циклоферон для собак для чего
Новые подходы к лечению вирусных заболеваний собак
Автор: А.В.Санин, И.К.Васильев ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, г. Москва.
Опубликовано: 29 ноября 2011
Наблюдаемая в последние десятилетия тенденция к глобальному потеплению климата приводит к некоторому изменению структуры заболеваемости вирусными инфекциями у собак. Так, более теплые зимы, сопровождающиеся частыми оттепелями, к сожалению, способствуют распространению вирусов, выделяемых с фекалиями и биологическими жидкостями. Прежде всего, это относится к возбудителям парвовирусного энтерита и аденовирусных инфекций. Впрочем, заболеваемость другими тяжелыми вирусными инфекциями также резко возрастает весной, когда сходит снег, и в осеннюю непогоду. Чаще заболевшую собаку удается спасти, но бывают и случаи, когда ветеринария оказывается бессильна. Во избежание этого важно не только своевременно вакцинировать собаку, но и знать, какие препараты применяются при вирусных инфекциях для уже заболевшего животного.
Вплоть до последних лет в арсенале ветеринарных врачей почти не было препаратов (за исключением, разве что, специфических сывороток и иммуноглобулинов), обладающих непосредственно противовирусной активностью, и лечение фактически сводилось к борьбе с симптоматическими проявлениями таких инфекций. Печально, но даже в наши дни появляются многочисленные ветеринарные справочники, авторы которых с упорством, достойным лучшего применения, советуют лечить тяжелые вирусные инфекции (даже чуму плотоядных) антибиотиками и симптоматическими средствами!
Для того чтобы борьба с вирусной инфекцией была успешной, ее следует вести сразу по нескольким направлениям, среди которых можно выделить: воздействие на возбудителя (вирусные частицы), коррекцию иммунитета (стимуляция естественной резистентности, предотвращение вторичных инфекций), ликвидацию или ослабление проявлений заболевания (симптоматическая терапия), восстановление защитных барьеров слизистых оболочек, а также замещение нарушенных физиологических функций организма (заместительная терапия) и детоксикацию. Кроме того, при вирусных заболеваниях важна правильная диета, сбалансированное содержание в ней витаминов, макро- и микроэлементов. Это не только важный компонент лечения, но и способ освобождения организма от накопившихся во время болезни шлаков и токсинов. Особенно это важно, если собака отказывалась от пищи или, по рекомендации врача, была выбрана голодная диета. При голодании отмечены существенные нарушения метаболизма и энергетического баланса, которые сопровождаются потерей мышечной массы и белковым истощением. В подобных случаях часто назначают витаминно-минеральные подкормки (например SA-37, «Косточка», «Гемовит-G»), но препаратом выбора считается Гамавит (содержит денатурированный экстракт плаценты, мощный иммуностимулятор — нуклеинат натрия, а также физиологически сбалансированную смесь 20 аминокислот, 17 витаминов, важнейшие минералы и микроэлементы). Гамавит нормализует обменные процессы, нейтрализует действие токсинов, стимулирует естественную резистентность к инфекциям и устойчивость к стрессовым воздействиям, нормализует соотношение кальция и фосфора, повышает аппетит.
На самых ранних стадиях вирусной инфекции довольно эффективны специфические противовирусные сыворотки. Однако их воздействие на вирусные частицы ограничено тем сроком (примерно неделя с момента начала заболевания), когда те находятся в крови. Когда вирусы «перебираются» из крови в ткани, эффективность применения сывороток резко падает. Кроме сывороток, в начальных стадиях вирусной инфекции эффективны препараты интерферонов и их индукторов: циклоферон и неоферон (но, в настоящее время они сняты с производства), Кинорон, Максидин и др. Эффективны также такие иммуностимуляторы как Иммунофан, рекомбинантные интерлейкины, Т-активин, Мастим, Анандин и др. Однако на поздних стадиях некоторых вирусных заболеваний, например, на стадии «нервной чумы» иммуностимуляторы и интерфероногены не рекомендуются.
Что касается непосредственно антивирусных препаратов, то наиболее эффективным при лечении большинства вирусных заболеваний собак считается Фоспренил, который сочетает в себе свойства противовирусного препарата (воздействует непосредственно на возбудителя инфекции) и препарата, стимулирующего защитные системы организма. Противовирусное действие Фоспренила проявляется с помощью ряда механизмов. Во-первых, препарат способен взаимодействовать с некоторыми вирионами вне клетки, препятствуя заражению клеток-мишеней. Во-вторых, под воздействием Фоспренила внутри клетки часть вирионов формируются дефектными (неспособными заражать другие клетки) и интерферирующими (препятствующими репликации других вирусов). Наконец, в-третьих, Фоспренил стимулирует продукцию интерферона, подавляющего вирусную репликацию. В итоге всех этих воздействий жизненный цикл вирусов в клетках прерывается.
Накопленный ветеринарными врачами более чем десятилетний опыт применения Фоспренила свидетельствует о том, что этот препарат:
помогает при различных вирусных заболеваниях собак и кошек (чума, парвовирусный и коронавирусный энтерит, аденовирозы, панлейкопения и др.);
повышает устойчивость к инфекциям, стимулируя иммунную систему;
повышает иммуногенность вакцин;
безвреден, не вызывает побочных эффектов.
Фоспренил может применяться для профилактики, защищая собак от инфекции, которая всегда угрожает им во время выгуливания, а также на выставках или при транспортировке.
Фоспренил производится с применением самой современной химической технологии из хвои приполярной сосны, богатой целебными веществами. Чтобы получить несколько граммов субстанции, обладающей лечебными свойствами, надо переработать более тонны хвои.
Наилучшие результаты достигаются при совместном применении Фоспренила с Гамавитом, Максидином и Сальмозаном, повышающими естественную резистентность организма.
Циклоферон для собак для чего
Регистрационный номер: Р N001049/02 от 12.12.2007
Торговое название: ЦИКЛОФЕРОН® (СYCLOFERON®)
Лекарственная форма: таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой
Группировочное наименование: меглюмина акридонацетат
Состав
Одна таблетка содержит:
действующее вещество – меглюмина акридонацетат в пересчёте на акридонуксусную кислоту – 150,00 мг, полученный по следующей прописи: акридонуксусной кислоты – 150,00 мг, меглюмина (N-метилглюкамина) – 146,00 мг; вспомогательные вещества: повидон К 30 – 7,93 мг, кальция стеарат – 3,07 мг, гипромеллоза – 2,73 мг, полисорбат 80 – 0,27 мг; кишечнорастворимая оболочка: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1] – 23,21 мг, пропиленгликоль – 1,79 мг.
Описание
круглые двояковыпуклые таблетки жёлтого цвета, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. На поперечном разрезе ядро жёлтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Иммуностимулирующее средство. Код АТХ – L03АХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Циклоферон является низкомолекулярным индуктором интерферона, что определяет широкий спектр его биологической активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной и др.). Циклоферон эффективен в отношении вирусов герпеса, гриппа и других возбудителей острых респираторных заболеваний. Обладает прямым противовирусным действием, подавляя репродукцию вируса на ранних сроках (1–5-е сутки) инфекционного процесса, снижая инфекционность вирусного потомства, приводя к образованию дефектных вирусных частиц. Повышает неспецифическую резистентность организма в отношении вирусных и бактериальных инфекций.
Фармакокинетика
При приёме суточной дозы максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–3 часа, постепенно снижается к 8-му часу, а через 24 часа Циклоферон обнаруживается в следовых количествах. Период полувыведения препарата составляет 4–5 часов, поэтому использование его в рекомендуемых дозах не создаёт условий для кумуляции в организме.
Показания к применению
У взрослых в комплексной терапии:
У детей начиная с четырёх лет в комплексной терапии:
У детей начиная с четырёх лет для профилактики гриппа и острых респираторных заболеваний.
Противопоказания
Беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 4 лет (в связи с несовершенным актом глотания), индивидуальная непереносимость компонентов препарата, декомпенсированный цирроз печени.
С осторожностью
При болезнях органов пищеварения в стадии обострения (эрозии, язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, гастриты и дуодениты) и аллергических реакциях в анамнезе перед приёмом препарата обязательно проконсультируйтесь со своим лечащим врачом.
При беременности и в период грудного вскармливания
Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания.
Способы применения и дозы
Внутрь один раз в сутки за 30 минут до еды, не разжёвывая, запивая ½ стакана воды, в возрастных дозировках:
Повторный курс целесообразно проводить через 2–3 недели после окончания первого курса.
У взрослых:
У детей начиная с четырёх лет:
Побочные действия
По данным Всемирной организации здравоохранения, нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом:
– очень частые (≥ 1/10);
– частые (≥ 1/100 –
Циклоферон для собак для чего
Регистрационный номер: Р N001049/03
Торговое наименование: ЦИКЛОФЕРОН®
Группировочное наименование: Меглюмина акридонацетат
Лекарственная форма: раствор для внутривенного и внутримышечного введения
Состав
Действующее вещество: Меглюмина акридонацетат в пересчёте на акридонуксусную кислоту 125,0 мг, полученный по следующей прописи: Акридонуксусная кислота 125,0 мг Меглюмин (N-метилглюкамин) 96,3 мг
Вспомогательное вещество: Вода для инъекций до 1,0 мл
Описание
Прозрачная жидкость от жёлтого до зеленовато-жёлтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
ЦИКЛОФЕРОН® является низкомолекулярным индуктором интерферона, что определяет широкий спектр его биологической активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной и др.).
Основными клетками-продуцентами интерферона после введения препарата ЦИКЛОФЕРОН® являются макрофаги, Т- и В-лимфоциты. В зависимости от типа инфекции имеет место преобладание активности того или иного звена иммунитета. Препарат индуцирует высокие титры интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (селезёнка, печень, лёгкие), активирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоцитов. ЦИКЛОФЕРОН® активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров. Усиливает активность α-интерферонов. ЦИКЛОФЕРОН® демонстрирует противовирусную активность в отношении возбудителей клещевого энцефалита, гриппа, герпеса, цитомегаловируса, вируса папилломы и других вирусов. В доклинических исследованиях показано, что применение Циклоферона на ранних стадиях инфекционного процесса приводит к снижению вирусной нагрузки (титра вируса) в тканях лёгких. Повышает неспецифическую резистентность организма в отношении вирусных и бактериальных инфекций.
Установлена высокая эффективность препарата в комплексной терапии острых и хронических бактериальных инфекций (нейроинфекции, хламидиозы) в качестве компонента иммунотерапии.
При введении максимально допустимой дозы максимальная концентрация в крови достигается через 1–2 часа, через 24 часа препарат обнаруживается в следовых количествах. Преодолевает гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения составляет 4–5 часов. ЦИКЛОФЕРОН® не обладает кумулятивными свойствами. Не накапливается в тканях при длительном применении.
Показания к применению
У взрослых в комплексной терапии:
– герпеса и цитомегаловирусной инфекции;
– нейроинфекций: серозные менингиты и энцефалиты, клещевой боррелиоз (болезнь Лайма);
– вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с острыми и хроническими бактериальными и грибковыми инфекциями;
– хламидийных инфекций.
У детей старше 4 лет в комплексной терапии:
— в комплексной терапии герпетической инфекции.
Противопоказания
Беременность, период грудного вскармливания, повышенная чувствительность к компонентам препарата, цирроз печени в стадии декомпенсации, детский возраст до 18 лет (по всем показаниям, за исключением показания «в комплексной терапии герпетической инфекции», детский возраст до 4 лет (по показанию «в комплексной терапии герпетической инфекции»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания.
Способ применения и дозы
ЦИКЛОФЕРОН® применяют внутривенно или внутримышечно. При герпесе и цитомегаловирусной инфекции курс лечения состоит из 10 инъекций препарата по 250 мг с интервалом между инъекциями 48 часов (через день). Разовая доза составляет 250 мг (1 ампула). Курсовая доза – 2,5 г. Лечение наиболее эффективно в начале обострения заболевания.
При нейроинфекциях курс лечения состоит из 12 инъекций препарата по 250–500 мг с интервалом между инъекциями 48 часов (через день) в сочетании с этиотропной терапией. Разовая доза составляет 250–500 мг (1–2 ампулы). Курсовая доза – 3,0–6,0 г. Повторные курсы проводят по мере необходимости. При иммунодефицитных состояниях курс лечения состоит из 10 внутримышечных инъекций препарата по 250 мг с интервалом между инъекциями 48 часов (через день). Разовая доза составляет 250 мг (1 ампула). Курсовая доза –2,5 г. Повторный курс проводят через 6–12 месяцев.
При хламидийной инфекции курс лечения состоит из 10 инъекций препарата по 250 мг с интервалом между инъекциями 48 часов (через день). Разовая доза составляет 250 мг (1 ампула). Курсовая доза – 2,5 г. Повторный курс лечения проводят через 10–14 дней. Целесообразно сочетание препарата ЦИКЛОФЕРОН® с антибиотиками.
У детей старше 4 лет
ЦИКЛОФЕРОН® применяют внутримышечно или внутривенно. Разовая доза составляет 6–10 мг на 1 кг массы тела.
При герпетической инфекции курс лечения состоит из 10 инъекций препарата с интервалом между инъекциями 48 часов (через день). При сохранении репликативной активности вируса курс лечения продолжают по поддерживающей схеме –введение препарата один раз в три дня в течение четырёх недель.
Побочное действие
По данным Всемирной организации здравоохранения, нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом:
– очень частые (≥ 1/10);
– частые (≥ 1/100 –
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
ЦИКЛОФЕРОН® совместим и хорошо сочетается со всеми лекарственными препаратами, традиционно применяемыми при лечении указанных заболеваний (интерфероны, химиотерапевтические лекарственные средства и др.). Усиливает действие интерферонов и аналогов нуклеозидов. Уменьшает побочные эффекты химиотерапии, интерферонотерапии.
Особые указания
При заболеваниях щитовидной железы необходима консультация врача-эндокринолога. Возможно окрашивание мочи в фиолетово-синий цвет (люминесценция). При изменении цвета раствора и образовании осадка применение препарата недопустимо.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами ЦИКЛОФЕРОН® не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Форма выпуска
Раствор для внутривенного и внутримышечного введения 125 мг/мл.
По 2 мл в ампулы из коричневого стекла. На ампулу наклеивают этикетку самоклеящуюся. По 5 ампул помещают в контурную ячейковую упаковку из плёнки полимерной. Контурную ячейковую упаковку термосклеивают с плёнкой покровной или оставляют открытой. 1 контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку. Для контроля первого вскрытия боковые клапаны пачки могут быть заклеены этикетками.
Условия хранения
В защищённом от света месте при температуре от 0 до 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет. После истечения срока годности применение препарата не допускается.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Производитель/Организация, принимающая претензии от потребителя ООО «Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН» (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»). Россия, 192102, г. Санкт-Петербург, ул. Салова, д. 72, корп. 2, лит. А, т./ф.: (812) 710-82-25.
Циклоферон : инструкция по применению
Инструкция
Прозрачный раствор зеленовато-жёлтого цвета.
Состав
активное вещество: меглюмина акридонацетат в пересчёте на акридонуксусную кислоту 250 мг, полученный по следующей прописи:
акридонуксусной кислоты 250,0 мг,
N-метилглюкамина (меглюмина) 192,6 мг;
вспомогательное вещество: вода для инъекций до 2,0 мл.
Циклоферон является низкомолекулярным индуктором интерферона, что определяет широкий спектр его биологической активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной и др.).
Основными клетками-продуцентами интерферона после введения Циклоферона являются макрофаги, Т- и В-лимфоциты. В зависимости от типа инфекции имеет место преобладание активности того или иного звена иммунитета. Препарат индуцирует высокие титры интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (селезёнка, печень, лёгкие), активирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоцитов. Циклоферон активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров. Усиливает активность α-интерферонов.
Циклоферон демонстрирует противовирусную активность в отношении возбудителей клещевого энцефалита, гриппа, гепатита, герпеса, цитомегаловируса, вируса иммунодефицита человека, вируса папилломы и других вирусов. Применение на ранних сроках (1-5-е сутки) инфекционного процесса способствует снижению инфекционности вирусного потомства, образованию дефектных вирусных частиц. Повышает неспецифическую резистентность в отношении вирусных и бактериальных инфекций.
При введении максимально допустимой дозы максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 часа, через 24 часа препарат обнаруживается в следовых количествах. Преодолевает гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения составляет 4-5 часов. Выводится почками в неизменённом виде. Не кумулирует в организме при длительном применении.
Показания к применению
У взрослых в комплексной терапии:
вирусных гепатитов А, В, С, D;
герпетической и цитомегаловирусной инфекций;
вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с острыми и хроническими бактериальными и грибковыми инфекциями;
У детей в комплексной терапии:
вирусных гепатитов А, В, С, D;
Способ применения и дозировка
Циклоферон применяют внутримышечно или внутривенно один раз в сутки по базовой схеме: через день. Разовая доза и продолжительность курса лечения зависят от заболевания.
В педиатрической практике Циклоферон применяют внутримышечно или внутривенно один раз в сутки по базовой схеме: через день. Суточная терапевтическая доза составляет 6-10 мг/кг массы тела.
Тактика пациента при пропуске очередного приёма препарата
Если приём очередной дозы препарата пропущен, то следует при первой возможности принять пропущенную дозу и далее продолжить курс по начатой схеме.
Применение у пациентов пожилого возраста
Изменение режима дозирования не требуется.
Применение у пациентов с нарушением функций почек
Изменение режима дозирования не требуется.
Применение у пациентов с нарушением функций печени
Изменение режима дозирования не требуется.
Побочное действие
По данным Всемирной организации здравоохранения нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом:
Противопоказания
Беременность, период грудного вскармливания, повышенная чувствительность к компонентам препарата, декомпенсированный цирроз печени, детский возраст до 4 лет.
Передозировка
Сведения о передозировке препарата отсутствуют.
Меры предосторожности
При заболеваниях щитовидной железы необходима консультация врача-эндокринолога.
Возможно окрашивание мочи в фиолетово-синий цвет (люминесценция).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Циклоферон совместим и хорошо сочетается со всеми лекарственными препаратами, традиционно применяемыми при лечении указанных заболеваний (интерфероны, химиотерапевтические лекарственные препараты и др.).
Усиливает действие интерферонов и аналогов нуклеозидов. Уменьшает побочные эффекты химиотерапии, интерферонотерапии.
Условия хранения
В защищённом от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Замораживание раствора в процессе транспортирования при отрицательных температурах не приводит к изменению свойств препарата. Размороженный при комнатной температуре препарат сохраняет свои биологические и физико-химические свойства. При изменении цвета раствора и образовании осадка применение препарата недопустимо.
Срок годности
5 лет. После истечения срока годности применение препарата не допускается.
Применение иммуномодуляторов при вирусных заболеваниях мелких домашних животных
Автор: А. В. Санин, ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН, г. Москва, РФ
Опубликовано: 1 сентября 2015
Сокращения:
АПК — антигенпрезентирующие клетки;
ДК — дендритные клетки;
ЕК — естественные киллеры;
ИМДАС — иммуномодулятор с антивирусными свойствами;
КСФ — колониестимулирующий фактор;
TLR — Toll-подобные рецепторы;
ФНО — фактор некроза опухолей;
ЦТЛ — цитотоксические Т-лимфоциты.
Введение
Иммуномодуляторы (ИМД) – вещества, изменяющие иммунореактивность организма, в результате чего повышается его резистентность к инфекциям. Изменение иммунореактивности организма зависит от химической структуры ИМД, дозы, способа и схемы его введения, исходного иммунного состояния животного и ряда других факторов. Практически у каждого ИМД есть пороговая доза, превышение которой ведет не к ожидаемой стимуляции иммунного ответа, а к иммуносупрессии. Показанием для применения ИМД служит любая иммунологическая недостаточность, вызванная острой или хронической инфекцией, стрессом, антибиотико- или медикаментозной терапией, введением антигельминтиков и т. д. Поскольку вирусные инфекции практически всегда сопровождаются иммуносупрессией, актуальны поиск и применение тех ИМД, которые способны не только повышать естественную резистентность организма (стимулируя фагоцитоз и выработку антител, усиливая цитотоксическую активность лимфоцитов, индуцируя синтез ИФ и других цитокинов), но и оказывать противовирусный эффект. Препараты, сочетающие в себе свойства ИМД и антивирусного средства — ИМДАС — можно рекомендовать для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, ассоциированных с иммунодефицитным состоянием. Очевидно, что ни один ИМД или ИМДАС не сможет стать пресловутой «магической пулей», но правильно подобранным сочетаниям указанных препаратов, по-видимому, принадлежит будущее в иммунотерапии инфекционных заболеваний.
ИМД классифицируют в зависимости от их состава, происхождения (например, экзогенные и эндогенные), мишеней и механизма действия (3,5,10). В таблице приведена информация о составе и биологической активности ИМД, наиболее широко используемых в ветеринарной практике. Это препараты природного происхождения — достим, нуклеинат натрия (чаще — в составе гамавита), риботан, сальмозан и фоспренил; синтетические — анандин, гликопин, иммунофан, камедон, максидин и ронколейкин; комплексные — мастим и кинорон.
Некоторые особенности иммунного ответа при вирусной инфекции
Часто здоровому организму удается быстро справиться с вирусной инфекцией за счет индукции эндогенного ИФ и последующего разрушения вирусных мРНК. Однако при высокой заражающей дозе либо на фоне снижения естественной резистентности, вызванного иммунодефицитом, развивается острая инфекция, запускающая целый каскад иммунных реакций.
Клеточные реакции на внедрение инфекционных агентов (в том числе некоторых вирусов) развиваются по типу Th1- или Th2- ответа. Превращению незрелых Th0 в Th1 (воспалительные Т-хелперы) способствуют ИЛ-12 и ИФγ, а также высокая плотность антигена на АПК (ДК). Индукции Th2 (иммунных Т-хелперов) способствуют ИЛ-4, низкая плотность антигена на АПК (ДК), при этом в основном продуцируются такие цитокины, как ИЛ-4, 5, 6, 10 и 3 (11).
Известно, что многие внутриклеточные инфекционные агенты, включая вирусы, индуцируют выработку ИФα и ИЛ-12 макрофагами и так называемыми «плазмацитоидными моноцитами» (субпопуляция дендритных клеток). Образование ИЛ-12 в АПК начинается после того, как TLR распознают эпитопы бактерий или вирусов (16). По меньшей мере 50% TLR участвуют в распознавании инфекционных агентов, вызывающих Th1-ответ (20). Секретируемые АПК цитокины активируют МФ и ЕК и направляют иммунный ответ по Th1-типу (12). ИЛ-12 стимулирует пролиферацию ЕК и Т-клеток, усиливая киллерные способности ЕК и ЦТЛ и индуцируя синтез ИФγ. Повышение пролиферации Th1 служит связующим звеном между ранним неспецифическим иммунным ответом и поздним специфическим. Таким образом, эндогенный ИЛ-12 необходим для индукции оптимального Th1- ответа и играет ключевую роль в обеспечении клеточного иммунитета против внутриклеточных агентов, в том числе ряда вирусов (13).
Аналогичное, но менее выраженное действие проявляют ИФγ, продуцируемый ЕК, а также ИФ α/β, ИЛ-18 и ИЛ-23. На начальных стадиях инфекционного процесса дифференцировка Th направляется ранней цитокиновой реакцией (4). Если ИЛ-12 и ИФγ не вырабатываются или преобладает продукция ИЛ-4, то дифференцировка сдвигается в сторону Th2. В норме уровень образования цитокинов ИЛ-12 и ИЛ-4 обеспечивает формирование эффективного противовирусного иммунитета, но многие вирусы способны нарушать сбалансированное развитие Th1/Th2-ответа.
Преодолеть естественный и приобретенный иммунитет вирусам удается за счет способности ускользать от иммунологического надзора, подавлять иммунный ответ или инициировать синтез регуляторных молекул и запускать каскад реакций, препятствующих эффективной антивирусной защите организма. Например, некоторые крупные ДНК-содержащие вирусы (герпесвирусы, поксвирусы, аденовирусы) посредством синтеза кодируемых их геномом белков вирокинов, а также других механизмов вызывают иммуносупрессию и нарушают эффекторный Th1-ответ. Вирокины могут действовать как хемокины или антагонисты последних (17). По-видимому, кодирующие их гены были приобретены вирусами в процессе эволюции и модифицированы с тем, чтобы обеспечить их репликацию, выживанияе и распространение. Многие вирусы научились ингибировать апоптоз, секрецию ИФ, хемокинов и воспалительных цитокинов (например, ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-4), а также активность ЦТЛ, ЕК, комплемента и антител. В частности, поксвирусы запускают секрецию антагонистов хемокинов, подавляя миграцию ДК к месту вторжения (19). Некоторые вирусы приобрели эпитопы, индуцирующие в организме хозяина появление Т-клеток, отличных от Th1 и Th2 и секретирующих противовоспалительный цитокин ИЛ-10 (антагонист и ингибитор ИЛ-12), который, действуя на МФ и ДК, подавляет синтез и продукцию ИФγ, а также активность ЦТЛ (15). При избытке ИЛ-10 снижается защита от инфекционных агентов и развиваются хронические инфекции. Другие вирусы (в том числе мелкие) способны подавлять экспрессию антигенраспознающих рецепторов и/или блокировать презентацию вирусных антигенов иммунокомпетентным клеткам (17). Таким образом, вирусы представляют собой ИМД, которые способны, попадая в организм хозяина, оставаться нераспознанными или подавлять клеточный и (или) гуморальный иммунный ответ, что препятствует развитию сбалансированной иммунной реакции и делает течение инфекционного процесса более тяжелым.
Применение ИМД при вирусных инфекциях
Дифференцировка незрелых CD4+ Т-хелперов в Th1 и Th2- эффекторные клетки — критический момент протективного иммунного ответа на многие инфекционные агенты. На процесс выбора между Th1 и Th2 влияют различающиеся между собой сигналы от ДК, возникающие после взаимодействия последних с различными инфекционными агентами (14). Выбор можно регулировать правильным применением ИМД.
При вирусной инфекции первую линию обороны создают ЕК. Этот ранний быстродействующий деструктивный механизм иммунитета запускается после инфицирования клеток-мишеней. Вообще роль естественных и обученных киллерных клеток (соответственно, ЕК и ЦТЛ) в быстром распознавании и уничтожении инфицированных вирусами клеток трудно переоценить. Антигенспецифические ЦТЛ обеспечивают удаление инфицированных клеток из организма. Неспецифические ЕК после активации и пролиферации синтезируют и секретируют противовоспалительные цитокины, которые запускают каскад сигналов, активирующих специфические механизмы в инфицированной клетке, в результате чего прерывается цикл репродукции вируса. Поскольку у активированных ЕК повышается противовирусная активность, то применение ИМД, стимулирующих естественное киллерное звено врожденного иммунитета, вполне обосновано при лечении вирусных инфекций.
Препараты на основе цитокинов (в том числе рекомбинантных) — ронколейкин и кинорон — при введении в организм восполняют дефицит растворимых иммунорегуляторных факторов, что особенно важно при тяжелых поражениях иммунной системы, когда ее компенсаторные возможности нарушены. С другой стороны, необоснованное назначение подобных препаратов (при отсутствии серьезных показаний) может вызвать в иммунной системе дисбаланс, обусловленный блокированием синтеза гомологичных эндогенных молекул.
Большое значение имеет сочетание ИМД на основе рекомбинантных цитокинов с другими ИМД. Очевидно, например, что эффективность ронколейкина (рекомбинантного ИЛ-2) возрастет, если перед его введением в организм повысить уровень экспрессии соответствующих рецепторов с помощью препаратов, усиливающих секрецию ИЛ-1. Это подтверждено на практике в экспериментах по комплексному применению ронколейкина с фоспренилом или с гамавитом (в состав последнего входит нуклеинат натрия, эффективный индуктор ИЛ-1 и ИФ) — в сочетании с этими ИМД активность ронколейкина возрастает.
На более поздних стадиях болезни рекомендуют применять препараты, непосредственно воздействующие на размножение вирусов в клетках-мишенях или оказывающие системный эффект, например, фоспренил, который в дополнение к вышеперечисленным свойствам также предотвращает гибель макрофагальных клеток, вызванную вирусами, сохраняя тем самым функции и структурную целостность АПК, что необходимо для индукции полноценного противовирусного иммунного ответа (С. В. Ожерелков, Р. С. Годунов, неопубликованные данные).
Следует остановиться на возможности сочетанного применения ИМД, различающихся между собой по спектру воздействия на лимфоидные клетки-мишени. В частности, сочетание достима или сальмозана (более активно воздействующих на В-клетки, чем на Т-клетки) с ИМДАС (например, с фоспренилом или кинороном) может, при своевременно начатом лечении, предотвратить развитие вторичных инфекций и, следовательно, сделать ненужной антибиотикотерапию.
При выборе препаратов для лечения вирусных инфекций важны и другие, вспомогательные функции ИМД. В частности, при инфекциях, сопровождающихся поражением желудочно-кишечного тракта (парвовирусный энтерит, инфекционный гепатит, панлейкопения) большое значение имеет обезвреживание токсинов, обильно поступающих в организм в связи с дисфункцией кишечника. Очевидно, что при таких заболеваниях показаны такие препараты, как достим, фоспренил, а также нуклеинат натрия или гамавит (8).
О механизмах противовирусной активности ФП
В опытах in vitro ФП проявляет противовирусную активность по отношению к ДНК- и РНК-геномным вирусам, как имеющим оболочку, так и лишенным ее. Механизмы противовирусного действия ФП довольно многогранны. Во-первых, ФП способен влиять на адсорбцию и проникновение определенных вирусов путем блокирования гликопротеиновых рецепторов, а также, возможно — модификации клеточных мембран. Взаимодействуя с вирионами вне клетки, ФП препятствует заражению клеток-мишеней. Во-вторых, с помощью электронной микроскопии установлено, что после воздействия ФП среди урожая выходящих из клетки вирусных частиц попадается много дефектных и (возможно) интерферирующих (препятствующих репликации других вирусов) вирионов, утративших способность заражать другие клетки-мишени. В-третьих, экспериментально установлено, что ФП стимулирует продукцию клеточного ИФ, способствующего подавлению репродукции вирусных частиц.
Возможные механизмы индукции раннего противовирусного процесса в организме под влиянием ФП могут быть результатом активации ряда звеньев врожденного иммунитета, обеспечивающих повышение неспецифической резистентности. Введение ФП в организм сопровождается быстрой индукцией и секрецией ряда цитокинов, которые активируют МФ и ЕКК, что в результате приводит либо к гибели инфицированных вирусами клеток и их элиминации из организма, либо к прерыванию вирусной репликации в клетках-мишенях. В экспериментах установлено, что ФП активирует МФ, усиливает их бактерицидную и фагоцитирующую активность, снижает проницаемость лизосомальных и клеточных мембран, повышает продукцию ИЛ-1, а также модулирует активность ЕКК. Иными словами, ФП является классическим представителем ИМДАС — препаратом, сочетающим противовирусные и иммуномодулирующие свойства.
В предыдущих исследованиях было показано, что одним из механизмов иммуномодулирующего действия ФП является стимуляция продукции ряда ключевых ЦТ, обеспечивающих сбалансированное формирование Th1 (ИЛ-12, ИФ-γ, ФНО-α) и Th2 (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6) иммунного ответа при вирусном инфекционном процессе (6,7,9). Причем после введения в организм при вирусной инфекции ФП стимулирует более раннюю продукцию ИФ-γ, ФНОα и ИЛ-6 и ИЛ-12 в сыворотке (6,7). Напротив, повышения уровня ИЛ-10 в сыворотках крови животных, обработанных ФП, не выявляли на протяжении всего периода исследований: с 1-х по 7-е сутки после введения препарата. Таким образом, ФП после введения в организм индуцирует раннюю выработку цитокинов, обеспечивающих формирование гуморального и клеточного иммунного ответа, а также способствующих повышению естественной резистентности. Стимуляция ФП продукции ИЛ-12 и ИЛ-4 (наряду со стимуляцией ФНО и ИФ), по-видимому, является одним из ключевых механизмов противовирусной активности препарата при его использовании в качестве профилактического средства или на самых ранних стадиях инфекционного процесса. Как указывалось выше, вирусы обладают способностью нарушать сбалансированное развитие Th1/Th 2 иммунного ответа, необходимое для формирования эффективного противовирусного иммунитета, ФП, судя по всему, способен восстанавливать этот необходимый баланс, в частности — благодаря стимуляции продукции ключевых цитокинов (8). Это свойство ФП в сочетании с прямым противовирусным действием, по-видимому, и обеспечивает защиту животных от вирусной инфекции. При этом, в зависимости от типа и тяжести выраженности инфекционного процесса может превалировать тот или иной механизм.
Массированный выброс некоторых вирусов в кровь (при определенной стадии воспалительной реакции) может приводить к инфицированию моноцитов/макрофагов и их массовой гибели. Это, естественно, приводит к подавлению иммунного ответа за счет нарушения презентации антигена и индукции важнейших цитокинов. В недавних экспериментах показано (С. В. Ожерелков, Р. С. Годунов, неопубликованные данные), что ФП значительно подавляет синтез структурного белка VP 3 (одного из основных иммуногенов вируса Тейлора) в чувствительных клетках (в том числе в макрофагоподобных клетках линии Р388 D1) на ранних стадиях размножения вируса. При этом наблюдается предотвращение индуцированной вирусом цитотоксичности. Судя по всему, вирионы под действием ФП собираются в клетках дефектными, то есть не инфекционными для других чувствительных клеток, о чем свидетельствуют и данные на перевиваемой культуре клеток J-96 (моноциты человека), инфицированной ВКЭ в присутствии ФП. При титровании урожая вируса, полученного в клетках J-96 и внесенного в чувствительную для ВКЭ культуру клеток СПЭВ, оказалось, что урожай вируса, полученного в присутствии препарата, полностью терял инфекционность для клеток СПЭВ. Таким образом, защищая МФ от вызванной вирусами цитотоксичности, ФП может сохранять функции и структурную целостность АПК, необходимые для индукции полноценного противовирусного иммунного ответа.
В предварительной серии экспериментальных исследований на модели острой клинически выраженной инфекции, вызываемой вирусом клещевого энцефалита (ВКЭ) у мышей, был выявлен эффект взаимного усиления активности ФП и максидина (8). В результате одновременного совместного введения мышам этих двух ИМД протективный эффект возрастал в 2 – 2,5 раза, по сравнению с эффектом от введения какого-либо одного препарата. Эти данные легли в основу клинических испытаний при лечении собак с диагнозом чума плотоядных и кошек с диагнозом панлейкопения. В результате оказалось, что при тяжелом течении чумы плотоядных, а также при вирусных инфекциях кошек сочетанное применение ФП и максидина дает положительный эффект: оба препарата, обладая различными механизмами противовирусного действия, дополняют друг друга (8).
Полученные экспериментальные данные научно обосновывают применение ИМД на различных стадиях инфекционного вирусного процесса. При этом показано, что ФП — ИМД комплексного действия — может использоваться не только на ранних, но и на более поздних клинически выраженных этапах вирусной инфекции, так как обладает прямым противовирусным действием и способностью нарушать жизненный цикл вирусов в клетках. Причем, в отличие от большинства других противовирусных препаратов, нарушающих определенные этапы репликации вирусов (и, следовательно, имеющих ограниченный спектр применения), механизм действия ФП более многообразен и включает как непосредственное воздействие на вирусы, приводящее к изменению структуры вириона, так и воздействие на репликацию вируса опосредованно, через изменение метаболизма инфицированной клетки, и, наконец — системное.
Системное воздействие ФП может реализовываться за счет стимуляции выработки ИЛ-1, с одной стороны, и подавления активности МИФ, с другой. Известно, что ИЛ-1 после взаимодействия с соответствующими рецепторами в гипоталамусе способен быстро стимулировать защитные силы организма за счет нейроиммунноэндокринных механизмов. В отличие от ИЛ-1, который попадает в головной мозг из кровотока, МИФ содержится в гипофизе в преформированном виде подобно АКТГ (18). МИФ контррегулирует активность глюкокортикоидов, а также блокирует активность ЕКК. В предварительных экспериментах установлено, что ФП: 1) проявляет антивирусную активность при непосредственном введении в ЦНС животных, а также 2) может выступать антагонистом МИФ, который активно продуцируется организмом при многих вирусных инфекциях. Кроме того, показано, что ФП ингибирует активность 5-липоксигеназы нейтрофилов человеческой периферической крови, а также активность 15-липоксигеназы, что приводит к торможению синтеза таких медиаторов воспаления как лейкотриены и липоксины. Можно допустить, что мобилизация защитных сил организма, быстро развивающаяся в ответ на введение ФП, по меньшей мере, частично опосредована указанными системными механизмами.
Библиография
1. Бокарев А. В., Переверзева А. В.. Критический анализ эффективности применения стимуляторов иммунитета при нервной форме чумы собак. Вет. Практика 2000, № 3, с.7-12.
2. Варгин В. В., Семенова И. Б. Активация Лангат вирусной инфекции у мышей под влиянием Ликопида. ЖМЭИ, 2004, № 6, c.60-63.
3. Воробьев А. А. Принципы классификации и стратегия применения иммуномодуляторов в медицине. ЖМЭИ, 2002, № 4, c.93-98.
4. Ершов Ф. И, Наровлянский А. Н., Мезенцева М. В. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях. Цитокины и воспаление, 2004., т.3, № 1, с.3-6.
5. Караулов А. В. (под ред.), Клиническая иммунология. М., 1999
6. Ожерелков С. В., Санин А. В., Васильев И. К., Годунов Р. С., Кожевникова Т. Н., Наровлянский А. Н., Третьякова Е. А., Пронин А. В. К вопросу о применении иммуномодулирующих препаратов при вирусных инфекциях. Матер.XII межд. моск. конгресса по болезням мелких домашних животных. М. 22-24.04.2004. с.9-11.
7. Ожерелков С. В., Кожевникова Т. Н. Механизмы противовирусного действия фоспренила: принципы профилактики и лечения вирусных инфекций. Ветеринарная клиника, 2003, №№ 1-2.
8. Ожерелков С. В., Годунов Р. С., Бехало В. А., Нагурская Е. В., Зайцева Л. Г., Сосновская О. Ю., Васильев И. К., Наровлянский А. Н., Пронин А. В., Санин А. В. Антитоксическое действие гамавита и фоспренила при экспериментальном токсическом шоке, вызванном гемолитическим альфа-токсином S. aureus у мышей. 2004, г. Казань. Вет.медицина домашн.животных. Сборник статей. Вып.1.с.23-27
9. Пронин А. В., Ожерелков С. В., Наровлянский А. Н., Данилов Л. Л., Мальцев С. Д., Деева А. В., Григорьева Е. А., Санин А. В. Роль цитокинов в иммуномодулирующих эффектах фосфатов полипренолов — противовирусных препаратов нового поколения. Russian J. Immunol., 2000, V.5, № 2, p. 155-164.
10. Санин А. В.,Туманян М. А. Иммуномодуляторы и гемопоэз. Эксперим. Онкол., 1988,10,8-15.
11. Ярилин А. А. Основы иммунологии. М. «Медицина», 1999
12. Colonna M., Krug A., Cella M. Interferon-producing cells: on the front line in immune responses against pathogens. Curr.Opin.Immunol. 2002 14: 373-379.
13. Holscher C., The power of combinatorial immunology: IL-12 and IL-12-related dimeric cytokines in infectious diseases. Med Microbiol Immunol 2004 193: 1-17.
14. Jankovic D., Z. Liu, W. C.Gause. Th1- and Th2-cell commitment during infectious disease: asymmetry in divergent pathways. Trends in Immunol. v.22. Issue 8. 1 August 2001, 450-457.
15. Liu X. S., Xu Y., Hardy L. et al. IL-10 mediates suppression of the CD8 T cell IFN- γ response to a novel viral epitope in primed host. J.Immunol., 2003, 171, 4765-4772.
16. Ma X., Trinchieri G. Innate immunity: impact on the adaptive immune response. Adv.Immunol. 2001 79:55.
17. McFadden G., Murphy P. M. Host-related immunomodulators encoded by poxviruses and herpesviruses. Curr.Opin.Microbiol. 2000 3: 371-378.
18. Petrovsky N., Bucala R. Macrophage inhibitory factor (MIF): a critical neurohumoral mediator. Ann.N,Y.Acad.Sci., 2000, 917, 665-671.
19. Tortorella D, Gewurz BE, Furman MH, Schust DJ, Ploegh HL. Viral subversion of the immune system. Annu Rev. Immunol. 2000;18:861-926.
20. Wagner H. Toll meets bacterial CpG-DNA. Immunity. 2001. 14: 499-502
SUMMARY
USE OF IMMUNE MODULATORS FOR TREATMENT OF SMALL ANIMAL VIRAL DISEASES
Review. The modern data on structure and biological activities of the immune modulators most commonly used in veterinary practice for treatment of small animal virus infections are summarized. Peculiarities of the innate and specific immune responses to viral infections are described as well as the mechanisms allowing viruses to evade elimination by effector cells of the immune system, interferons and other cytokines. Recommendations on use of immune modulators and their combinations for treatment of viral diseases are given. Finally, different mechanisms of antiviral activity of Phosprenyl, immune modulator with antiviral properties are analyzed.
Российский журнал ветеринарной медицины, 2005, № 1, с. 38-42.