церебропротекторное действие это что такое
Цереброваскулярные болезни: расплата за беспечность или неизбежная реальность?
Россия — полмиллиона инсультов в год
Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) являются важнейшей медико-социальной проблемой современной неврологии, поскольку дают самые высокие показатели по заболеваемости, смертности и инвалидности.
ЦВЗ разделяются на острые (инсульты и преходящие нарушения мозгового кровообращения — транзиторные ишемические атаки), а также хронические формы (хроническая ишемия мозга — «дисциркуляторная энцефалопатия», сосудистая деменция). Такое разделение носит условный характер, так как инсульт, как правило, развивается на фоне хронической ишемии мозга, являясь определенной стадией цереброваскулярного заболевания.
В рамках МКБ Х классификация ЦВЗ проводится в связи с преимущественным поражением сосудистой системы мозга, что отражено в соответствующих рубриках: I 65—«Закупорка и стеноз прецеребральных артерий, не приводящие к инфаркту мозга», I 66—«Закупорка и стеноз церебральных артерий, не приводящие к инфаркту мозга»; а также в зависимости от ведущего клинического синдрома в рубриках I 67—«Другие цереброваскулярные болезни»: I 67.2—церебральный атеросклероз, I 67.3—прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия, болезнь Бинсвангера; I 67.4— гипертензивная энцефалопатия, «другие уточненные поражения сосудов мозга: острая цереброваскулярная недостаточность, ишемия мозга хроническая» (I 67.8).
Также выделяется сосудистая деменция — рубрика F 01 (F 01.0 — сосудистая деменция с острым началом, F — 01.1 мультиинфарктная деменция, F 01.2 — подкорковая сосудистая деменция, F 01.3 — смешанная корковая и подкорковая деменция), а также ряд неврологических синдромов, рассматриваемых в качестве последствий перенесенных цереброваскулярных заболеваний (рубрика I 69). В МКБ-10 термин «дисциркуляторная энцефалопатия» отсутствует. Однако в нашей стране является наиболее часто используемым.
Этиология ЦВЗ чрезвычайно сложна и включает комплексное взаимодействие между многочисленными факторами. Согласно ВОЗ установлено свыше 300 факторов риска, связанных с инсультом, которые сведены в четыре категории:
«Ось зла» цереброваскулярной патологии
Главная «ось зла» в патофизиологии ЦВЗ — эндотелиальная дисфункция и изменение реологических свойств крови, которые лежат в основе усиления ее коагуляционной активности.
Однако, несмотря на наличие универсальных закономерностей, процесс церебральной ишемии индивидуален. Особенности же его течения определяются компенсаторными возможностями мозгового кровотока, фоновым состоянием метаболизма мозга и реактивностью нейроиммуноэндокринной системы.
В среднем в России ежегодно регистрируется около 400—500 тысяч инсультов (80—85% ишемических), из которых до 200 тысяч заканчиваются летальным исходом, а из выживших пациентов не менее 80% остаются инвалидами. Отмечается тенденция и к увеличению частоты инсульта у лиц молодого возраста.
Поэтому в современной неврологии господствует доктрина о динамическом характере и потенциальной обратимости церебральной ишемии и необходимости проведения неотложных мероприятий по восстановлению мозгового кровотока. Тем более что раскрыта стадийность патофизиологического каскада острейшего периода острого ишемического нарушения церебральной гемодинамики и показано, что ведущими звеньями патологического каскада являются глутаматная «эксайтотоксичность» с активацией внутриклеточных ферментов и накоплением внутриклеточного Са2+, повышение синтеза оксида азота и формирование оксидантного стресса, развитие локальной воспалительной реакции, повреждение гематоэнцефалического барьера и микроциркуляторные нарушения.
Генетические факторы (латентные и пожизненные факторы риска) относятся к основным немодифицируемым факторам риска и получают все больше внимания в клинических исследованиях сосудистых заболеваний.
Однако ассоциативные исследования между определенными генотипами и заболеваниями часто трудно воспроизводимы. Чрезвычайная сложность физиологических механизмов, опосредующих влияние молекулярных генов на физиологию человека, позволяет предположить, что исследования ассоциаций генотип—фенотип будут иметь одно из самых низких соотношений сигнал/шум среди любых других видов эпидемиологических исследований типа случай—контроль. В самом деле влияние многих генетических факторов проявляется только при определенных воздействиях внешней среды (курение, прием отдельных медикаментов, алкоголь). Например, присутствие «варианта Лейден» увеличивает риск тромботических событий в 2,6 раза. Когда же пациентки, имеющие данный нуклеотидный вариант гена F5 (или другие генетические дефекты, влияющие на свертываемость крови), также принимают пероральные противозачаточные средства, то риск синус-тромбозов возрастает почти в 30 раз, делая, таким образом, тромбоз синусов практически неизбежным. Все внешние факторы, такие как диета и образ жизни, могут теоретически быть правильно скорректированы для минимизации риска сосудистых заболеваний. Генетические факторы предоставляют, таким образом, уникальную возможность долговременной профилактики цереброваскулярных заболеваний в соответствии с индивидуальными генетическими особенностями пациентов.
С учетом вышесказанного различают следующие патогенетические формы хронических ЦВЗ:
Три стадии недостаточности мозгового кровообращения
Начальными проявлениями ЦВЗ являются церебрастения (слабость, повышенная утомляемость, снижение умственной работоспособности), легкие когнитивные нарушения. При прогрессировании заболевания возникают двигательные расстройства, резкое снижение памяти, появляются преходящие церебральные сосудистые кризы. В дальнейшем возможно развитие сосудистой деменции, нарушение контроля за функцией тазовых органов, экстрапирамидного синдрома и других различных неврологических осложнений.
Наиболее частой разновидностью хронической мозговой недостаточности является ее вертебрально-базилярная форма, причинами которой могут быть не только атеросклеротический стеноз позвоночных артерий, но и их деформация, врожденная гипоплазия, компрессия, вызванная патологией шейного отдела, и т.д.
Для данной клинической формы ЦВЗ характерны: частые приступы головокружения, сопровождающиеся тошнотой, а иногда рвотой; шаткость походки; затылочные головные боли; снижение слуха, шум в ушах; снижение памяти; приступы «затуманивания» зрения, возникновение «пятен-мушек» в поле зрения; приступы внезапного падения, как правило, без потери сознания.
Для псевдобульбарного синдрома характерны нарушения по типу дизарт-рии, дисфагии, дисфонии (голос становится тихим, монотонным), слюнотечение, снижение контроля за функциями тазовых органов и когнитивные расстройства.
Эмоционально-аффективные расстройства (психопатологический синдром) наблюдаются на всех стадиях ЦВЗ. Для ранних стадий характерны неврозоподобные, астенические и астенодепрессивные нарушения, затем к ним присоединяются дисмнестические и интеллектуальные расстройства. Причем депрессия отмечается у 25% больных с сосудистой деменцией.
В отечественной литературе выделяют три стадии хронической недостаточности мозгового кровообращения:
Сосудистая деменция — трудный диагноз
В основе диагностики ЦВЗ лежит выявление клиническими и инструментальными методами причинно-следственной связи между нарушением церебрального кровоснабжения и поражением головного мозга. Важно отметить, что грань между острыми и хроническими формами нарушения мозгового кровообращения весьма условна. Причиной дисциркуляторной энцефалопатии и сосудистой деменции могут быть ишемические инсульты, обусловленные стенозом крупных мозговых сосудов и кардиогенными эмболиями. Сосудистая деменция в этом случае возникает либо из-за нескольких очагов, нередко в обоих полушариях головного мозга, либо из-за единичного ишемического очага.
Наличие у пациента пожилого возраста с нейропсихологическими изменениями в анамнезе инсульта является весомым доводом для диагностики сосудистой деменции. Относительными признаками, подтверждающими диагноз ЦВЗ, можно считать: сосудистые факторы риска, особенно артериальную гипертензию, наличие в анамнезе транзиторных ишемических атак, появление на ранних этапах заболевания тазовых нарушений или затруднений при ходьбе, локальные изменения на электроэнцефалограмме.
Компенсаторные механизмы мозга столь мощны, что в каждый текущий момент времени могут обеспечивать адекватные потребности нервной системы и сохранять клиническое благополучие. Но когда наступает истощение этих механизмов в условиях либо внезапного уменьшения просвета сосуда, либо повреждения сосудистой стенки, возникает инсульт.
При компьютерной или магнитно-резонансной томографии у таких больных визуализируются множественные ишемические очаги. Имеют значение локализация и размеры инфаркта, общее количество очагов. Вместе с тем стоит помнить, что дифференциальный диагноз между дегенеративными формами возрастной деменции и ЦВЗ не всегда прост, тем более что почти 20% случаев деменций пожилого возраста составляют смешанные деменции.
Даже на морфологическом уровне нет полной ясности. При болезни Альцгеймера в большинстве случаев обнаруживают признаки перенесенных инсультов, а в случаях, казалось бы, определенной сосудистой деменции — гистологические признаки специфических дегенеративных изменений. По крайней мере половина или даже более всех случаев деменции имеют морфологические признаки обоих типов поражения.
Наиболее характерным признаком, подтверждающим именно сосудистый характер деменции, считается наличие множественных ишемических очагов. В целом вследствие размытости диагностических критериев категория больных с «цереброваскулярной патологией» постоянно расширяется, вбирая в себя пациентов с артериальной гипертензией, разнообразными хроническими психосоматическими расстройствами и т. п., поскольку врачи сугубо субъективно и умозрительно формулируют клинический диагноз на основании «церебральных» жалоб.
С другой стороны, большое внимание привлекает проблема так называемых немых инсультов, следы которых выявляют при нейровизуализации как у пациентов с впервые диагностированным острым клиническим эпизодом, так и у людей, не имевших инсульта в анамнезе. Такие инструментальные находки подтверждают представление о сосудисто-мозговом патологическом процессе как о контину-уме: поражение мозга не возникает просто так, без уже сложившейся морфологической подоплеки, в частности, изменений сосудистой стенки.
Восстановить гемодинамику и метаболизм
Лечение ЦВЗ должно включать воздействия, направленные на основное заболевание, инициировавшее поражение мозговой ткани, коррекцию основных синдромов, воздействие на церебральную гемодинамику и метаболизм. Профилактика прогрессирования ЦВЗ проводится с учетом их гетерогенности.
При субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии и мультиинфарктном состоянии на фоне артериальной гипертензии в основе лежит нормализация АД с коррекцией извращенного циркадного ритма АД. При мультиинфарктном состоянии на фоне множественных кардиоэмболий, ангио- и коагулопатий показан прием антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота из расчета 1 мг на 1 кг массы тела в день, или клопидогрель, или дипиридамол 150—200 мг/сут) и антикоагулянтов (при нарушениях ритма сердечной деятельности абсолютно показан варфарин).
В профилактическое лечение по мере необходимости включаются вазоактивные средства: пентоксифиллин, винпоцетин и др. Лечение основных синдромов включает использование ноотропов, аминокислотных препаратов и нейромедиаторов (глицин, нейромидин, холина альфо-сцерат), при нарушении когнитивных функций — препараты гинкго билобы, антихолинэстеразные препараты. При головокружении и шуме в ушах целесообразно назначение бетагистина по 16 мг 3 раза в день.
Эффективное воздействие на церебральную гемодинамику и метаболизм оказывают ноотропы за счет реализации многостороннего (мембраностабилизирующего, антиоксидантного, нейропластического, антигипоксического, нейромедиаторного) нейропротективного действия. Особое внимание в последнее время уделяется комбинированным препаратам, позволяющим одновременно улучшить мозговую перфузию и метаболизм, таким, как препарат пирацетам + циннаризин.Причем первичная нейропротективная терапия должна начинаться в пределах «терапевтического окна», так как ее проведение в этот период уменьшает вероятность тяжелых инсультов, удлиняет безопасный период для проведения тромболической терапии и в ряде случаев оказывает защитное действие при синдроме избыточной реперфузии.
Поскольку самым грозным и очевидным признаком прогрессирования ЦВЗ считаются инсульты, главным направлением в ведении таких больных является организация эффективных мер первичной и вторичной профилактики острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК).
Первичная профилактика инсульта означает предупреждение ОНМК у здоровых лиц, пациентов с начальными формами ЦВЗ и в группах повышенного риска. Вторичная профилактика направлена на предотвращение повторных инсультов.
Реабилитация больных и профилактика инсульта проводятся по поэтапной программе:
«Три кита» вторичной профилактики ЦВЗ
Таковыми сегодня считаются антиагреганты, антигипертензивные препараты и статины. Применение антиагрегантов (аспирин в суточной дозе 50—325 мг, клопидогрель, дипиридамол) по данным мета-анализа результатов 287 клинических испытаний продемонстрировало снижение риска серьезных сосудистых событий (нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и смерти от сосудистых причин) на 25% у больных, ранее перенесших ишемический инсульт. Однако антиагреганты при отсутствии постоянного контроля могут вызывать осложнения, в частности, обострение гастрита или язвенной болезни, развитие сосудистого события на фоне приема антиагреганта или антикоагулянта, геморрагии.
Медикаментозное снижение артериального давления приводит к существенному пропорциональному уменьшению риска инсульта (индапамид — на 29%, периндоприл [4 мг] вместе с индапамидом [2—2,5 мг] — на 43%). После инсульта артериальное давление (независимо от его уровня) рекомендуется снижать с помощью диуретиков и/или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с учетом индивидуальной переносимости подобной терапии (уровень доказательности I). Большинство клинических исследований не подтверждают преимуществ той или иной терапии, за исключением данных о преимуществе лосартана над атенололом и хлорталидона над амлодипином.
Неврологические нарушения при ЦВЗ группируют в пять основных синдромов: вестибулярно-атактический, пирамидный, амиостатический, псевдобульбарный, психопатологический.
Третьим компонентом эффективной вторичной профилактики инсульта считается снижение уровня холестерина в крови (использование статинов уменьшает риск повторного мозгового события в среднем на 24%). У пациентов с ишемическим инсультом в анамнезе в первую очередь должна быть рассмотрена целесообразность назначения статинов (симвастатин) (уровень доказательности I). Вероятно, имеет значение плейотропное действие статинов — их противовоспалительные эффекты, реализующиеся в области атеросклеротических бляшек, приводящие к стабилизации последних. В этот период применение статинов кажется достаточно адекватным даже без контроля за уровнем холестерина. Назначение 20 мг/сут аторвастатина, симвастатина или розувастатина обеспечивает целевое профилактическое действие этих препаратов с обязательным контролем функций печени в процессе терапии.
Антиоксиданты в борьбе за здоровый мозг
Поскольку свободнорадикальное окисление выступает как неспецифическое патогенетическое звено при ЦВЗ, очевидна целесообразность и необходимость применения антиоксидантов в комплексном лечении подобных больных. Среди различных лекарственных средств выделяется российский антиоксидант-антигипоксант Мексидол® (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат), обладающий нейропротекторными свойствами. В соответствии с инструкцией по применению Мексидол® ингибирует процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), увеличивает текучесть мембраны, повышает активность антиоксидантных ферментов, активизирует энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшает энергетический обмен в клетках, модулирует рецепторные комплексы мембран мозга, усиливая их способность к связыванию. Мексидол® повышает резистентность организма к воздействию повреждающих факторов и оказывает церебропротекторное действие.
В нашей клинике накоплен значительный опыт применения препарата Мексидол® в комплексном лечении пациентов с острой и хронической недостаточностью мозгового кровообращения и других ЦВЗ.
В подавляющем большинстве случаев нами использовалась стандартизированная схема введения препарата:
Всем пациентам проводилась комплексная терапия, включающая дегидратационные, сердечно-сосудистые (по показаниям) средства, препараты, избирательно улучшающие церебральное кровообращение, нейропротективные средства, антихолинэстеразные препараты.
В процессе обобщения клинического опыта по использованию антиоксидантов решались следующие задачи:
Вследствие проведенного лечения, включавшего Мексидол®, у всех пациентов с ЦВЗ было отмечено улучшение состояния в виде практически полного регресса общемозгового синдрома, а также частичного регресса очаговой симптоматики (например, уменьшение моторного дефицита на 1—2,5 балла, мозжечковой недостаточности и чувствительных нарушений). Проведенное сравнение двух групп пациентов, в одной из которых применяли Мексидол®, свидетельствует о высокой эффективности применения препарата у больных с ЦВЗ.
Характерным признаком сосудистой деменции считается наличие множественных ишемических очагов. Вследствие размытости диагностических критериев, категория больных «цереброваскулярной патологией» постоянно расширяется, вбирая в себя пациентов с гипертонией, психосоматическими расстройствами, поскольку врачи умозрительно формулируют клинический диагноз на основании «церебральных» жалоб.
Следует отметить, что использование Мексидола® у пациентов, где ЦВЗ сопут-ствовала эпилепсия, привело к повышению порога судорожной готовности головного мозга по данным ЭЭГ, что определяет не только возможность адекватной нейропротекторной терапии, но и возможность снижения дозы противоэпилептических препаратов. Еще одним значимым критерием эффективности применения препарата Мексидол® у больных с ЦВЗ, является его выраженный анксиолитический эффект, верифицированный по данным шкалы тревоги Гамильтона (снижение тревожности в среднем на 4,5 балла) через месяц от начала терапии. На фоне применения Мексидола® пациенты отмечали значительное улучшение общего самочувствия, повышение жизненного тонуса, что коррелировало с увеличением активности, оцененной с помощью индекса Бартела (в среднем на 18 баллов).
Применение препарата Мексидол® у больных с ЦВЗ во всех проведенных исследованиях доказало не только его эффективность, но и безопасность. Не было зафиксировано каких-либо значимых побочных эффектов, причем ни в одном случае не потребовалось ни отмены препарата, ни снижения курсовой дозы, что существенно выделяет Мексидол® среди других лекарственных средств, поскольку проблема их безопасности в настоящее время является очень актуальной и часто считается одним из главных факторов выбора стратегии и тактики лечения.
Таким образом, препарат Мексидол® относится к группе высокоэффективных препаратов с полимодальным спектром действия и, несомненно, заслуживает внимания не только невропатологов, но и врачей других специальностей (терапевтов, психиатров, нейрохирургов, реаниматологов). За счет повышения резистентности организма к воздействию различных стрессорных факторов (ишемия, воспаление, шок, интоксикация) Мексидол® эффективен для профилактики, в первую очередь, декомпенсации мозгового кровотока у лиц, находящихся в группе риска по цереброваскулярной патологии. Однако данный препарат должен назначаться в адекватных дозировках (причем целесообразно в начале терапии использовать его внутривенно капельно, а затем в таблетированной форме) и в течение определенного времени (не менее 5 недель), что позволит добиться более высокого терапевтического эффекта при его использовании.
Порой невыполнимая задача
Таким образом, многообразие этиологических факторов, вызывающих развитие ЦВЗ, делает задачу дифференциальной диагностики их патогенетических форм архисложной, а подчас невыполнимой. В связи с этим стратегия и тактика лечения больных с данной патологией попадают в поле энтропии и вряд ли в ближайшие годы станут идеальными. С учетом этого терапия пострадавших становится длительной и мультидисциплинарной. Это должны понимать и принимать как врачи разных специальностей, так и пациенты, ибо лечение сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, гипертония, тромбозы, врожденные пороки сердца и ревматические заболевания сердца) не должно проходить изолированно, без учета сопутствующих ЦВЗ. В последнее время приоритет отдается амбулаторному проведению профилактических и реабилитационных мероприятий для больных с ЦВЗ. В первую очередь, это объясняется значительно более низкой стоимостью и доступностью лечения в амбулаторных условиях в сравнении со стационарными. Но может ли мерилом правильности ведения больного быть «монета»,когда цена манипуляций?—человеческая жизнь?
Особенности нейропротективной терапии при ишемическом инсульте
Опубликовано в журнале:
Журнал международной медицины / 2017 / № 1(24)
Е.В. Екушева
НИО неврологии НИЦ ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Ключевые слова: инсульт, нейропротективная терапия, цитофлавин, энергодефицит, антиоксидантная энергокоррекция.
Резюме. В статье обсуждаются принципы нейропротективной терапии при ишемическом инсульте, представляющей патогенетически обоснованное направление на всех этапах восстановительного лечения после нарушения мозгового кровообращения. «Цитофлавин» является одним из наиболее изученных оригинальных отечественных цитопротекторов, влияющим на основные патофизиологические процессы ишемического каскада. Результаты многочисленных клинических испытаний продемонстрировали эффективность, безопасность, широкий спектр фармакологических эффектов и хорошую переносимость «Цитофлавина» у пациентов в разных периодах ишемического инсульта.
Features of neuroprotective therapy in ischemic stroke
Е.V. Еkusheva
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow
Key words: stroke, neuroprotective therapy, cytoflavin, energy deficit, antioxidant energocorrection.
Summary. The article discusses the principles of neuroprotective therapy in ischemic stroke, which is a pathogenetically justified direction at all stages of restorative treatment after cerebral circulation disorders. Cytoflavin is one of the most studied original domestic cytoprotectors, affecting the main pathophysiological processes of the ischemic cascade. The results of numerous clinical trials demonstrated efficacy, safety, a wide range of pharmacological effects and good tolerability of Cytoflavin in patients at different periods of ischemic stroke.
Широкая распространенность ишемического инсульта, высокий процент инвалидизации и смертности пациентов после нарушения мозгового кровообращения обусловливают высокую медико-социальную значимость проблемы и необходимость дальнейшего изучения патогенетических механизмов и поиска новых подходов к диагностике и лечению этого заболевания.
Эффективность медицинской реабилитации пациентов после ишемического инсульта зависит от правильной организации терапевтического процесса, основными принципами которого являются максимально быстрое начало терапии, направленной на восстановление кровотока в пораженной области головного мозга и защиту его от гипоксии и ишемии. Пациент должен быть госпитализирован в специализированный стационар, располагающий возможностями оказания реанимационной помощи и проведения адекватного состоянию больного лечения с применением координированного мультидисциплинарного подхода (уровень доказательности I согласно рекомендациям по ведению больных с инсультом EUSI (англ. European Stroke Initiative – Европейская инициативная группа по проблеме инсульта)) [9, 10]; а также обеспечения систематизированного последовательного и непрерывного восстановительного процесса.
В настоящее время определены основные принципы комплексного лечения ишемического инсульта, составляющего около 80% всех видов острого нарушения мозгового кровообращения. Ведение больных после ОНМК предусматривает применение целого комплекса различных медицинских методов, в том числе медикаментозной терапии, на всех этапах реабилитационного процесса, начиная с острейшего периода заболевания, когда во многом определяется реабилитационный потенциал пациента. Поскольку восстановительный процесс после инсульта является многокомпонентным и мультидисциплинарным, медикаментозная терапия состоит из базисной (коррекции основных жизненно важных функций) и реперфузионной терапии (применения антикоагулянтов, антиагрегантов и тканевых активаторов плазминогена); нейропротекции (предупреждения, прерывания и уменьшения повреждающего воздействия на мозг), а также вторичной профилактики и лечения постинсультных состояний, наряду с нейрореабилитационными мероприятиями [17].
Нейропротективная терапия является одним из наиболее привлекательных и перспективных направлений в лечении больных с ОНМК, основной задачей которой является повышение устойчивости церебральных нейронов к острой ишемии. Несомненная важность данного стратегического направления связана с тем, что формирование большей части церебрального инфаркта заканчивается через 3–6 часов от начала острого нарушения мозгового кровообращения. В зоне ишемии наблюдаются первичный оксидантный стресс и усиление процессов перекисного окисления липидов, отмечается нарушение энергообразующих процессов при неполном поступлении кислорода в нейроны головного мозга, что приводит к образованию свободных радикалов и эксайтотоксическому эффекту [2].
Нейроцитопротекцией можно считать любую стратегию или их комбинации, предотвращающие, препятствующие и/или замедляющие повреждение нейрональных структур и связей головного мозга, способствующие морфологическому, метаболическому и функциональному восстановлению церебральных нейронов и их окружения. Безусловно, из всех нейропротективных стратегий медикаментозные подходы наиболее изучены и разработаны. Важно заметить, что применение препаратов, обладающих нейротрофическими, антиоксидантными и нейрорегенеративными эффектами, патогенетически обосновано на всех этапах восстановительного лечения после нарушения мозгового кровообращения [16, 20].
Основные направления нейропротекции связаны с восстановлением нейронов ишемической полутени и стимуляцией репаративных процессов. Большое количество исследований посвящены изучению эффектов нейропротекторов различных классов после перенесенного нарушения мозгового кровообращения, и они активно продолжаются. Есть серьезные основания предполагать, что именно индивидуализированный, патогенетически обоснованный реабилитационный подход позволит этому стратегическому направлению получить наибольший эффект и уровень доказательности в клинических исследованиях препаратов [15].
По сравнению с реперфузией нейропротективная терапия более сложная и разнообразная, что связано с многообразием механизмов ишемического повреждения ткани головного мозга. Нейропротективная терапия условно подразделяется на первичную и вторичную нейропротекции. Практически для каждого этапа ишемического каскада был разработан и прошел клинические испытания хотя бы один препарат с цитопротективным действием (табл. 1).
Таблица 1. Препараты, обладающие цитопротективным действием
Первичная нейропротекция направлена на прерывание быстрых механизмов некротической смерти клеток (реакций глутамат-кальциевого каскада, свободнорадикальных механизмов), должна быть начата с первых минут развития ишемии и продолжаться на протяжении первых трех суток от момента возникновения инсульта, особенно активно в первые 12 часов. Предполагается, что подобная стратегия способна увеличить долю транзиторных ишемических атак и ишемических инсультов с обратимым неврологическим дефицитом; уменьшить размеры инфаркта мозга, продлить период так называемого терапевтического окна, расширяя возможности тромболитической терапии; осуществлять защиту от реперфузионного повреждения [20]. Это обусловлено тем, что степень повреждающего действия ишемии прежде всего определяется глубиной и длительностью снижения мозгового кровотока. Поскольку нервная система отличается самой низкой сопротивляемостью к тяжелым патофизиологическим воздействиям, каким и являются ишемия и гипоксия, то период времени, который отпущен для коррекции их повреждающего воздействия на нейрональные структуры центральной нервной системы (ЦНС), чрезвычайно краток. Поэтому чем на более раннем этапе прерывается патологический каскад в ишемизированной ткани, тем больший эффект можно ожидать от проводимой терапии.
Вторичная нейропротекция направлена на прерывание отсроченных молекулярно-генетических механизмов гибели клеток (апоптоза) и уменьшение выраженности «отдаленных последствий ишемии»; в частности, избыточного синтеза оксида азота и оксидантного стресса; активации микроглии и связанных с ней дисбаланса цитокинов; нарушений микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера; иммунных сдвигов, локального воспаления и трофической дисфункции церебральных нейронов [21]. Эти процессы способствуют прогрессированию атерогенеза и диффузного повреждения ткани головного мозга на протяжении многих месяцев после перенесенного инсульта.
Вторичная нейропротективная терапия может быть начата спустя 3–6 часов после сосудистой катастрофы и должна продолжаться не менее семи дней. Однако точкой приложения для нейропротективных препаратов может быть исключительно живая ткань головного мозга, т. е. область пенумбры. Маловероятно реальное и эффективное воздействие нейропротекторов на центральную зону инфаркта, так как в этой области нейроны погибают в течение крайне короткого периода времени, на протяжении которого начать терапевтический процесс крайне сложно. В связи с этим особый интерес вызывают препараты, не только способные повысить выживаемость нейронов в условиях ишемии, но и обладающие наряду с этим комплексным нейротрофическим действием – способностью активизировать репаративные процессы в нервной ткани [20], поддерживающие функционирование собственных механизмов компенсации имеющегося неврологического дефицита.
В ходе многочисленных клинических исследований, проводившихся с целью оптимизации вторичной нейропротекции, были разработаны и изучены препараты различных фармакологических групп с потенциальными цитопротективными свойствами [4]. Основными из них являются антагонисты глутаматных рецепторов, регуляторы нейротрансмиттерных систем, антиоксиданты и энергокорректоры, нейропептиды с нейромодуляторными свойствами и препараты с мембранстабилизирующим действием. Заслуживает особого внимания использование нейропротекторов, вектор влияния которых направлен на повышение резистентности структур головного мозга к гипоксии после сосудистой катастрофы, а также на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей зону образовавшегося инфаркта, посредством различных механизмов; в частности, активацию образовавшихся полисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов [11].
Понимание роли нейропластичности является критически важным для оптимизации функционального восстановления у лиц, перенесших инсульт [1, 5]. Природа церебральной пластичности остается до конца не ясной, и связана она как с изменениями в периинфарктной зоне, так и с контрлатеральной реорганизацией, зависящих от времени, прошедшего от начала инсульта [3].
Острое повреждение головного мозга в результате ишемического инсульта является мощным фактором, активизирующим процессы пластичности церебральной коры [18]. В зоне ишемии наблюдаются первичный оксидантный стресс, включающий избыточное внутриклеточное накопление свободных радикалов, и усиление процессов перекисного окисления липидов, в свою очередь активирующих глутаматные рецепторы и повышающих эксайтотоксический эффект в этой области [8]. Отмечается нарушение энергообразующих процессов при неполном поступлении кислорода в церебральные нейроны, что приводит к появлению высокореактивных и токсичных свободных радикалов или продуктов, их образующих [2]. Применение лекарственных препаратов, фармакокинетика которых направлена на восполнение существующего в условиях ишемии энергодефицита на уровне клетки и оказывающих антиоксидантное и цитопротективное действие, принципиально важно.
В ряде исследований последних лет показано, что процессы нейрональной пластичности сопровождаются активными изменениями астроглии, модулирующей через адренорецепторы активность возбуждающих и тормозных синапсов, преимущественно в гиппокампе и гипоталамусе; долговременную синаптическую пластичность и нейроваскулярное взаимодействие [18]. Происходит увеличение количества контактов между астроцитами и синапсами нейронов с изменением ультраструктуры самих астроцитов, и, как следствие, наблюдается увеличение площади отростков дендритов и числа синаптических контактов нервных клеток, что приводит к увеличению энергетических потребностей нейронов и необходимости роста окружающей глии. Отмечается повышение метаболической активности нервной клетки с увеличением в ней объема митохондрий, отражающее возросшие энергетические потребности нейронов; однако не всегда описанные процессы реализуются параллельно [22]. В такой ситуации патогенетически обосновано назначение препаратов, действие которых направлено на повышение энергообразующих процессов в нервных клетках ЦНС.
В литературе продемонстрирована зависимость реабилитационного потенциала после повреждения нейрональных структур головного мозга от количественного содержания нейротрофических факторов в сыворотке крови, которые активируются при применении нейропротективной терапии у больных после инсульта [8], в связи с чем применение препаратов этой группы важно на протяжении всего восстановительного периода после ишемического инсульта, начиная с первых дней после ОНМК.
Одним из лекарственных средств, имеющих существенное нейропротективное действие, является многокомпонентный по составу оригинальный отечественный препарат «Цитофлавин» (ООО «НТФФ ПОЛИСАН», Санкт-Петербург). Входящие в состав «Цитофлавина» два метаболита (янтарная кислота и инозин) и два кофермента-витамина (рибофлавин и никотинамид) обладают однонаправленным и взаимопотенцирующим действием на разные энергосинтезирующие системы через различные рецепторные, ферментные и медиаторные системы. Действие «Цитофлавина» направлено на активацию, прежде всего, тех процессов и систем, функционирование которых в первую очередь страдает в условиях ишемии и гипоксии [12]. В частности, входящий в состав инъекционной формы «Цитофлавина» метилглюкамин позволяет «доставить» остальные компоненты препарата не просто внутриклеточно, но и внутримитохондриально, что позволяет значимо повысить метаболическую активность нейронов и нормализовать в определенной степени энергетический дефицит в клетках ишемизированной ткани [11]. Таким образом, вектор влияния «Цитофлавина» направлен на основные механизмы повреждения мозга, в связи с чем важность его применения с первых дней возникновения ишемического инсульта не вызывает сомнений, и оно патогенетически оправдано.
Все компоненты, входящие в состав «Цитофлавина», широко и достаточно давно применяются в клинической практике; механизмы их действия хорошо изучены [8, 10–12, 14]. Резюмируя многофакторное, многоуровневое и мультифункциональное влияние этого препарата, можно заключить, что «Цитофлавин» является метаболическим цитопротектором, антигипоксантом, антиоксидантом и энергокорректором, влияющим на основные патофизиологические процессы, возникающие при ишемическом поражении нейрональных структур головного мозга. Это восстановление факторов антиоксидантной защиты, активизация энергообразующих процессов и реакций, ингибирование реакций окислительного стресса, повышение способности клеток утилизировать глюкозу и кислород, стимуляция синтеза белка внутри клеток; что способствует ресинтезу гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), увеличивая ее содержание в головном мозге [10, 12, 13]. «Цитофлавин» активизирует внутриклеточный синтез нуклеиновых кислот, сохраняя аппарат рибосом; ферментативные процессы цикла Кребса, способствуя внутриклеточному накоплению аденозинтрифосфата и других макроэргов; улучшает оксигенацию крови и стимулирует репаративные процессы [14]. Кроме того, в условиях ишемии «Цитофлавин» препятствует резкому снижению уровня аденозинтрифосфата, стимулирует активность аденилатциклазы, что позволяет осуществить анаэробный метаболизм глюкозы без образования лактата [14]. Благодаря указанным многочисленным эффектам происходит улучшение коронарного и мозгового кровотока, стабилизация метаболической активности в клетках ЦНС, что клинически проявляется снижением имеющегося неврологического дефицита и восстановлением нарушенных функций; в частности, интеллектуально-мнестической деятельности, афферентных нарушений и других [12].
Эффективность, безопасность и широта клинического влияния «Цитофлавина» была неоднократно продемонстрирована в нескольких многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях у больных после ишемического инсульта [12, 14]. Следует отметить хорошую переносимость «Цитофлавина», сочетаемость с препаратами других классов, отсутствие нежелательных явлений при инъекционном и пероральном его применении, что позволяет использовать данный нейропротектор с первых дней произошедшего церебрального инфаркта, включая его в схемы терапии острого ишемического инсульта, и применять на протяжении всего восстановительного периода после нарушения мозгового кровообращения в качестве поддерживающей терапии.
Клиническая эффективность «Цитофлавина» проявляется достаточно быстрым по сравнению с группами сравнения регрессом общемозговых симптомов и восстановлением сенсомоторного дефицита, что было показано в нескольких многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях и позволило рекомендовать применение «Цитофлавина» не только в стационаре, но еще и на догоспитальном этапе [10, 12, 14].
Принимая во внимание основные патогенетические механизмы развития ишемического инсульта, прежде всего нарушение энергопродуцирующих процессов, негативно влияющих на церебральные нейроны и способствующих развитию апоптоза, можно предполагать, что адекватное, своевременное и правильное использование «Цитофлавина» на протяжении всего периода восстановления после церебрального инсульта будет иметь существенное значение в том числе для профилактики повторного сосудистого эпизода.
Добиться полноценного результата при применении нейропротективной терапии с первых дней острого нарушения мозгового кровообращения удается далеко не всегда, о чем свидетельствует высокий процент инвалидизации и дезадаптации пациентов после ишемического инсульта. В основе негативных или недостаточных клинических результатов лежат разные причины. В частности, любые препараты с доказанной эффективностью необходимо принимать своевременно, в рекомендуемых дозах, соблюдая необходимую длительность приема. Кроме того, поскольку схемы восстановительного лечения как в стационаре, так и в дальнейшем включают назначение одновременно препаратов нескольких фармакологических групп, необходимо знать законы фармакодинамики и фармакокинетики, на основе которых разработаны рациональные и эффективные комбинации. В противном случае разнонаправленное влияние лекарственных средств различных групп на рецепторные системы организма или процессы гомеостаза приведет к обратному, а не ожидаемому результату и отсутствию эффекта от комплексной терапии. Необходимо учитывать влияние принимаемых лекарственных средств на эффективность и возможное взаимодействие с рекомендуемым нейропротектором, не всегда предсказуемое.
Поскольку в основе развития ишемического инсульта лежат многоуровневые и гетерогенные патофизиологические реакции ишемического каскада, наибольший эффект при проведении медицинской реабилитации будет достигнут при назначении цитопротекторов, обладающих разнообразными, но однонаправленными векторами влияния. Вместе с тем данное обстоятельство не всегда принимается во внимание, и при определении терапевтической стратегии у больных после инсульта с целью комплексной коррекции гипоксически-ишемических повреждений рекомендуются нейропротекторы нескольких лекарственных групп, обладающие при этом разнонаправленными механизмами влияния и не всегда синергично взаимодействующие друг с другом.
Таким образом, нейропротективная терапия является стратегически важным и патогенетически обоснованным терапевтическим направлением для больных после ишемического инсульта, использовать которую необходимо на протяжении всего восстановительного периода после нарушения мозгового кровообращения с соблюдением принципов доказательной медицины.