. Cheng, S.C. Austin, B. Rocca [et al.] // Science. — 2002. — ​Vol. 296. — ​P. 539.

23. Cyclooxygenase selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of stroke / M.D. Haag, M.J. Bos, A. Hofman [et al.] // Arch. Intern. Med. — 2008. — ​Vol. 168, № 11. — ​P. 1219-1224.

24. Nonaspirin NSAIDs, cyclooxygenase 2 inhibitors, and the risk for stroke / C.L. Roumie, E.F. Mitchel, L. Kaltenbach [et al] // Stroke. — 2008. — ​Vol. 39, № 7. — ​P. 2037-2045.

25. Non-aspirin NSAIDs, cyclooxygenase‑2 inhibitors and risk for cardiovascular events-stroke, acute myocardial infarction, and death from coronary heart disease / C.L. Roumie, N.N. Choma, L. Kaltenbach [et al.] // Pharmacoepidemiology & Drug Safety. — 2009. — ​Vol. 18, № 11. — ​P. 1053-1063.

26. Dajani E.Z. Cardiovascular and gastrointestinal toxicity of selective cyclo-oxygenase‑2 inhibitors in man / E.Z. Dayani, K. Islam // Journal of Physiology & Pharmacology. — 2008. — ​Vol. 59, Suppl. 2. — ​P. 117-133.

27. Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase‑2 inhibitors and nonselective nonsteroidalantiinflammatory drugs after acute myocardial infarction / G.H. Gislason, S. Jacobsen, J.N. Rasmussen [et al.] // Circulation. — 2006. — ​Vol. 113, № 25. — ​P. 2906-2913.

28. Daily aspirin therapy: Understand the benefits and risks / Diseases and Conditions. Heart disease / Mayo Clinic [електронний ресурс] Nov. 03, 2015 / Режим доступу: http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/heart-disease/in-depth/daily-aspirin-therapy/art‑20046797

29. Kama P.C.A. COX‑3: uncertainties and controversies / P.C.A. Kama, A. Sob // South African Journal of Regional Anaesthesia, Pain. — 2011. — № 1 / SAJRAP [електронний ресурс] / Режим доступу: http://www.edoc.co.za/modules.php?name = News&file = article&sid = 3349

30. COX‑3, a cyclooxygenase‑1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression / N. Chandrasekharan, H. Dai, K. Roos [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 2002. — ​Vol. 99, № 21. — ​P. 13926-13931.

31. Flower R.J. Inhibition of Prostaglandin Synthetase in Brain explains the Anti-pyretic Activity of Paracetamol (4-Acetamidophenol) / R.J. Flower, J.R. Vane // Nature. — 1972. — ​Vol. 240. — ​P. 410-411.

32. Botting R.M. Mechanism of action of acetaminophen: is there a cyclooxygenase 3? / R.M. Botting // Clin. Infect. Dis. — 2000. — ​Vol. 31, Suppl. 5. — ​S. 202-210.

33. Bovill J.G. Mechanisms of actions of opioids and non-steroidal anti-inflammatory drugs / J.G. Bovill // Eur. J. Anaesthesiol. — 1997. — ​P. 9-15.

34. Effect of aminophylline on aspirin penetration into the central nervous system in rats / V. Vasovic, B. Banic, V. Jakovljevic [et al.] // Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. — 2008. — ​Vol. 33. — ​P. 23-30.

35. Mannila A.H. Central Nervous System Permeation of Ibuprofen, Ketoprofen and Indomethacin. In Vivo and In Situ Studies in Rats and Clinical Trials in Children / Doctoral dissertation [електронний ресурс] 2009 / Faculty of Pharmacy of the University of Kuopio / Режим доступу: http://epublications.uef.fi/pub/urn_isbn_978-951-27-1147-5/urn_isbn_978-951-27-1147-5.pdf

36. How readily does ketorolac penetrate cerebrospinal fluid in children? / E. Kumpulainen, H. Kokki, M. Laisalmi [et al.] // J. Clin. Pharmacol. — 2008. — ​Vol. 48, № 4. — ​P. 495-501.

37. Acetaminophen distribution in the rat central nervous system / J.P. Courad, D. Besse, C. Delchambre [et al.] // Life Sci. — 2001. — ​Vol. 69. — ​P. 1455-1464.

38. Cerebrospinal fluid and plasma concentrations of dipyrone metabolites after a single oral dose of dipyrone / O. Cohen, E. Zylber-Katz, Y. Caraco [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1998. — ​Vol. 54, № 7. — ​P. 549-553.

39. Bernareggi A. The pharmacokinetic profile of nimesulide in healthy volunteers / A. Bernareggi // Drugs. — 1993. — ​Vol. 46. — ​P. 64-72.

40. Botting R. COX‑3 and the mechanism of action of paracetamol / R. Botting, S. Ayoub // Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids. — 2005. — ​Vol. 72, № 2. — ​P. 85-87.

41. Graham G.G. Mechanism of action of paracetamol / G.G. Graham, K.F. Scott // Am. J. Ther. — 2005. — ​Vol. 12. — ​P. 46-55.

42. Kis B. Acetaminophen and the Cyclooxygenase‑3 Puzzle: Sorting out Facts, Fictions, and Uncertainties / B. Kis, J.A. Snipes, D.W. Busija // Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics. — 2005. — ​Vol. 315. — ​P. 1-7.

43. Sharma C.V. Paracetamol: mechanisms and updates / C.V. Sharma / Continuing Education in Anaesthesia, Critical Care & Pain (2013) [електронний ресурс] / Режим доступу: http://ceaccp.oxfordjournals.org/content/early/2013/10/10/bjaceaccp.mkt049.full

44. Mattia C. What anesthesiologists should know about paracetamol (acetaminophen) / C. Mattia, F. Coluzzi // Minerva Anestesiol. — 2009. — ​Vol. 75. — ​P. 644-653.

45. Jahr J.S. Intravenous acetaminophen: a review of pharmacoeconomic science for perioperative use / J.S. Jahr, P. Filocamo, S. Singh // Am. J. Ther. — 2013. — ​Vol. 20. — ​P. 189-199.

46. Onset of acetaminophen analgesia: comparison of oral and intravenous routes after third molar surgery / P.L. Moller, S. Sindet-Pedersen, C.T. Petersen [et al.] // British Journal of Anaesthesia. — 2005. — ​Vol. 94. — ​P. 642-648.

47. Smith H.S. Potential analgesic mechanism of acetaminophen / H.S. Smith // Pain Physician. — 2009. — ​Vol. 12. — ​P. 269-320.

48. Paracetamol: new vistas of an old drug / A. Bertolini, A. Ferrari, A. Ottani [et al.] // CNS Drug Rev. — 2006. — ​Vol. 12. — ​P. 250-275.

48. Пероксидаза / Лекции по ферментам / Joomla! Open Source Content Management [електронний ресурс] / Режим доступу: http://food-chem.ru/lektsii-po-fermentam/27-peroksidaza.html

49. Randomised comparison of intravenous paracetamol and intravenous morphine for acute traumatic limb pain in the emergency department / M. Craig, R. Jeavons, J. Probert [et al.] // Emerg. Med. J. — 2012. — ​Vol. 29. — ​P. 37-39.

50. Intravenous acetaminophen reduces postoperative nausea and vomitting: a systematic review and meta-analysis / C.C. Arfel, A. Turan, K. Souza [et al.] // Pain. — 2013. — ​Vol. 154. — ​P. 677-689.

51. Георгиянц М.А. Опыт использования внутривенного парацетамола после ортопедических оперативных вмешательств / М.А. Георгиянц, Н.И. Волошин, В.И. Кривобок // Травма. — 2012. — ​Т. 13, № 4. — ​С. 77-80.

Источник

Клинико-фармакологические ниши применения антиагрегантов

Рассмотрены подходы к антиагрегантной терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Определены клинико-фармакологические ниши применения антиагрегантов — кишечнорастворимых и буферных форм ацетилсалициловой и салициловой кислот.

Approaches to antiaggregant therapy of patients with cardiovascular diseases were considered. Clinicopharmacological niches of antiaggregant use- gastro-resistant and buffer forms of acetylsalicylic and salicylic acids were defined.

Обилие сердечно-сосудистых заболеваний, широко распространенных в структуре соматической патологии, а также неопровержимость их главенствующей роли в прогрессировании коморбидности вот уже многие годы диктуют практической медицине свою значимость. В связи с огромным спектром заболеваний у одного человека, мы видим так называемую вынужденную полипрагмазию, фиксируем нежелательные явления фармацевтических субстанций, устанавливаем возможные варианты взаимодействий лекарств с учетом ферментных систем, генотипа и других особенностей каждого больного, а затем рекомендуем пациенту очередной препарат…

Между тем выбор и назначение лекарственных средств, осуществляемые ежедневно каждым врачом, — это часть медицинского искусства, одна из наиболее изящных и утонченных сторон врачевания. Грубостандартизованный, небрежный, поспешный и «конвейерный» подход к назначению больным медикаментов, подчеркнем, являющихся сложными химическими соединениями, обладающими не только положительными, но и отрицательными свойствами (подчас в большей степени), недопустим и ошибочен. В идеале такая практика должна приравниваться к невежеству, а на деле — она является своеобразной нормой, которую большинство из участников врачебного сообщества не замечает. Зато ее очень хорошо чувствуют на себе пациенты.

Проблема неоспорима и не решаема как одной, так и двадцатью статьями, — потребуется много больше: во-первых, ее понимание и осознание, во-вторых, время на приобретение опыта, а в-третьих, конкретные инструкции по каждому направлению медикаментозной терапии, по каждой фармакологической группе, по каждому лекарственному препарату. В качестве одного из возможных примеров рассмотрим обширную группу средств, влияющих на первичный сосудисто-тромбоцитарный гемостаз.

Как хорошо известно, при повреждении того или иного сосуда запускается каскад реакций, направленных на формирование первичного тромбоцитарного тромба. Цепочка процессов включает в себя адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов, где адгезия — это первичная реакция на возникновение дефекта эндотелия (прилипание тромбоцитов к субэндотелиальным структурам), активация — изменение формы тромбоцитов и секреция биологически активного содержимого гранул, а агрегация — изменение формы и слипание тромбоцитов. Многочисленность представителей данной группы обусловлена большим количеством рецепторов на мембране тромбоцита — их основной точки приложения, активация которых приводит к тому или иному процессу.

Так, стимуляция рецепторов PAR-1 (protease activated receptors) усиливает гемостаз, тромбоз и воспаление; активация рецепторов Р2 Y12 приводит к усилению агрегации тромбоцитов и интенсификации адгезии тромбоцитов к поврежденной стенке сосуда; возбуждение рецепторов к тромбоксану А₂ — к вазоконстрикции, агрегации тромбоцитов и спазму артерий; а гликопротеиновых рецепторов GPIIb, GPIIIa и GPV — к взаимодействию с фибриногеном, тромбином, коллагеном и организации первичного тромбоцитарного тромба (рис.).

Каждая фармакологическая группа обладает своими уникальными механизмами действия и включает в себя несколько собственно лекарственных препаратов, отличных друг от друга по ряду клинико-фармакологических характеристик, но схожих по основным мишеням и клиническим ситуациям, при которых показано их назначение.

К наиболее частым кардиологическим показаниям антиагрегантов относятся острый коронарный синдром (ОКС) и инфаркт миокарда c подъемом сегмента ST; ОКС и инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; нестабильная стенокардия; постинфарктный кардиосклероз; стабильная стенокардия напряжения; ревматический митральный порок с мерцательной аритмией и эпизодами системной эмболии на фоне приема оральных антикоагулянтов (при МНО 2,0–3,0); пролапс митрального клапана; транзиторные ишемические атаки; сочетание механических протезов клапанов сердца с мерцательной аритмией, инфарктом миокарда, расширением левого желудочка, поражением эндокарда, низкой фракцией выброса; биологические протезы клапанов и синусовый ритм при отсутствии инфаркта миокарда, расширения левого желудочка, поражения эндокарда, низкой фракции выброса.

Кардиохирургическими показаниями являются ангиопластика с последующим стентированием или без него, а также аортокоронарное шунтирование.

Антиагреганты широко применяются в неврологии с целью лечения ишемического инсульта, установленного с помощью компьютерной томографии (КТ) и продолжительностью более трех часов; профилактики некардиоэмболического ишемического инсульта или транзиторных ишемических атак; терапии асимптомного и рецидивирующего стеноза сонных артерий; профилактики ишемических инсультов, связанных с атеросклерозом аорты и ее ветвей, открытым овальным окном, наличием тромбов в дуге аорты; профилактики кардиоэмболического ишемического инсульта или транзиторных ишемических атак при мерцательной аритмии при малом риске их развития (CHA2DS2-VASc ≤ 1); профилактики церебральных ишемических эпизодов и проведения каротидной эндартерэктомии.

Кроме того, антиагреганты назначают при ишемической болезни сосудов нижних конечностей; реконструктивных операциях на них; с целью предотвращения тромбозов при сахарном диабете (СД) и антифосфолипидном синдроме; а также для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Как следует из общности показаний, хоть антитромбоцитарная эффективность лекарственных средств, влияющих на первичный гемостаз, и различна для каждого из представителей разбираемой группы, однако в целом она достаточно высока для уверенного снижения частоты возникновения тромбозов разных локализаций. И все же поговорим о каждой группе отдельно.

Ингибиторы аденозиндезаминазы и фосфодиэстеразы

Ингибитор аденозиндезаминазы тромбоцитов дипиридамол и ингибитор фосфодиэстеразы тромбоцитов пентоксифиллин препятствуют разрушению цАМФ, приумножают его концентрацию в тканях, уменьшают агрегацию тромбоцитов, увеличивают скорость выхода тромбоцитов из костного мозга и удлиняют срок их жизни.

Положительными сторонами этих препаратов также являются участие в активации фибринолиза и снижении концентрации плазменного фибриногена, что позволяет считать их лекарственными средствами, косвенно влияющими на вторичный коагуляционный гемостаз, а также умеренный вазодилатирующий эффект, способствующий дополнительному снижению артериального давления (АД) у пациентов с сочетанной сосудистой патологией [1]. Кроме того, с накоплением цАМФ — мощного биологического антивоспалительного агента связана способность дипиридамола и пентоксифиллина регулировать величину провоспалительного потенциала нейтрофилов, Т-лимфоцитов, макрофагов и т. д., уменьшая интенсивность системного воспаления.

Торможение агрегации тромбоцитов и эритроцитов опосредованно способствует улучшению микроциркуляции, что вкупе с сосудорасширяющим эффектом препаратов объясняет появление у них свойств антиоксидантов. При этом пентоксифиллин в большей степени проявляет возможность дилатации коронарных и периферических артерий, а дипиридамол — церебральных сосудов [2].

Точками приложениями пентоксифиллина должны являться нарушения микроциркуляции и трофики тканей различных периферических локализаций (сосуды нижних конечностей, сетчатки и сосудистой оболочки глаза, внутреннего уха и т. д.).

Следует помнить, что назначение дипиридамола при развившейся ишемической болезни сердца (ИБС) нежелательно, т. к. препарат способствует феномену «межкоронарного обкрадывания», расширяя преимущественно непораженные сосуды сердца и ухудшая кровоснабжение ишемизированного участка миокарда.

Таким образом, клинико-фармакологическими нишами дипиридамола являются лечение тромбозов мелких сосудов, лечение и профилактика острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому и атеротромботическому типу, предотвращение тромбоэмболических осложнений (в первую очередь, кардиоэмболических инсультов) при механических искусственных клапанах сердца и ревматическом митральном пороке, а также в связи с гемодиализом.

С другой стороны, избыток цАМФ (особенно в условиях повышенных концентраций катехоламинов), создавая очаги ритмической активности, способствует реализации проаритмогенного эффекта, который обусловлен замедлением входящего кальциевого тока, торможением нарастания деполяризации и уменьшением скорости проведения возбуждения по сердцу [3].

Дипиридамол и пентоксифиллин противопоказаны при остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, распространенном стенозирующем атеросклерозе коронарных артерий, субаортальном стенозе аорты, декомпенсированной хронической сердечной недостаточности (ХСН) и тяжелой артериальной гипертензии. Выраженный антитромбоцитарный эффект данных препаратов также ограничивает их применение в клинических ситуациях, сопровождающихся геморрагическим синдромом или риском кровотечения из той или иной локализации.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa абциксимаб, эптифибатид и тирофибан неконкурентно блокируют конечный путь агрегации, который заключается в перекрестном связывании гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов под влиянием фибриногена [4].

Обладая умеренным влиянием на последний этап гемостаза — фибринолиз, они также предотвращают связывание первичного тромба с этим адгезивным протеином. Быстрота наступления антитромбоцитарного и фибринолитического эффектов, а также длительность последних являются основными отличительными особенностями данной фармакологической группы [5].

Негативной стороной применения ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa являются высокий риск развития кровотечения и удлинения его времени, а также риск тромбоцитопении, в связи с которой при их назначении следует контролировать параметры коагулограммы и число тромбоцитов. Кроме того, безальтернативность парентеральных форм этих препаратов ограничивает сферу их применения, сужая ее до стационарного этапа оказания медицинской помощи [6].

Таким образом, эптифибатид, абциксимаб и тирофибан нашли возможность своего применения при нестабильной стенокардии и ОКС (с подъемом и без подъема сегмента ST) как до решения вопроса о необходимости реваскуляризационных вмешательств, так и после проведения чрескожной реваскуляризация миокарда (ЧКВ). Ввиду того, что хирургическое удаление атеросклеротической бляшки запускает механизмы агрегации тромбоцитов, основная цель ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa — профилактика внутрикоронарного тромбоза при высоком риске реокклюзии оперированного сосуда [7].

Блокаторы рецепторов аденозиндифосфата (АДФ)

Блокаторы рецепторов АДФ или тиенопиридины, среди которых наиболее востребованы тиклопидин, прасугрел, элиногрел и клопидогрел, необратимо блокируют АДФ-активированную агрегацию тромбоцитов без воздействия на циклооксигеназу (ЦОГ). Они обладают мощным и длительным антитромбоцитарным эффектом, превосходящим по силе большинство известных антиагрегантов. Вместе с тем скорость наступления этого эффекта на фоне приема терапевтических (75 мг) доз клопидогрела невелика, а потому лечение больных, как правило, начинают с однократных нагрузочных доз (300 или 600 мг). Также некоторое неудобство пациенту и врачу может доставить более высокая стоимость клопидогрела по сравнению с «соплеменниками», а также контроль над числом лейкоцитов и тромбоцитов, который следует проводить каждые две недели на протяжении первых трех месяцев лечения блокаторами рецепторов АДФ.

В то же время обширная доказательная база и высокий профиль безопасности в отношении нежелательных явлений в области желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), объясняемый стимуляцией образования простациклина и простагландинов Е1 и D2, а также выраженным ангиогенезом, обеспечивающим регенерацию поврежденных слизистых оболочек желудка и кишечника, укрепили, прежде всего, клопидогрел на одной из ведущих позиций врачебного рейтинга популярности антиагрегантов [8].

Необходимо отметить, что желудочно-кишечные расстройства и аллергические реакции чаще сопровождают прием тиклопидина, нежели клопидогрела, в связи с чем применение первого не должно быть длительным. Учитывая параметры безопасности и памятуя о превосходстве тиенопиридинов по выраженности антитромбоцитарного эффекта, клинико-фармакологическими нишами тиклопидина могут являться терапия острого инфаркта миокарда (ранние этапы и реабилитационный период), лечение ОНМК, тяжелый периферический атеросклероз, перемежающаяся хромота, а также состояния после протезирования клапанов сердца и шунтирования сосудов.

Учитывая вышесказанное, прежде всего преимущества в безопасности клопидогрела позволили добавить его к ацетилсалициловой кислоте (АСК) с целью проведения двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ), которая показана всем больным ОКС (с подъемом и без подъема сегмента ST), независимо от выбора стратегии их ведения (инвазивно или консервативно) сроком на 12 месяцев [9]. Максимально возможная длительность двойной антитромбоцитарной терапии пока не определена, а поэтому ее продолжение может обсуждаться в случаях имплантации стента, выделяющего лекарство, в левой основной коронарной артерии; сахарного диабета (СД) 2-го типа; при условии низкого риска кровотечения, определенного по шкале CRUSADE [10]. Применение тиклопидина в сочетании с АСК является сопоставимо эффективным клопидогрелу в предупреждении кардиоваскулярных событий, однако вызывает большее случаев нейтропении и кровотечений, а двукратный прием и позднее начало действия тиклопидина делают эту комбинацию проигрышной.

Предпочтение клопидогрелу следует отдавать при необходимости неопределенно долгой терапии больных, перенесших ишемический инсульт, острый инфаркт миокарда и ОКС с подъемом или без подъема сегмента ST; в случаях профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной формой фибрилляции предсердий (ФП) (риск CHA2 DS2-VASc ≤ 1); при окклюзионной болезни периферических артерий; а также при аспиринорезистентности и непереносимости АСК.

Однако в клинической практике довольно широко распространены случаи, когда клопидогрел не демонстрирует достаточного антитромбоцитарного эффекта или вовсе не оказывает влияния на пациента и его прогноз. Резистентность к клопидогрелу обусловлена большим количеством составляющих (гендерных, социальных, фармакологических и т. д.), но путей ее преодоления не так много. Среди них — увеличение нагрузочной и поддерживающих доз клопидогрела, соблюдение которых не всегда возможно по ряду причин в соматическом статусе коморбидного больного.

Другим способом преодоления невосприимчивости к клопидогрелу является назначение прасугрела, который ингибирует тромбоциты с низкой вариабельностью эффекта между пациентами. Противопоказаниями к назначению прасугрела являются острое патологическое кровотечение; транзиторное нарушение мозгового кровообращения или инсульт в анамнезе, что обусловлено более высокой частотой геморрагических событий, особенно у пожилых лиц, перенесших ранее ОНМК [11].

Таким образом, курс терапии прасугрелом должен быть назначен в связи с планированием выполнения ЧКВ у пациентов молодого и среднего возраста с низким риском кровотечения, не получавших ранее терапию P₂Y₁₂-блокаторами.

Относительно новыми лекарственными средствами, как и тиенопиридины, влияющими на P₂Y₁₂-рецепторы тромбоцитов, являются производные циклопентил-тиазоло-пиримидина — тикагрелор и кангрелор. Одними из ключевых особенностей данных препаратов являются быстрое начало действия, короткий период полувыведения и обратимый характер связывания с соответствующими рецепторами, что удобно в неотложных ситуациях, а также в случаях вынужденной отмены препарата незадолго до внепланового аортокоронарного шунтирования (АКШ) и реваскуляризации [12] (кроме ранней ЧКВ [13]). С другой стороны, короткий период полувыведения диктует необходимость назначения тикагрелора (имеется только пероральная форма) в поддерживающей дозе дважды в сутки, что, вероятно, несколько снижает комплайенс пациентов по сравнению с однократным приемом препарата.

Следующими дискутабельными моментами, свойственными приему тикагрелора, являются одышка, желудочковые паузы, брадикардия и повышение уровней креатинина и мочевой кислоты преходящего характера, генез которых может быть связан с временным подавлением захвата аденозина и увеличением его концентрации, с участием тикагрелора в пуриновом обмене, а также обратимостью связи с рецепторами P₂Y₁₂ [13].

Из данных ограничений следует осторожность и избирательность его назначения, особенно пациентам с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), бронхиальной астмой (БА), подагрой, атриовентрикулярными блокадами, хронической почечной недостаточностью (ХПН) и, конечно же, эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ. Нужно заметить, что профиль безопасности тикагрелора в отношении геморрагических осложнений принципиально не отличается от большинства антиагрегантов, однако для препарата со столь высоким уровнем ингибирования функции тромбоцитов вероятность развития кровотечения сравнительно невелика [14].

Таким образом, клинико-фармакологической нишей для применения тикагрелора являются ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST вне зависимости от применяемой стратегии ведения (инвазивная или консервативная), а также 12-месячная ДАТ в комбинации с АСК у пациентов, перенесших ОКС.

«Визитной карточкой» кангрелора являются его высокий профиль безопасности, а также мгновенное мощное антитромбоцитарное действие и такое же стремительное прекращение этого эффекта уже через полчаса после внутривенной инфузии препарата.

Основное отличие элиногрела от всех уже существующих ныне антиагрегантов заключается в возможности как внутривенного, так и перорального введения при крайне высокой антитромбоцитарной активности, но при наличии гепатотоксичности [15].

Таким образом, на сегодняшний день кангрелор и элиногрел сравнительно мало изучены, но не вызывает сомнения, что местом их применения должны стать ургентные клинические ситуации, связанные с безотлагательным проведением ЧКВ и АКШ.

Ингибиторы рецепторов, активируемых протеазами 1 (PAR-1)

Фактов из жизни представителей данной подгруппы известно пока мало. Атопаксар и ворапаксар предотвращают связывание первичного тромба с тромбином, блокируя тромбиновые рецепторы, а также демонстрируют дозозависимое ингибирование агрегации тромбоцитов в исследованиях in vitro. В литературе имеются данные, свидетельствующие о том, что эти препараты проявляют свой антитромбоцитарный эффект (инактивация более 90% тромбоцитов!) без увеличения времени кровотечения даже на фоне проводимой ДАТ (АСК и клопидогрел) [16].

Клинические исследования продолжаются, а сфера потенциального применения атопаксара и ворапаксара пока очерчена как «профилактика сердечных приступов, инсульта или экстренной коронарной реваскуляризации».

Ингибиторы тромбоксана А2 (ТХA2)

К препаратам этой группы относятся АСК, а также специфический антагонист рецепторов ТХA2, предназначенный для орального приема и обладающий пролонгированным действием, — терутробан. По данным одних авторов, при более низкой кровоточивости антиагрегантная активность терутробана эквивалентна влиянию комбинации АСК и клопидогрела при исследовании ex vivo крови больных, перенесших ишемический инсульт или имеющих стеноз сонных артерий, превосходя дезагрегантную активность монотерапии АСК [17].

Препарат в эксперименте подавлял АДФ и коллаген-стимулированную агрегацию тромбоцитов так же эффективно, как и клопидогрел [18]. Однако по другим данным — его эффективность значительно уступает АСК [19].

Как и терутробан, остальные препараты из его группы (ифетробан, сулотробан, раматробан), в настоящий момент отсутствуют на фармацевтическом рынке, находясь на разных стадиях клинических исследований.

Наибольшую доказательную базу среди всех антиагрегантов безусловно имеет АСК (более 200 исследований, 220 тысяч пациентов), которая является признанным «золотым стандартом» антитромбоцитарной терапии и наиболее востребованным препаратом данного сегмента. В силу своей универсальности и эффективности именно АСК в дозах 75–150 мг в сутки предназначена как для первичной, так и для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Она показана всем пациентам как группы высокого риска, так и уже страдающим атеросклеротическими заболеваниями, в то время как остальные антитромбоцитарные препараты должны назначаться в конкретных клинических ситуациях.

Антитромбоцитарный эффект АСК заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) тромбоцитов, катализатора синтеза эйкозаноидов — метаболитов арахидоновой кислоты. Угнетение активности ЦОГ-1 сопровождается снижением образования и концентрации ТХA2, ответственного за выделение серотонина, аденозина дифосфата и других тромбоцитарных факторов, тем самым предотвращается активация и агрегация тромбоцитов. Блокируются также дополнительные эффекты ТХA2: увеличение размеров атеросклеротических бляшек под влиянием тромбоцитарного фактора роста и процесса тромбообразования, прогрессирование ишемии как следствие процесса агрегации тромбоцитов. В связи со стойкой инактивацией ЦОГ-1 функция тромбоцитов необратимо блокируется на весь срок их жизни.

Ежедневно пул тромбоцитов обновляется на 10%, а однократный прием малых доз АСК (не более 300 мг) позволяет полностью блокировать активность тромбоцитов, снижая риск развития побочных внетромбоцитарных эффектов. После прекращения приема АСК функциональная активность тромбоцитов восстанавливается через 7–10 дней.

В то же время более высокие дозы АСК оказывают значительно менее выраженный антитромбоцитарный эффект, т. к. в существенной степени блокируют образование ЦОГ-1 клетками эндотелия, что сопровождается уменьшением продукции простагландина I и повышением активации тромбоцитов.

Клинико-фармакологическая ниша АСК очень широка и включает в себя вторичную профилактику большинства сердечно-сосудистых заболеваний и их тромботических осложнений, а также первичную профилактику кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий у пациентов, имеющих такие факторы риска, как курение, ожирение, гиперлипидемия, АГ и СД.

Что касается безопасности АСК, то существует ряд ограничений к ее назначению и это, в первую очередь, развитие эрозивно-язвенных поражений желудка. В основе их развития лежит снижение образования простагландинов в слизистой оболочке желудка вследствие ингибирования ЦОГ-1 АСК. Простагландины обеспечивают резистентность слизистой к различным повреждающим агентам, к таким как соляная кислота, пепсин и желчные кислоты. Они стимулируют секрецию гидрокарбонатов и слизи, активизируют пролиферацию клеток, регулируют местный кровоток.

Этот нежелательный эффект АСК неотъемлем от ее механизма действия и свойственен всем без исключения ее формам, в том числе парентеральным, ректальным, быстрорастворимым, кишечнорастворимым и буферным. Исходя из патогенеза эрозивно-язвенных дефектов, ассоциированных с приемом АСК, данное лекарственное средство гипотетически способно приводить к их образованию даже в дозах ниже 75 мг в сутки.

Дополнительными повреждающими факторами являются повышение проницаемости слизистой желудка для ионов водорода и натрия на фоне приема АСК, способность последней стимулировать апоптоз клеток эпителия, а также местное раздражение слизистой оболочки ЖКТ при пероральном приеме АСК. Кроме того, на фоне снижения синтеза простагландинов наблюдается очевидное снижение регенеративных способностей слизистой оболочки желудка и замедление эпителизации и рубцевания уже имеющихся язвенных дефектов.

Основа контингента пациентов, принимающих АСК, — это пожилые люди, как правило, перенесшие сосудистую катастрофу или находящиеся под ее непосредственной угрозой. Описывая «портрет» таких больных, невозможно отрицать наличие у них длительной артериальной гипертензии, дислипидемии, нарушения метаболизма углеводов, а также мультифокального атеросклероза. Хроническая ишемия гастродуоденальной области, как одна из его локализаций, у больных с сочетанной патологией, через механизм подавления факторов защиты, вырабатываемых в желудке, способствует гиперацидности желудочного содержимого — независимого и, бесспорно, дополнительного фактора в развитии эрозий и язв слизистой оболочки ЖКТ.

Таким образом, можно заключить, что в условиях коморбидности на предрасположенную к язвообразованию слизистую регулярно воздействуют препараты, оказывающие дополнительный системный и местный гастротоксичный эффект. С учетом того, что большинство больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий обречено получать антитромбоцитарную терапию пожизненно, вопрос комплексной безопасности сотен тысяч пациентов выходит на первый план.

Защищенные формы АСК

Среди препаратов АСК, обладающих способностью несколько уменьшать свое местное воздействие на ЖКТ, присутствуют кишечнорастворимые (КР) и ощелачивающие буферные (забуференные) формы. Механизмы их защитного действия предельно просты. Так, многослойная лаковая или пленочная кишечнорастворимая (энтеросолюбильная) оболочка первой формы позволяет высвобождать АСК не в желудке, а в щелочной среде кишечника, а гидроксид магния, не способный к всасыванию в ЖКТ, в составе второй формы (Кардиомагнил), в свою очередь, нейтрализует раздражающее действие назначенной дозы АСК.

Величины их защитного эффекта на слизистую ЖКТ практически эквивалентны, а прием данных препаратов по сравнению с АСК в чистом виде характеризуется некоторым снижением количества субъективных жалоб на изжогу, боль в области желудка и чувство его переполнения. В то же время, несмотря на положительную клиническую динамику, применение кишечнорастворимых или буферных форм АСК, по данным ряда научных работ, не уменьшает риск возникновения у этих пациентов кровотечений из ЖКТ [20–22].

Кроме того, не следует забывать о возможности повреждений тонкого и толстого кишечника под действием АСК, которые также могут осложняться перфорациями, кровотечениями и стриктурами [23, 24]. Таким образом, совершенно очевидно, что пациентам из группы высокого риска возникновения осложнений со стороны ЖКТ (а таких большинство), несмотря на высокий профиль безопасности отдельных антиагрегантов в целом и защищенность конкретных форм АСК в частности, с профилактической целью всегда следует назначать гастропротекторные препараты.

Испытанным способом заживления эрозивно-язвенных поражений ЖКТ после бесконтрольного и безразборчивого приема антитромбоцитарных лекарственных средств, а также гораздо более действенным методом профилактики геморрагических событий желудочно-кишечной локализации на фоне проведения антиагрегантной терапии является применение препаратов из группы ингибиторов протонной помпы (ИПП) [25].

Посредством угнетения активности протонного насоса в стимулированных париетальных клетках желудка, ИПП уменьшают выделение соляной кислоты, профилактируют первичное формирование эрозий и язв слизистой ЖКТ, предотвращают их рецидивы у больных, продолжающих принимать антиагреганты. Следует принимать во внимание, что ИПП последних поколений не вступают в межлекарственные взаимодействия (в т. ч. с антиагрегантами) на уровне биотрансформации в системе цитохромов P450. Ввиду пожизненного приема антиагрегантов большинство сосудистых больных нуждается в ИПП и максимально пролонгированной гастропротекции.

В связи с этим курс ИПП может быть очень продолжительным (месяцы и годы), однако конкретные рекомендации на данный счет в настоящее время отсутствуют. В то же время единичные клинические исследования и здравый смысл подсказывают, что длительность курсов профилактического приема ИПП должна составлять от 26 до 52 недель [26], а в случае проведения ДАТ, вероятно, и больше. Вопреки расхожим мнениям, долгосрочное применение ИПП не сопряжено с увеличением риска побочных эффектов.

Ранее с целью гастропротекции предпринимались попытки назначения аналогов простагландина и блокаторов Н2-рецепторов. Однако было доказано, что длительная терапия мизопростолом хоть и предотвращает развитие язв желудка и двенадцатиперстной кишки, индуцированных антиагрегантами, уменьшая при этом риск возникновения опасных для жизни кровотечений, но плохо переносится, часто вызывая диарею и кишечные колики [27–29]. Ранитидин и фамотидин в стандартных дозах оказывают умеренное протекторное влияние на развитие язв двенадцатиперстной кишки при лечении производными АСК, но при этом не снижают частоту образования язв желудка, что остается серьезной проблемой [30, 31].

Итак, клинико-фармакологические ниши защищенных форм АСК аналогичны таковым у самой АСК, однако данные препараты с целью первичной и вторичной профилактики сосудистых событий показаны исключительно в период стабильного компенсированного течения кардио- и цереброваскулярных заболеваний и не подходят для антитромбоцитарной терапии как в лечении ОКС (в т. ч. ДАТ), так и в ходе оказания медицинской помощи при других ургентных ситуациях.

Общность показаний АСК и ее защищенных форм объясняется практически полной эквивалентностью их фармакокинетических показателей. После приема внутрь препараты АСК достаточно полно всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника. Абсорбированная часть очень быстро гидролизуется специальными эстеразами, поэтому период полувыведения (Т_1/2) всех форм АСК составляет не более 15–20 мин. В организме АСК, как истинный «кислый» лекарственный препарат, циркулирует в связи с альбумином, при этом связывание с белками плазмы равняется 66–98% в зависимости от дозы АСК. Распределяется АСК в тканях в виде аниона салициловой кислоты (СК).

Время полужизни СК в плазме крови повышается при увеличении дозы, так как происходящие метаболические процессы частично имеют кинетику насыщения для всех реакций с образованием салицилмочевой кислоты, а также салицилфенольных глюкуронидов. При употреблении АСК в терапевтических дозах от 600 до 1200 мг время полужизни СК в плазме крови составляет 3–4 часа.

Объем распределения (Vd) составляет 0,2 л/кг при применении низких (кардиологических) доз, 0,3 л/кг — при применении средних терапевтических доз и 0,5 л/кг — при применении токсических доз. Объем распределения АСК не связан с полом и также повышен у пожилых больных. Максимальная концентрация (C_макс) АСК достигается примерно через 2 часа. При биотрансформации в печени образуются метаболиты, обнаруживаемые во многих тканях и моче. Экскреция салицилатов осуществляется преимущественно путем активной секреции в канальцах почек. Биодоступность (F) АСК составляет порядка 70%, что обусловлено пресистемной элиминацией.

Сравнение фармакокинетических показателей приема 300 мг АСК и СК в составе различных препаратов представлено в табл. 1 и 2 соответственно.

Как следует из данных, представленных в табл. 1, при практически полной сопоставимости показаний и фармакодинамических характеристик, основные формы АСК, назначенные в одинаковых дозах, имеют фармакокинетические отличия.

Так, C_макс АСК кишечнорастворимых (КР) форм на 42,4% ниже данного показателя у классической АСК и на 58,7% ниже, чем у ее буферной формы. Эти различия очень интересны, т. к. низкодозовые препараты АСК, как упоминалось ранее, необратимо блокирующие тромбоциты на весь период их жизни и быстро выводящиеся из организма, можно считать препаратами короткого действия. Из этого следует, что чем выше у них С_макс, тем более выражены как терапевтические, так и токсические эффекты (данная закономерность особенно актуальна для препаратов с коротким периодом полужизни).

На первый взгляд, препараты АСК с низкой C_макс должны обладать более высоким профилем безопасности, однако следует помнить, что выраженность побочных эффектов АСК, в первую очередь, зависит не от C_макс, а от величины ее связывания с альбуминами, а вернее, — от количества свободных (несвязанных) АСК и ее метаболитов. Поэтому в обычных условиях, вне дефицита общего белка и его фракций, когда связывание АСК с альбуминами достигает 98%, выбор антитромбоцитарного препарата не должен быть основан на разнице в C_макс.

Кроме того, объем распределения (Vd) АСК в дозах 75 мг и 150 мг в составе буферных форм (0,2 л/кг) сопоставим с Vd альбуминов, равному (0,14 л/кг), а потому риск реализации токсических эффектов на фоне высокой C_макс крайне мал. В то же время справедливости ради следует отметить, что при патологических состояниях, обусловленных либо низким уровнем альбуминов (хроническая почечная и печеночная недостаточность различной этиологии, ожоги, опухоли), либо влиянием на способность белков плазмы к связыванию (хирургические вмешательства, применение ингаляционных анестетиков), концентрация свободной фракции АСК возрастает, а выраженность ее фармакологических эффектов (в т. ч. нежелательных) увеличивается.

Таким образом, в перечисленных ситуациях, с позиции безопасности, несколько поступясь антитромбоцитарным эффектом, более правильно отдать предпочтение АСК-содержащим антиагрегантам, обладающим меньшей C_макс. Однако, выбирая АСК для пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), отталкиваясь от C_макс, не стоит забывать, что и здесь есть «подводные камни»: даже преходящее незначительное увеличение свободной фракции АСК и СК приведет к компенсаторному повышению их внутреннего почечного клиренса, что в условиях сниженной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) на фоне коморбидности нежелательно. Данные аргументы подчеркивают необходимость контроля и поддержания постоянства концентраций альбуминов, а также подтверждают значимость белковых фракций в гомеостазе с позиций клинической фармакологии.

Разные формы АСК различаются также по времени достижения максимальной концентрации (T_макс), принципиальное значение которой заключается в определении врачом времени назначения лекарственного препарата, пик действия которого в идеале должен прийти на прогнозируемое время максимально выраженного патологического процесса. Зачастую T_макс совпадает со временем максимального терапевтического эффекта, однако для ряда препаратов, в т. ч. для антиагрегантов группы АСК, это правило не действует: их T_макс в среднем составляет 2–2,5 часа, а значимые клинические эффекты развиваются через несколько суток.

Важно отметить, что T_макс АСК КР, как правило, несколько больше, поскольку, вследствие покрытия таблеток кислотоустойчивой оболочкой, АСК высвобождается не в желудке, а в щелочной среде двенадцатиперстной кишки. Таким образом, абсорбция АСК КР замедлена на 3–6 часов по сравнению с таблетками без данной оболочки.

Согласно данным, представленным в табл. 1, T_макс буферных форм АСК на 37,9% меньше данного показателя стандартной АСК и на 89,5% меньше, чем T_макс АСК КР. В условиях длительного регулярного приема АСК данные различия не представляют большой значимости, однако, если смоделировать ситуацию, при которой пациенту, по той или иной причине ранее прекратившему прием антиагрегантов, в короткие сроки потребуется полноценная антитромбоцитарная терапия, то препаратом логичного выбора должна стать буферная форма АСК.

Подобная динамика отмечается также в фармакокинетике СК — первичного метаболита АСК, образующегося под воздействием гидролаз путем отщепления ацетильной группы. Превращение АСК в СК не зависит от принятой дозы АСК, а активность эстераз, участвующих в этом процессе, не связана с возрастом и полом пациента и не может быть увеличена повторными дозами АСК.

При схожести тенденций, касающихся наиболее высоких C_макс СК у буферных форм и T_макс СК у кишечнорастворимых форм (табл. 2), фармакокинетика СК отличается от фармакокинетики АСК по такому показателю, как площадь под фармакокинетической кривой (AUС_0–12). Фармакокинетика как основного вещества, так и его активного метаболита в составе сравниваемых защищенных форм АСК должна быть максимально биоэквивалентна таковой у стандартной формы препарата. На деле же их кривые «концентрация/время» расходятся, что объясняет разницу в AUС_0–12 данных лекарственных средств. AUС_0–12 отражает количество вещества, поступившее в кровь после однократного введения препарата.

Как видно из табл. 1 и 2, в процентном эквиваленте, при равнозначных режимах дозирования, AUС_0–12 АСК буферной формы на 34,1% больше, чем AUС_0–12 АСК в кишечнорастворимой форме, и на 6,2% больше, чем AUС_0–12 АСК в стандартной форме.

В свою очередь, AUС_0–12 СК кишечнорастворимой формы на 14,6% больше, чем AUС_0–12 СК из буферной формы, и на 27,3% больше, чем AUС_0–12 СК из стандартной формы АСК. Таким образом, за одинаковый временной период и при равнозначности доз буферная форма обеспечивает поступление в кровь наибольшего количества АСК, а кишечнорастворимая форма — ее активного первичного метаболита (СК).

Говоря об элиминации препаратов, следует сравнить их периоды полувыведения (T_1/2) — время, необходимое для снижения концентрации лекарственных средств в плазме крови на 50%. Кроме того, что T_1/2 позволяет определить кратность назначения препаратов и время их полного выведения из организма, с помощью него можно также рассчитать время установления равновесной концентрации (C_ss), т. е. максимально стабильного клинического эффекта. При завершении терапии препарат обычно полностью покидает организм через 4–5 своих T_1/2, а в случае продолжения терапии примерно через это же время наступает его C_ss. Период полувыведения АСК в среднем составляет 15–20 минут, а его активного метаболита СК — значимо дольше, 3–4 часа. Это означает, что, в целом, полная элиминация и установление C_ss наступают для АСК через 60–100 минут, а для СК — через 12–20 часов.

T_1/2 АСК буферной формы на 87,5% меньше, чем T_1/2 АСК кишечнорастворимой формы, и на 9,4% меньше, чем T_1/2 АСК стандартной формы. Полная элиминация и установление C_ss наступают для АСК буферной формы через 1,16–1,45 часа, для АСК кишечнорастворимой формы — через 9,28–11,6 часа, а для АСК стандартной формы — через 1,28–1,6 часа. Подобная динамика прослеживается и в отношении СК.

Так, T_1/2 СК буферной формы на 58,4% меньше, чем T_1/2 АСК кишечнорастворимой формы, и на 18,4% меньше, чем T_1/2 АСК стандартной формы. Соответственно, полная элиминация и установление C_ss наступают для АСК буферной формы через 9,96–12,45 часа, для АСК кишечнорастворимой формы — через 23,96–29,95 часа, а для АСК стандартной формы — через 12,2–15,25 часа.

Видимое невооруженным взглядом, большее время нахождения в организме АСК и СК кишечнорастворимой формы можно интерпретировать как преимущество у низкокомплайентных пациентов, склонных пропускать очередной прием антиагреганта, который, согласно исследованиям хроночувствительности АСК, целесообразнее всего выполнять в вечерние часы. Однако, с другой стороны, более короткий срок пребывания в организме АСК и СК буферной формы делает очевидным меньшую реализацию их возможных системных нежелательных явлений.

Подводя промежуточные итоги, можно заключить, что кишечнорастворимые формы длительно и размеренно работают на низких концентрациях АСК и СК, а буферные формы — относительно коротко и быстро на высоких. Тем не менее, после проведенного сопоставления, кривую «концентрация/время» обычной АСК (как по АСК, так и по СК) в большей степени повторяет кривая именно буферной формы (Кардиомагнил), а в меньшей — кишечнорастворимой.

После проведенного сравнения может показаться, что буферные формы несколько уступают кишечнорастворимым по профилю безопасности, однако это не так. Как было упомянуто ранее, побочные эффекты АСК и СК не связаны с процессом их абсорбции и обусловлены, прежде всего, низкодозовым селективным ингибированием ЦОГ-1, а затем и ряда простагландинов, несущих регуляторную функцию. Поэтому долгое нахождение АСК и СК, которые способны очень быстро, еще при первом прохождении через печень — на уровне воротной вены, инактивировать тромбоциты на весь их жизненный цикл, в ослабленном многими факторами риска организме коморбидного больного зачастую нежелательно. Кроме того, разработка буферных форм, содержащих в себе гидроокись магния (Mg(OH)₂), позволила закрыть вопрос устранения местного раздражающего, а в последующем ульцерогенного, эффекта АСК на слизистую оболочку ЖКТ.

Невсасывающийся гидроксид магния является мягким основанием, которое в виде водного раствора («магнезиальное молоко») широко используется в гастроэнтерологии для снижения кислотности желудочного сока. При этом, несмотря на свою мягкость, Mg(OH)₂ нейтрализует кислоты в 1,37 раза больше, чем гидроксид натрия (NaOH), и в 2,85 раза больше, чем гидрокарбонат натрия (NaHCO3). Гидроксид магния является наиболее быстродействующим антацидным агентом, действуя быстрее гидроксида алюминия (Al(OH)₃) и не влияя на всасываемость АСК в желудке [32].

Трудно утверждать о способности 15,2 мг и даже 30,39 мг Mg(OH)₂, дополняющих 75 мг и 150 мг АСК соответственно, значимо адсорбировать соляную кислоту, полноценно снижать протеолитическую активность желудочного сока, весомо повышать pH среды, комплексно инактивировать пепсин, адекватно обволакивать слизистую ЖКТ. Все перечисленное — клинико-фармакологическая ниша больших доз Mg(OH)₂ в лечении кислотозависимых заболеваний ЖКТ. Миссия этого небольшого количества гидроксида магния в составе буферной формы предельно проста и заключается в устранении потенциально возможного местного негативного эффекта соответствующей дозы АСК.

Однако, помимо нейтрализующего эффекта, гидроксид магния даже в небольших концентрациях оказывает антиспастическое действие: улучшает запирательную функцию кардиального отверстия пищевода, стимулирует перистальтику желудка, воздействует на кишечные пептиды, повышая экскрецию желчи, а также усиливает перистальтику кишечника, способствуя устранению запоров функционального генеза [33]. Также Mg(OH)₂ обладает гастропротективным эффектом, который, прежде всего, обусловлен повышением образования простагландинов в стенке желудка, усилением секреции бикарбонатов, увеличением гликопротеинов желудочной слизи, местной вазодилатацией, локальным усилением микроциркуляции и улучшением регенерации эпителия [34].

Таким образом, возвращаясь к особенностям фармакокинетики буферных форм АСК, находим им объяснение в компонентах лекарственного препарата, способствующих более быстрому выведению салицилатов из организма. При этом, памятуя слова учителей, вспоминаем постулаты В. Х Василенко: «… для уменьшения ульцерогенного действия и желудочных кровотечений следует принимать ацетилсалициловую кислоту только после еды, таблетки рекомендуется тщательно измельчать и запивать большим количеством жидкости (лучше молоком или минеральными щелочными водами)» и М. Д. Машковского: «… за рубежом таблетки ацетилсалициловой кислоты выпускаются часто из мелкокристаллического порошка с ощелачивающими (буферными) добавками…», а затем проводим параллели.

Литература

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Источник