цераксон 500 или 1000 мг что лучше
Цераксон уколы : инструкция по применению
Состав
4 мл раствора содержат:
раствор для внутривенного и внутримышечного введения 500 мг/4 мл:
Активное вещество: цитиколин натрия 522,5 мг (эквивалентно 500 мг цитиколина). Вспомогательные вещества: хлористоводородная кислота 1 М или натрия гидроксид 1 М до pH 6,5-7,1; вода для инъекций до 4 мл.
раствор для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг/4 мл:
Активное вещество: цитиколин натрия 1045 мг (эквивалентно 1000 мг цитиколина). Вспомогательные вещества: хлористоводородная кислота 1 М или натрия гидроксид 1 М до pH 6,5-7,1; вода для инъекций до 4 мл.
Описание
Прозрачная бесцветная или слегка желтоватая жидкость без запаха в прозрачных стеклянных ампулах.
Фармакотерапевтическая группа
Прочие психостимулирующие средства и ноотропы.
Фармакологические свойства
Цитиколин стимулирует биосинтез структурных фосфолипидов мембран нейронов, что подтверждено в исследованиях с применением магнитно-резонансной спектроскопии. Посредством этого воздействия цитиколин улучшает функции мембран, такие как работа ионно-обменных насосов и рецепторов, задействованных в них, модуляция которых является необходимой при передаче нервных сигналов.
Благодаря своей способности стабилизировать мембраны цитиколин способствует реабсорбции отека головного мозга.
В экспериментальных исследованиях продемонстрировано, что цитиколин ингибирует активацию некоторых фосфолипаз (A1, А2, С и D), уменьшая образование свободных радикалов, предотвращая нарушения мембранных систем и сохраняя антиоксидантные защитные системы, например глутатион.
Цитиколин сохраняет нейрональный энергетический резерв, ингибирует апоптоз и стимулирует синтез ацетилхолина.
Экспериментально подтверждено, что цитиколин также оказывает профилактическое нейропротекторное действие в моделях фокальной ишемии головного мозга.
В клинических исследованиях подтверждено, что цитиколин улучшает восстановление функций пациентов после ишемического инсульта, что коррелирует с уменьшением ишемического повреждения головного мозга в тестах нейровизуализации.
У пациентов с черепно-мозговыми травмами цитиколин ускоряет процесс восстановления и снижает длительность, а также выраженность посттравматического синдрома.
Цитиколин повышает уровень внимания и сознания, а также оказывает благоприятное действие при амнезии, когнитивных и неврологических нарушениях, связанных с ишемией головного мозга.
Только небольшое количество дозы препарата выводится с мочой и калом (менее 3%). Около 12% дозы выводится с выдыхаемым СО2. В экскреции препарата с мочой можно выделить 2 фазы: первая фаза, длящаяся около 36 часов, в ходе которой скорость выведения быстро снижается, и вторая фаза, в ходе которой скорость экскреции снижается намного медленнее. То же наблюдается в выдыхаемом СО2 скорость выведения быстро снижается приблизительно через 15 часов, а затем снижается намного медленнее.
Показания к применению
Лечение неврологических и когнитивных нарушений, связанных с инсультом.
Лечение неврологических и когнитивных нарушений, связанных с травматическим повреждением головного мозга.
Противопоказания
Гиперчувствительность к цитиколину или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.
Повышенный тонус парасимпатической нервной системы.
Применение при беременности и в период лактации
Имеется недостаточно данных по использованию цитиколина у беременных женщин. Цераксон® во время беременности не должен назначаться без явной необходимости. Применение препарата допустимо только в тех случаях, если ожидаемая польза превосходит потенциальный риск.
При назначении Цераксона® в период лактации женщинам следует прекратить грудное вскармливание, поскольку данные о выделении цитиколина с женским молоком отсутствуют.
Способ применения и дозы
Рекомендуемая доза для взрослых от 500 до 2000 мг в сутки в зависимости от тяжести симптоматики.
Препарат может вводиться внутримышечно, внутривенно медленно (от 3 до 5 минут в зависимости от вводимой дозы) или в виде внутривенной капельной инфузии (скорость введения: 40-60 капель в минуту).
См. указания по применению препарата в разделе «Особые указания по применению препарата и утилизации отходов».
Корректировка дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
В связи с ограниченными данными опыта применения у детей препарат следует применять только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза превышает любой возможный риск.
Побочное действие
Передозировка
Учитывая низкую токсичность препарата, даже в случае превышения терапевтических доз, появление симптомов интоксикации не ожидается.
В случае передозировки показано симптоматическое лечение.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Цитиколин усиливает эффекты L-дигидроксифенилаланина (L-ДОФА).
Не следует назначать одновременно с центрофеноксином и другими лекарственными средствами, содержащими меклофеноксат.
Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами
В отдельных случаях некоторые побочные реакции могут влиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.
Меры предосторожности
При внутривенном применении введение препарата должно осуществляться медленно (от 3 до 5 минут в зависимости от вводимой дозы).
При внутривенной капельной инфузии скорость введения препарата должна быть 40-60 капель в минуту.
В случае продолжающегося внутричерепного кровотечения не следует превышать суточную дозу 1000 мг, которую необходимо вводить внутривенно очень медленно (скорость введения 30 капель в минуту).
Если во время применения лекарственного средства симптомы сохраняются или происходит ухудшение состояния, необходимо прекратить применение лекарственного средства и обратиться к врачу.
Особые указания по применению препарата и утилизации отходов
Раствор для внутривенного и внутримышечного введения предназначен только для однократного использования. Введение препарата должно осуществляться непосредственно после открытия ампулы. Неиспользованные остатки содержимого ампулы должны быть уничтожены. Данный препарат совместим с изотоническим физиологическим раствором для внутривенного введения и раствором глюкозы.
Форма выпуска
По 4,0 мл в бесцветные стеклянные ампулы нейтрального стекла (гидролитический тип 1) с защитной пластиковой трубкой и белой полосой для разлома ампул.
3 или 5 ампул (контурная ячейковая упаковка из ПВХ) или 10 ампул (2 контурные ячейковые упаковки из ПВХ) с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Феррер Интернасьональ, С.А.
Гран Виа де Карлос III, 94, 08028 Барселона, Испания.
Ferrer International, S.A.
Gran Via de Carlos III, 94, 08028 Barcelona, Spain.
Претензии потребителей на территории Беларуси направлять по адресу:
Представительство ООО «Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрийская Республика) в Республике Беларусь
пр-т Победителей, 84, офис 27, 220020, Минск, Республика Беларусь,
тел. +375 17 240 41 20, факс +375 17 240 41 30.
Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу:
Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
Товарищеский пер., 2а, 220037, Минск, Республика Беларусь,
Цераксон 500 или 1000 мг что лучше
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург
Проблема сосуществования воспроизведенных (генерических, или дженерических) и оригинальных лекарственных средств (ЛС) весьма актуальна для различных стран мира, в т.ч. и России. Постоянно проходят дискуссии, посвященные сопоставимости эффективности и безопасности воспроизведенных и оригинальных ЛС. В пользу преимущественного применения как одних, так и других приводятся различные аргументы и доводы. К сожалению, в России по-прежнему далеко не все врачи отчетливо представляют, чем различаются оригинальные и воспроизведенные ЛС, как они создаются, какие имеют преимущества и/или слабые стороны.
Приведем определение понятий оригинального и воспроизведенного (генерического) ЛС. Эти определения сформулированы в различных пунктах Федерального закона Российской Федерации «Об обращении лекарственных средств» № 61 от 12.04.2010. Данный закон на сегодня является основополагающим регламентирующим правовым актом для всех процессов, связанных с изучением, регистрацией и использованием ЛС в России.
В законе определено, что «оригинальное лекарственное средство» – ЛС, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований ЛС и клинических исследований лекарственных препаратов. «Воспроизведенное лекарственное средство» – ЛС, содержащее аналогичную фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное ЛС, поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального ЛС.
Отталкиваясь от этих определений, вспомним, как в арсенал врачей входят новые лекарства, которые называются оригинальными? В мире существует относительно небольшое количество крупных фармацевтических компаний, занимающихся разработкой новых (инновационных, оригинальных) лекарств. Это связано с тем, что процесс создания нового ЛС очень трудоемок, высокотехнологичен, дорогостоящ и долог. От момента возникновения идеи о создании нового лекарства до момента его регистрации и начала широкого клинического использования происходит много последовательных событий. Все начинается с поиска новых фармакологически активных соединений, которые могут решить поставленную исследователями задачу эффективного воздействия на обозначенную фармакологическую мишень. Отбор наиболее перспективных молекул и оценка их потенциала проводятся на большом количестве моделей in silico, in vitro и in vivo. Обязательно осуществляется процедура оценки острой, хронической и специфической токсичности наиболее перспективных молекул. На животных исследуются фармакокинетические параметры нового лекарства. В случае успеха развернутых доклинических исследований наиболее удачная молекула потенциального лекарства, заключенная в ту или иную лекарственную форму, становится объектом проведения длительных клинических испытаний в соответствии со всеми международными требованиями и стандартами качественной клинической практики (Good Clinical Practice – GCP). Этот процесс включает три последовательные фазы клинических исследований (КИ). Если препарат успешно проходит испытания в трех фазах КИ, он получает регистрационное удостоверение и начинает широко использоваться в медицинской практике для лечения пациентов [5–7].
В КИ фазы I обычно участвуют от 20 до 100 здоровых добровольцев. Иногда высокая токсичность препарата (например, средств для лечения онкологических заболеваний или ВИЧ-инфекции) делает проведение такого исследования здоровых добровольцев неэтичным. В этом случае оно осуществляется с участием пациентов, страдающих соответствующим заболеванием. Цель КИ I фазы – установить переносимость, фармакокинетические (абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция) и фармакодинамические параметры препарата, а также дать предварительную оценку его безопасности.
Оценив фармакокинетику и фармакодинамику, а также предварительную безопасность препарата в ходе КИ фазы I, компания, разрабатывающая оригинальное ЛС, инициирует исследования фазы II на популяции пациентов в 100–500 человек. КИ фазы II обычно проводится на популяции пациентов, отобранной по жестким критериям. Важная цель этого исследования – получить доказательства эффективности нового препарата, подобрать его оптимальные дозы и схему приема для КИ фазы III. Дозы препарата, которые получают пациенты в исследованиях фазы II, обычно ниже, чем самые высокие дозы, которые вводились участникам в ходе фазы I.
КИ фазы III – это рандомизированное контролируемое мультицентровое исследование с участием популяции пациентов, насчитывающей 300–3000 или более человек в зависимости от заболевания. Оно спланировано таким образом, чтобы подтвердить безопасность и эффективность препарата по определенному показанию в определенной популяции пациентов.
В КИ фазы III может изучаться зависимость эффекта от дозы препарата. Подтвердив эффективность и безопасность препарата в ходе исследований фазы III, компания формирует т.н. регистрационное досье препарата, в котором описываются методология и результаты доклинических и клинических исследований, особенности производства, состав, срок годности. Совокупность этой очень объемной информации представляется в уполномоченный орган здравоохранения, осуществляющий регистрацию.
Исследования фазы IV проводятся после регистрации оригинального препарата. В рамках фазы IV осуществляют КИ, необходимые для оптимизации его применения. Важная задача фазы IV – сбор дополнительной информации о безопасности препарата на достаточно большой популяции больных в течение длительного времени. В числе целей КИ фазы IV может быть оценка таких параметров, как сроки лечения, взаимодействие с другими ЛС или продуктами питания, сравнительный анализ стандартных курсов лечения, анализ применения препарата больными различных возрастных групп, экономические показатели лечения и отдаленные результаты терапии. В наблюдательных (неинтервенционных) КИ после регистрации собирают информацию о том, как препарат применяется врачами в их повседневной клинической практике, что дает возможность судить о его эффективности и безопасности в условиях «реальной жизни». Если в ходе КИ IV фазы или пострегистрационных наблюдательных исследований обнаружатся редкие, но опасные нежелательные явления, препарат может быть отозван с рынка или его применение может быть ограничено.
Считается, что в среднем на все этапы разработки оригинального ЛС затрачивается до 12–15 лет, а расходы могут существенно превышать 1 млрд долл. США. Не случайно в последнее десятилетие происходит концентрация фармацевтической промышленности, объединение крупнейших фармацевтических компаний, которое позволяет им осилить колоссальные расходы на поисковые исследования и внедрение новых лекарств. Компания – разработчица оригинального ЛС получает на него патент. Срок действия последнего обеспечивает компании право на эксклюзивное производство и распространение (продажу) препарата в первые годы после его регистрации. Это должно компенсировать расходы на разработку лекарства, а также дать возможность компании получить прибыль. Таким образом, несомненное преимущество оригинальных препаратов состоит в том, что они являются новыми высококачественными современными ЛС, исследованными на тысячах пациентов с соблюдением всех требований GCP, эффективность и безопасность этих препаратов фактически доказаны как на этапах КИ до регистрации, так и в больших КИ после регистрации. Относительным недостатком оригинальных ЛС является то обстоятельство, что они могут иметь достаточно высокую стоимость. Однако следует учитывать, что, согласно фармакоэкономическим исследованиям, итоговая стоимость лечения при применении нового дорогостоящего высококачественного оригинального ЛС нередко может быть меньшей, чем при использовании альтернативных лекарств. Это достигается за счет уменьшения времени пребывания больного в стационаре, улучшения показателей его трудоспособности, снижения числа нежелательных явлений, госпитализаций, в т.ч. повторных.
Как появляются в арсенале врачей генерические препараты? Эти ЛС проходят совершенно иной путь от этапа синтеза до момента регистрации и начала широкого клинического использования. После окончания срока действия патента на оригинальное лекарство оно становится «международным достоянием», т.е. действующее начало препарата и содержащие его лекарственные формы могут быть на законных основаниях воспроизведены другими фармацевтическими компаниями (генериковыми). Главный вопрос, являющийся предметом острых дискуссий: насколько оригинальные и генерические препараты взаимозаменяемы? Абсолютно понятно, что генерические ЛС не проходят той многоступенчатой процедуры изучения эффективности и безопасности для животных и людей, которая была описана выше. Что же предложено взамен? В различных странах мира, в т.ч. в России, проводится изучение различных видов эквивалентности оригинальных и генерических ЛС. Существует понятие «фармацевтическая эквивалентность». Фармацевтические эквиваленты (фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты) – ЛС, которые содержат идентичные фармацевтические субстанции в тех же дозах (концентрациях), лекарственных формах и химической модификации (например, идентичные соли или эфиры), соответствуют установленным стандартам идентичности, силы, качества и чистоты. Фармацевтические эквиваленты могут отличаться по внешнему виду, насечкам на таблетках, упаковке, составу вспомогательных веществ (включая красители, ароматизаторы и консерванты), сроку годности и т.п. Фармацевтическая эквивалентность не гарантирует фармакокинетической биоэквивалентности, поэтому и не заменяет оценку биоэквивалентности – главное исследование, лежащее в основе регистрации лекарства, имеющего параметр системной биодоступности.
В ФЗ «Об обращении лекарственных средств» определено, что «исследование биоэквивалентности лекарственного препарата – вид КИ лекарственного препарата, проведение которого осуществляется для определения скорости всасывания и выведения фармацевтической субстанции, количества фармацевтической субстанции, достигающего системного кровотока, результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственной форме и дозировке, соответствующих оригинальному лекарственному препарату». Принято считать, что биоэквивалентные ЛС – терапевтически эквивалентные и, следовательно, взаимозаменяемые. Оценка биоэквивалентности генерика оригинальному препарату базируется на фармакокинетическом исследовании. Результаты исследования позволяют производить сравнение биодоступности оригинального и воспроизведенного лекарственных препаратов, т.е. сравнение показателей, характеризующих скорость и степень, с которой активная фармацевтическая субстанция всасывается из препарата и поступает в системный кровоток, что предполагает попадание в место действия [4].
Фармакокинетическое исследование биоэквивалентности проводят в два этапа с использованием дизайна перекрестного рандомизированного исследования двух препаратов на ограниченном числе здоровых добровольцев (от 18 до 50 человек). Испытуемым вводят разовые дозы генерического и оригинального ЛС и измеряют уровень лекарственного вещества в плазме крови в заданные интервалы времени. При этом на первом этапе исследования половина испытуемых добровольцев в случайном порядке получают оригинальный препарат, вторая половина – генерический. На втором этапе исследования используют противоположный порядок приема ЛС. В рамках статистического анализа результатов исследований биоэквивалентности производятся вычисления средних значений и 90% доверительного интервала для ряда фармакокинетических параметров (Cmax, TCmax и AUC). Для каждого показателя рассчитывается отношение соответствующих значений генерического и оригинального препаратов. По результатам исследования биоэквивалентности составляются подробный отчет и прочая документация согласно существующим требованиям. Эти документы ложатся в основу регистрационного досье препарата. Далее процесс регистрации воспроизведенного ЛС происходит в рамках процедур, предусмотренных законом Российской Федерации «Об обращении лекарственных средств». Главным и единственным преимуществом воспроизведенных ЛС перед оригинальными является меньшая стоимость. Невысокая цена воспроизведенного препарата объясняется тем, что его создание и регистрация не требуют таких колоссальных затрат, как при создании оригинального ЛС. Однако следует еще раз подчеркнуть, что эти препараты не проходят процедуры исследования фактической эффективности на пациентах, а подвергаются только сравнительному фармакокинетическому тестированию с оригинальными ЛС.
Наиболее достоверным критерием сравнительной оценки эффективности генерических и оригинальных ЛС остается оценка терапевтической эквивалентности. Исследование терапевтической эквивалентности – это вид КИ, проведение которого осуществляется для выявления одинаковых свойств лекарственных препаратов определенной лекарственной формы, а также наличия одинаковых показателей безопасности и эффективности ЛС, одинаковых клинических эффектов при их применении. В Российской Федерации для генерических препаратов это исследование необязательно и практически никогда не проводится. В то же время в США генерические препараты, прошедшие исследования терапевтической эквивалентности, заносятся в т.н. «оранжевую книгу» FDA. Соответственно, генерические препараты делятся на категорию «А» (прошедшие исследования терапевтической эквивалентности) и категорию «В» (не прошедшие этих исследований). Препараты категории «А» предпочтительнее для применения.
В исследовании терапевтической эквивалентности принимают участие 70–150 пациентов. Желательно, чтобы исследование проводилось в двух-трех клинических центрах. Важны нозологическая однородность исследуемой группы пациентов, адекватность метода оценки терапевтической эффективности и статистики. Число пациентов, включаемых в исследование, определяется его дизайном, потенциальным разбросом значений показателей, которые отражают в ходе исследования эффекты сравниваемых ЛС. Тестируется гипотеза «не хуже» (non-inferiority). В качестве основного критерия включения пациентов в исследование терапевтической эквивалентности используется показание к назначению, регламентированное в инструкции по медицинскому применению оригинального препарата, т.е. того показания, по которому будут сравниваться оригинальное и генерическое ЛС. Как биоэквивалентные, так и терапевтически эквивалентные лекарства могут иметь различия по форме таблеток, наличию насечек, упаковке, вспомогательным веществам (включая красители, ароматизаторы и консерванты), дате окончания срока годности, условиям хранения и стабильности при неблагоприятных условиях хранения. Следует учитывать, что в случае замены принимаемого пациентом оригинального препарата на генерический с вышеуказанными отличиями возможна дезориентация пациентов из-за иной формы или цвета таблеток, неспособности отмерить необходимую дозу при использовании части таблетки, если отсутствуют насечки. Возможно вкусовое неприятие определенных препаратов из-за наполнителя, развитие аллергической реакции на краситель или консервант. Если такие различия важны для лечения определенного пациента, лечащему врачу следует предпочесть отпуск лекарства с определенным торговым наименованием в порядке медицинской необходимости. Это может быть сделано по решению врачебной комиссии медицинской организации.
Цераксон® (цитиколин) – яркий пример оригинального ЛС, применяемого в неврологии. Наличие полного комплекса доклинических (in vitro и in vivo на лабораторных животных) и клинических (на здоровых добровольцах и различных контингентах пациентов) исследований – основное отличие оригинального цитиколина (Цераксона®) от его генерических версий. Детали механизма действия цитиколина, фармакокинетические показатели, оптимальные дозы и режимы введения, взаимодействие с другими ЛС при комплексной лекарственной терапии глубоко и подробно изучены именно на оригинальном препарате Цераксон®. Все эти данные детально представлены в регистрационном досье препарата. После исследования Цераксона® по всем правилам доклинических исследований и GCP он стал широко применяться пациентами с различной патологией. Цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин) – это органическое вещество группы нуклеотидов, биомолекул, играющих важную роль в клеточном метаболизме. Цитиколин бывает эндогенным и экзогенным. Эндогенное образование цитиколина – это этап синтеза фосфатидилхолина из холина. Цитиколин является незаменимым предшественником фосфатидилхолина (лецитина), основного фосфолипида всех клеточных мембран, включая нейрональные. Холин также принимает участие в синтезе ацетилхолина, а цитиколин выступает донором холина в процессах его синтеза. Экзогенный цитиколин позволяет экономить запасы холина в организме, тормозить распад мембранных фосфолипидов, улучшать передачу нервного импульса [3, 23, 26, 27]. При попадании в желудочно-кишечный тракт экзогенный цитиколин гидролизуется в тонком кишечнике. В результате гидролиза в стенке кишечника и в печени образуются холин и цитидин (последний затем трансформируется в уридин). После всасывания они поступают в системный кровоток, участвуют в различных процессах биосинтеза и проникают через гематоэнцефалический барьер в мозг, где происходит ресинтез цитиколина из холина и цитидина. Ресинтезированный в мозге цитиколин активирует биосинтез фосфатидилхолина и предотвращает его катаболизм из нейрональных мембран. Он поддерживает нормальный уровень кардиолипина (основной компонент митохондриальных мембран) и сфингомиелина. Цитиколин угнетает синтез фосфолипазы А2, уменьшает накопление свободных жирных кислот, усиливает активность антиоксидантных систем (стимулирует синтез глутатиона), препятствует процессам окислительного стресса и апоптоза, позитивно влияет на холинергическую передачу, стимулируя образование ацетилхолина, а также модулирует дофамин- и глутаматергическую нейротрансмиссию. Все эти эффекты способствуют активации энергетических процессов в нейронах, нормализуют процессы тканевого дыхания, приводят к уменьшению апоптотической гибели клеток [10]. Более 40 лет Цераксон® (цитиколин) применяется в США, Японии и странах Европы для лечения мозгового инсульта (ишемического и геморрагического), черепно-мозговой травмы (ЧМТ), когнитивных нарушений. Цитиколин на сегодняшний день – это один из немногих нейропротекторов, имеющих высокую доказательность эффективности в проведенных исследованиях [2, 8, 11].
Все крупные КИ с высоким уровнем доказательности были проведены с оригинальным препаратом цитиколина Цераксоном®. Благодаря массе доказательных исследований Цераксон® (цитиколин) является единственным нейропротектором, включенным в Европейские рекомендации 2008 г. по лечению инсульта [20]. Первое двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое исследование по изучению действия Цераксона® при инфаркте мозга было проведено в Японии в 1988 г. [28].
В нем было продемонстрировано, что Цераксон® эффективен для лечения острого инсульта. Сходные результаты были получены позднее в исследовательских центрах других стран [18]. В 1997 г. в США было начато первое двойное слепое рандомизированное многоцентровое клиническое исследование с применением перорального Цераксона® (цитиколина) для лечения острого ишемического инсульта с оценкой эффективности различных доз препарата [14]. Результаты исследования свидетельствовали о клинической эффективности перорального приема Цераксона®, а доза 500 мг оказалась наиболее эффективной и оправданной. Крупное исследование по изучению эффективности Цераксона® (цитиколина) при ишемическом инсульте ECCO-2000 было проведено в США в 2000–2001 гг. оно включало 899 пациентов с инсультом умеренной и тяжелой степеней [15]. В исследовании ECCO оценивалось влияние Цераксона® на объем очага поражения при инфаркте мозга с использованием новейших методов нейровизуализации. У достаточно большого числа пациентов, получавших лечение Цераксоном® (цитиколином), отмечено уменьшение объема поражения, достоверно коррелировавшее с клиническим улучшением. В ряде обзоров также были сделаны выводы о целесообразности назначения Цераксона® при инсульте, его безопасности и хорошей переносимости пациентами [16, 26]. В 59 центрах Испании, Германии и Португалии проведено многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ICTUS с участием 2298 пациентов. В исследовании оценивалась эффективность лечения Цераксоном® (цитиколином) острого среднетяжелого и тяжелого ишемического инсульта [13]. Эффект препарата оказался выраженным в подгруппах больных старше 70 лет с умеренной тяжестью инсульта, а также не получавших сопутствующего лечения тканевым активатором плазминогена.
Проведено множество исследований, в которых установлена эффективность Цераксона® (цитиколина) в лечении когнитивных нарушений нейродегенеративного, инволюционного и сосудистого генеза [9, 19, 24, 25]. В 2005 г. опубликован Кокрановский обзор, посвященный применению цитиколина для коррекции когнитивных и поведенческих расстройств при хронической цереброваскулярной патологии у лиц пожилого возраста, в котором был сделан вывод о пользе этого препарата для коррекции подобных нарушений [17]. Накоплен большой клинический опыт применения цитиколина в лечении ЧМТ и их последствий. Так, начиная с 1980-х гг. было проведено большое количество клинических исследований, включая двойные слепые, пациентов, перенесших ЧМТ, с различными нарушениями уровня сознания. Результаты этих исследований, суммированные в мета-анализе, свидетельствует о том, что применение Цераксона® при ЧМТ клинически и патогенетически обосновано, препарат ускоряет нивелирование отека головного мозга и восстановление как сознания, так и неврологических функций, способствует сокращению длительности госпитализации и улучшению результатов реабилитации [22].
Изучение оригинального цитиколина Цераксона® продолжается и сейчас, спустя почти 50 лет после его регистрации. Проводятся экспериментальные, а также рандомизированные контролируемые и открытые клинические исследования по оценке эффективности применения препарата у лиц с различной патологией, включая ишемический инсульт, когнитивные нарушения различного генеза, метамфетаминовую и алкогольную зависимость.
На фармацевтическом рынке сегодня представлено достаточно много препаратов-генериков, содержащих цитиколин. Однако все они в отличие от оригинального препарата Цераксона® не проходили большого числа КИ при различных видах неврологической патологии до и после регистрации. Их регистрация опиралась на традиционные исследования эквивалентности, описанные выше. Очень важно, что в случае цитиколина корректное исследование биоэквивалентности провести достаточно трудно, поскольку он является природным соединением, содержащимся в организме человека. В рамках подобного исследования крайне сложно дифференцировать экзогенный и эндогенный цитиколин и определить их количество.
Следует также отметить, что в случае с Цераксоном® и его генериками для реализации терапевтического эффекта имеет значение изомерный состав молекул, входящих в действующую субстанцию препарата. Известно, что вклад явления оптической изомерии в терапевтическую неэквивалентность генериков подчас очень значителен [1, 12, 21]. Молекула цитиколина способна образовывать более 4 стереоизомеров с различной биологической активностью. Разные производители в зависимости от способа синтеза получают смесь с неодинаковым соотношением изомеров цитиколина, что может влиять на фармакологическую активность производимых ими лекарственных препаратов. Отличия в способе синтеза могут также приводить к получению продукта, обладающего более высоким, чем в оригинальном препарате, содержанием продуктов деградации и технологических примесей [29].
Несомненно, что противостояние и одновременно сосуществование оригинальных и генерических препаратов на фармацевтическом рынке будет продолжаться. Это диалектично и неизбежно. Однако также несомненно, что в основе выбора врачом препарата для медикаментозной терапии должна лежать уверенность в доказанной эффективности и безопасности лекарства. Особенно это касается препаратов, фармакодинамика и фармакокинетика которых тесно переплетаются с естественными биохимическими процессами в организме, в силу чего доказательства фармакокинетической эквивалентности для них не являются абсолютно убедительными. Использование оригинального цитиколина Цераксона® позволяет врачу быть уверенным в полной реализации фармакодинамических эффектов препарата, а следовательно, в потенциально успешном лечении широкого круга неврологических заболеваний, при которых он показан и применяется.
Литература
Об авторах / Для корреспонденции
М.В. Пчелинцев – Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург