Отдел цнс отвечающий за регуляцию цикла сон бодрствование
Наука сна: внутренние часы, биологические ритмы и страшные сновидения
Что такое циркадные ритмы и как наладить свой сон в подростковом возрасте. Советы сомнолога Романа Бузунова.
Вокруг подросткового сна много мифов: тинейджеры поздно ложатся спать и долго спят, потому что ленятся, или убеждают себя, что среди недели могут спать меньше восьми часов, а на выходных отсыпаться. Родители и педагоги стараются решить проблемы жёстким режимом, ранними подъёмами и запретом на использование гаджетов. Правда ли, что сон подростков отличается от сна взрослого? Отдыхает ли мозг ночью? Можно ли заставить себя лечь пораньше? Мы поговорили с сомнологом Романом Бузуновым и разобрались в науке сна.
президент «Российского общества сомнологов»,
профессор, доктор медицинских наук
Что такое циркадные ритмы, или почему мы спим ночью
Человек — это дневной вид. У нас есть суточные циркадные ритмы (циклы сна и бодрствования), которые настроены на то, чтобы мы бодрствовали днём и спали ночью. Мы так живём не потому, что привыкли, — внутри нас тикают часы, которые регулируют активность мозга. Это наш биологический внутренний механизм, то есть цикл «сон — бодрствование» работает не только из-за связи с внешними стимулами типа темноты или времени суток.
В шестидесятые годы прошлого века профессор Мишель Сифр поставил на себе эксперимент «Вне времени» по изучению биологических ритмов. Вместе со своими студентами он несколько месяцев провёл в пещере с постоянной освещённостью, влажностью, температурой и без часов. Результаты эксперимента показали, что даже без внешних раздражителей (естественного света, изменения погоды, посторонних шумов) человек всё равно какую-то часть времени спит, а какую-то бодрствует. Он делает это с определённой периодичностью, а не как попало.
Испытуемые начали жить по своим внутренним часам, и оказалось, что наш внутренний цикл длится чуть больше 24 часов, поэтому за время эксперимента профессор со студентами насчитали меньше суток, чем провели в пещере на самом деле.
Как работают наши внутренние часы и с чем связаны циркадные ритмы
Учёные стали искать, где находятся эти часы, и нашли их в центре мозга, в месте под страшным названием «супрахиазматическое ядро». Эта часть командует всеми остальными часами в нашем организме и устанавливает центральное время.
Внутренние часы — это гены и белки, которые очень хитро регулируют друг друга, нашу активность, аппетит, секрецию гормонов, температуру тела, артериальное давление и другие показатели. Часы идут даже в клетках нашей кожи: они тикают уже несколько миллиардов лет. И у нас, и у мухи они устроены похоже. Это очень древний и надёжный механизм, против которого идти сложно.
Нарушение и регуляция циркадных ритмов
Рассинхронизация часов и нарушение циркадных ритмов плохо сказывается на общем состоянии человека. Если мы ложимся в разное время, учимся по ночам, спим разное количество часов в будни и в выходные, мы сбиваем внутренние ритмы. Организм не успевает синхронизироваться сам с собой.
В результате может получиться так, что мозг будет считать, что сейчас день, печень — что сейчас ночь, а гормоны — что вечер. И это может сильно ударить по здоровью. Почему?
Во сне мозг не отключается — он просто занят другой работой
Центры мозга, которые днём отвечали за взаимодействие человека с окружающей средой, помогали нам обрабатывать информацию и избегать опасности, ночью начинают руководить организмом и восстанавливать его жизнеспособность. Они настраивают работу печени, лёгких, лимфатической системы, иммунитета. Во время сна все внутренние процессы восстанавливаются.
Параллельно эти процессы идти не могут: невозможно одновременно расходовать энергию и накапливать. Когда мозг включает каналы, которые активно работают вовне, у него не остаётся ресурсов обрабатывать что-то внутри. Когда машина едет, сложно заниматься её техобслуживанием и менять колёса на ходу.
Восстановление работоспособности происходит преимущественно в первые четыре-пять часов сна. В оставшиеся три-четыре часа мозг в основном «переваривает» информацию, запоминает нужное и забывает ненужное, сортирует новый опыт по различным системам памяти, формирует ассоциации. Информационная фаза обработки накопленного опыта ближе к утру, поэтому и сны нам снятся в это время.
Когда человек спит пять часов, физически он может функционировать: организм всё настроил и наладил, но ментально — нет. Если вдобавок к этому имеются какие-то расстройства сна, мозг отвлекается от своей внутренней работы, и мы хуже себя чувствуем днём, повышаются риски развития депрессии и тревоги.
Сон ничем не заменить и никак не компенсировать
Подросткам нужен долгий сон от 8 до 10 часов: это реальная потребность организма. Если мы будем её удовлетворять, днём мы будем работать на 100%. Если мы спим меньше, начинаем наносить себе ущерб. Если намного больше, это признак каких-то фоновых проблем.
Рекомендованная продолжительность сна по данным National Sleep Foundation
Недостаток сна трудно осознать
Когда мы недостаточно спим, мы сами у себя отнимаем силы и не даём организму работать на максимум. Если человек не будет спать в течение суток, по исследованиям, он не восстановится даже за неделю.
Недостаток сна бьёт по функциям префронтальной коры: снижает способность к эмоциональному контролю и повышает риск депрессивных состояний. У подростков эти функции только начинают формироваться, а недостаток сна их сразу выбивает. Поэтому невыспавшегося человека так легко вывести из равновесия, довести до слёз или спровоцировать на другую бурную реакцию.
В подростковом возрасте ритмы сдвигаются на совиный тип
СХЕМА ЦИРКАДНЫХ РИТМОВ
Синяя линия — среднестатистический взрослый
Жёлтая линия — среднестатистический подросток
Спад бодрости у среднестатистического взрослого в 4–5 часов ночи
У среднестатистического подростка в 6–7 часов утра
У циркадных ритмов есть разные варианты — в зависимости от них, человек будет склонен либо к более ранней активности (жаворонки), либо к более поздней (совы). Это не культурная привычка, а наследуемая вещь.
Среди подростков большой процент сов, поэтому им труднее вставать и ложиться в ранние часы. Самый крепкий сон у них приходится на семь часов утра — время, в которое все обычно встают в школу.
Подъём в самый минимум бодрого состояния влечёт за собой недостаток парадоксального сна — последней фазы, которая критически важна для запоминания и обучения.
С возрастом внутренние часы постепенно ускоряются, и среди взрослых преобладают жаворонки.
Как наладить режим при нарушении циркадного ритма
Соблюдение режима и регуляция света позволяют подстраивать свои внутренние часы под реальность, потихоньку их ускорять или замедлять. Люди, которые живут в Москве по времени Гонконга, вечером носят солнцезащитные очки, чтобы мозг думал, что уже закат, а утром используют светобудильники для имитации восхода.
Налаживать режим после каникул или праздников лучше постепенно, поскольку нужен примерно час в сутки, чтобы организм перестроился на новый режим без последствий. Начинать нужно с того, чтобы раньше вставать на час: волевым усилием заставить себя лечь раньше мы, к сожалению, не можем. Лучше не пытаться этого делать, чтобы не связывать засыпание с тревожностью и не выработать условный рефлекс — «боязнь не заснуть».
Три дополнительных вопроса про сон
🌚 Почему дети лунатят и говорят во сне, а в подростковом возрасте это пропадает
Все системы в нашем организме имеют особенность дозревать. Регуляция сна и бодрствования тоже постепенно налаживается. У детей ещё не очень развит нейрохимический блок, и когда в парадоксальной фазе дети видят сны, они реализуют команды, которые подаёт им мозг: строят гримасы, показывают язык, двигаются. Это нарушение поведения происходит в парадоксальном сне, когда у человека сохранены быстрые рефлексы и он может действовать в соответствии с фабулой сна.
Сноговорение и снохождение происходит во второй фазе сна, когда какая-то часть мозга спит, а другая уже проснулась. Лунатики могут воспроизводить некоторые закрепившиеся рефлексы, выполнять последовательности действий, но делают они всё медленно — у них отсутствуют быстрые рефлексы.
В подростковом возрасте возникает нейрохимический блок, который не пропускает команды и не даёт нашему телу их осуществлять. Получается активный мозг в парализованном теле. Сомнамбулизм к подростковому возрасту тоже обычно пропадает. Если в детстве ходят и разговаривают во сне 10–15% детей, к пубертату нервная система постепенно созревает, снохождение и сноговорение остаётся у 2–3%.
👹 Откуда берутся повторяющиеся страшные сны
Сновидения— это анализ накопленной за день информации, который, правда, может быть алогичным, поскольку в сновидениях преобладают свободные ассоциации. Обычно мы смотрим сны, ненужное забываем, важное — переводим в долгосрочную память и принимаем какие-то решения.
Навязчивые сны обычно бывают после какого-то страшного события. Мозг во сне обращается к этой ситуации, пытается её проанализировать, но не может ни решить, как действовать в будущем, ни забыть, ни принять этот ужас. Мозг не может отложить это и, как заезженная пластинка, постоянно возвращается к одному и тому же сюжету.
🧠 Как работают осознанные сновидения
Во время осознанных сновидений какая-то часть мозга чувствует, что мы во сне, и начинает руководить сном. Человек из исполнителя собственного сна превращается в режиссёра, который может влиять на фабулу. С одной стороны, это классный опыт — ты можешь стать кем угодно и делать что захочешь: задавать себе задачи и решать их, отрабатывать новые навыки во сне, проигрывать страхи. С другой стороны, если слишком увлечься осознанными сновидениями, можно вообще уйти от реальности и жить только во сне.
Сомнология — раздел медицины и нейробиологии, посвящённый исследованиям сна, расстройств сна, их лечению и влиянию на здоровье человека.
Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter
Отдел цнс отвечающий за регуляцию цикла сон бодрствование
История становления и современное состояние проблемы сна и бодрствования подробно изложены в целой серии монографий, опубликованных в последние годы. Мы кратко остановимся лишь на тех аспектах этой проблемы, которые имеют непосредственное отношение к патогенезу паркинсонизма.
Благодаря классическим опытам бельгийского нейрофизиолога Бремера, проведенным в 30-х гг. текущего столетия, было впервые доказано, что механизмы, поддерживающие бодрствование, расположены в стволе головного мозга. При пересечении у кошки ствола мозга на уровне среднего мозга наблюдалась ЭЭГ-картина постоянного сна, при пересечении же мозга на более низком уровне — на уровне первого шейного сегмента — констатировалось типичное чередование ЭЭГ-картины сна и бодрствования.
Наступление поведенческой и ЭЭГ-картины постоянного сна в первом эксперименте объясняли отсечением от полушарий стволовых структур, обеспечивающих бодрствование.
Эти структуры были окончательно идентифицированы в 1949 г. в результате исследований Моруцци и Мэгуна, которыми было показано, что раздражение ретикулярной формации ствола мозга закономерно вызывало пробуждение спящего животного с характерными изменениями на ЭЭГ.
В последующих экспериментах было доказано, что перерезка специфических лемнисковых систем ствола мозга при интактности ретикулярной формации не приводит к подобным изменениям поведения и ЭЭГ. Поведенческая и ЭЭГ-картина сна наступала только при разрушении ретикулярной формации, сконцентрированной в медиальных отделах ствола мозга. Активирующую ретикулярную систему называют также системой пробуждения (arousal system).
Электроэнцефалографическая реакция в виде угнетения медленных волн и появления быстрых низкоамплитудных колебаний с тех пор называется реакцией активации, или реакцией пробуждения (arousal reaction).
По современным представлениям, бодрствование является не однозначным, а сложно градуированным процессом, который может флюктуировать от состояния напряженной бдительности до расслабленного бодрствования, и обеспечивается активирующей восходящей системой, прослеживаемой на всем протяжении ствола мозга и гипоталамуса, с особым сгущением ее нейронов в понто-мезенцефальной области. Наступление естественного сна поначалу объясняли функциональной блокадой активирующих импульсаций с реципрокным облегчением синхронизирующих механизмов зрительного бугра.
Однако большая серия последующих работ привела к существенному изменению и усложнению вышеуказанной схемы.
Помимо таламуса было выявлено наличие еще двух синхронизирующих структур в каудальных отделах мозгового ствола, а также гипногенной системы, расположенной в базальных отделах переднего мозга. Раздражение головки хвостатого ядра приводит к появлению в коре мозга билатерально синхронных вспышек веретенообразных волн, сходных с «сонными веретенами», и поведенческой заторможенности. Этот эффект реализуется через передневентральное ядро таламуса.
Описаны и другие структуры мозга, принимающие участие в механизмах синхронизации. Таким образом, и активирующие, и сомногенные системы мозга представляют собой сложные комплексы мозговых образований, расположенных на разных уровнях мозга и объединенных общей задачей координированного управления базисными состояниями организма. В настоящее время сон рассматривается как сложно организованный активный процесс, состоящий из двух основных фаз — фазы, медленного и фазы быстрого сна.
Основным ЭЭГ-проявлением фазы медленного сна являются синхронизированные корковые потенциалы в виде «сонных веретен» и высокоамплитудных медленных дельта-волн. В зависимости от представленности тех или иных компонентов на ЭЭГ в фазе медленного сна выделяют четыре последовательно наступающие стадии: поверхностный сон (I стадия), легкий сон (стадия «сонных веретен», или II стадия), сон средней глубины (III стадия) и глубокий сон (IV стадия). Последние две стадии иногда называют дельта-сном. Дельта-сон завершает фазу медленного сна, за которой следует фаза быстрого сна.
Сон с точки зрения физиологии
Сон с точки зрения физиологии
Этот краткий обзор посвящен одному из самых привычных физиологических состояний – сну. Большинство из нас не задумываются о роли сна в поддержании хорошего самочувствия до тех пор, пока не столкнуться с его нарушениями.
Правильный циркадианный ритм (цикл сон-бодрствование) обеспечивается взаимным влиянием множества структур нервной системы и специальных вещества-нейромедиаторов, отлаженная работа которых поддерживает хрупкое равновесие этой сложной системы.
Какие основные структуры мозга отвечают за здоровый сон?
Центр бодрствования — ретикулярные ядра моста, улавливают различные стимулы из внешней среды и при достаточной интенсивности внешних сигналов (звонок будильника или яркий солнечный свет) мы просыпаемся.
Главным центром сна является центральное серое вещество среднего мозга, ядра шва, содержащие в себе серотониновые нейроны, которые с помощью одноименного нейромедиатора (серотонина) убирают лишние информационные потоки в мозге, после чего в игру вступают нейроны ГАМК (гаммааминомаслянной кислоты — главного тормозного медиатора ЦНС), которые интенсивно блокируют зрительные, слуховые и прочие стимулы, этот эффект закрепляется специальными структурами — ядрами таламуса.
Таким образом, в ЦНС идет конкуренция систем, отвечающих за сон и бодрствование. Главные центры бодрствования в качестве медиатора используют глутаминовую кислоту, активизирующую работу ЦНС.
В процессе перехода от сна к бодрствованию важную роль, помимо ретикулярной формации, играет голубое пятно — структура, расположенная в передней верхней части моста, активно выделяющая норадреналин. Норадреналин оказывает как тормозное, так и возбуждающее действие на нервную систему, в зависимости от того, на какую структуру мозга происходит воздействие. Для понимания процессов активации ЦНС важно знать, что на центральное серое вещество он действует как тормозный медиатор, таким образом нивелируя “снотворное” воздействие этой структуры на организм. Активация голубого пятна ведет к “пробуждению” нервной системы. Голубое пятно воздуждается в периоды стресса и опасности. Именно эта структура отвечает за бессонные ночи перед экзаменом, собеседованием и другими субъективно тревожными событиями.
Параллельно с этим существует система, распознающая время суток (день/ночь), которая в дальнейшем взаимодействует с центрами сна и бодрствования — супрахиазменные ядра гипоталамуса. Нарушения процессов засыпания и пробуждения после долгих перелетов, так называемый джетлаг, это и есть тот процесс, который требуется этой системе для адаптации к изменению часовых поясов.
Зачем нашему организму нужен сон? В чем его функция?
Достоверно известно, что во время ночного сна синтезируются и высвобождаются важные гормональные вещества, снижается температура тела и сердечный ритм, что способствует общему восстановлению организма.
Мы же сосредоточим внимание на пользе, которую сон оказывает на функции нервной системы.
Одним из ключевых бонусов является сортировка накопленной за день информации на важную и малосущественную и процесс «стирания» последней.
Почему это важно?
Также во время сна активируются те нейроны, которые бездействовали днем, таким образом центральная нервная система настраивает саму себя, чтобы все нервные клетки были в тонусе и готовы приступить к работе в любой момент. Этот механизм также обеспечивает стабильность старых воспоминаний — информации о детстве, школьных и институтских знаниях и т.д.
В целом сон оказывает огромное положительной воздействие на память и нейропластичность — способность к формированию новых нейрональных связей.
Зачем нужна разные фазы сна и сколько их должно быть в норме?
У млекопитающих существует две фазы сна — REM и nonREM.
REM (rapid eye movement — быстрые движения глаз (БДГ)) — фаза сна, во время которой люди видят сновидения, ее также называет фазой парадоксального сна. Сновидения можно назвать побочным продуктом тех восстановительных процессов, которые происходят в головном мозге. Ученые выяснили, что сновидение — по сути галлюцинаторная активность, относящаяся к норме — это не что иное, как попытка нашего мозга составить более-менее связный образ из различных хаотичных сигналов, которые рождаются во время ночного сна в ЦНС.
Что же происходит с организмом во время сновидения? Во время REM сна электрическая активность мозга практически совпадает с той, что наблюдается в период бодрствования, при этом в ЦНС существенно снижена продукция ряда нейромедиаторов: норадреналина, серотонина и гистамина. Также снижается количество глицина и ГАМК, что в совокупности вызывает парализацию скелетной мускулатуры. Именно поэтому в норме, когда во сне человеку представляется, что он бежит, плывет, дерется или выполняет любые другие активные действия, в реальности он неподвижно лежит под одеялом. Из-за сбоев в проведении импульсов и нейромедиаторной активности во время REM фазы сна возникает ряд нарушений: лунатизм — хождение во сне, сонный паралич — ситуации, когда человек проснулся, но не может пошевелиться.
Некоторые исследователи пришли к выводу, что REM сон в большей степени отвечает за нормальное функционирование памяти. Его отсутствие, соответственно, ведет к серьезным мнестико-интеллектуальным нарушениям. Именно во время REM сна происходит повторение важной новой информации, полученной в течение дня.
Что делать, если возникли проблемы со сном?
Казалось бы, неудивительно, что настолько сложно устроенная система периодами дает сбой, что проявляется нарушениями сна. Наверняка каждый человек хоть раз в жизни сталкивался с теми или иными проявлениями бессонницы, возникающими в связи с внешними событиями: волнением перед экзаменом, похмельем после бурного веселья, серьезным стрессом.
Ряд проблем со сном можно решить соблюдением простых правил гигиены.
Как быть, если бессонница беспокоит постоянно?
Когда проблемы возникают краткосрочно (1-2 дня) в этом нет ничего катастрофического.
Но если вы на постоянной основе считаете овечек по вечерам и доходите в своих подсчетах до сотни или вскакиваете раньше будильника с роем мыслей в голове, то ситуация является очень серьезной и требует вмешательства специалиста.
Какими же бывают нарушения сна (инсомния)?
Их разделяют на раннюю, среднюю и позднюю инсомнию — когда человек не может заснуть, спит поверхностным сном в течение ночи и мучается от ранних пробуждений, соответственно.
Нередко бессонница маскирует более существенные проблемы, а точнее, является их следствием.
Очень часто люди, обращающиеся за помощью, рассказывают о том, что перед сном в голову лезут навязчивые мысли — о жизненных проблемах, а иногда и просто какая-то бессвязная ерунда, сердце бешено стучит в груди и учащается дыхание. Это проявления тревоги, которая, в свою очередь, не позволяет уснуть.
Нередко клиенты говорят, что просыпаясь утром намного раньше запланированного, они ощущают «камень на сердце», “ком в горле” и “будто бы кошки скребут на душе”. Обычно подобные симптомы также сопровождаются плаксивостью, фиксацией на тяжелых, грустных мыслях, ощущением, что жизнь кончена, а возникшие проблемы неразрешимы. Все эти признаки указывают на депрессию.
Симптомы тревоги и депрессии являются частой проблемой человека, живущего в современном обществе, особенно если его профессия связана со стрессом и активным общением с другими людьми. Важно помнить о том, что любую проблему правильно решать в зачатке. Психологический дискомфорт, также как и любое заболевание, с течением времени только усугубляется, принимает хронические формы и намного сложнее поддается лечению. Тут уместна аналогия с больным зубом. Если вы регулярно посещаете стоматолога и вовремя решаете проблемы с дефектом эмали, то никогда не столкнетесь с воспалением нерва.
Только психика — это структура намного более хрупкая и тяжело поддающаяся восстановлению.
Нарушения сна и сопутствующие им проблемы требуют грамотного и своевременного лечения. Поэтому призываем вас внимательно отнестись к своему здоровью и при наличии проблем, пройти дигностику у специалиста.
Роль орексинергической системы мозга в регуляции бодрствования и сна
В начале XX в., несмотря на блестящие работы М.М. Манасеиной [1], мнение о сне как о важном процессе, заслуживающем изучения ничуть не меньшего, чем бодрствование, все еще не было признанным. Однако события Первой мировой войны привлекли внимание к проблеме сна, и его пассивная природа была поставлена под сомнение. В конце этой войны мир поразила невиданная эпидемия таинственной болезни, с которой человечество не сталкивалось ни до, ни, к счастью, после того.
В 1917 г. в одной из венских психиатрических клиник, переполненной ранеными военнослужащими, работал врач – специалист по ранениям и травмам головы Костантин фон Экономо (Konstantin von Economo). Это был выдающийся невролог и нейроанатом, греческий аристократ по происхождению, родившийся в Румынии, но проживший большую часть жизни в Вене (рис. 1) [1].
В клинику поступило несколько гражданских лиц с различными неврологическими нарушениями, на которых персонал не обратил никакого внимания. Однако К. фон Экономо заметил у семи из них общую черту в симптоматике – неудержимую сонливость и заключил, что, несмотря на различия в симптомах, все они страдают от одного и того же ранее не известного заболевания, которое он назвал encephalitis letargica. Эта «сонная болезнь» развивалась в результате проникновения в мозг некоего вируса, природа которого осталась неизвестной.
В дальнейшем К. фон Экономо описал еще 13 таких случаев. Болезнь возникала как эпидемическая, порой в ограниченных коллективах. Для нее были характерны высокая температура, нарушение сознания, зрительные расстройства, конвульсии и другие неврологические симптомы. Бóльшая часть больных, исследованных К. фон Экономо, страдала от непреодолимой сонливости, меньшая – от бессонницы, невозможности уснуть.
Тщательное изучив патологоанатомический материал, К. фон Экономо пришел к выводу, что «центр бодрствования», разрушение которого вирусом вызывало «сонную болезнь», расположен где-то на уровне соединения ствола и межуточного мозга, а «центр сна», поражение которого вызывало инсомнию, – в переднем гипоталамусе. В дальнейшем он описал и промежуточную область в дорсолатеральном гипоталамусе, разрушение которой, по его мнению, вызывало симптомы нарколепсии/катаплексии (рис. 1).
Выводы К. фон Экономо были встречены с недоверием, но через 80 лет, в самом конце ХХ в., все три его открытия были блестяще подтверждены. Теперь мы знаем, что через ростральную часть ствола проходят оба потока активирующих кору импульсов. В переднем гипоталамусе локализуется ГАМКергический «центр медленного сна», а в срединной его части расположены орексинергические нейроны, ответственные за «правильное» включение «центра быстрого сна» [1].
В 1998 г. группа авторов из США опубликовала статью о том, что им удалось обнаружить в гипоталамусе крыс матричную РНК, кодирующую белок, в состав которого входили ранее не известные аминокислотные последовательности двух сходных пептидов. Эти пептиды сначала были приняты за представителей кишечных гормонов секретинов и поэтому получили название «гипокретины» («гипо» – от hypothalamus, «кретин» – от secretin), в дальнейшем это сходство было опровергнуто. Одновременно группа японских ученых, работавшая в Техасском университете в США и занимавшаяся поиском лигандов к «сиротским» рецепторам, то есть «подбором ключей к найденным замкам», обнаружила в гипоталамусе два близких по строению пептида, названных ими орексином А и B (от греч. orexis – аппетит) (рис. 2) [1–5].
Вскоре стало ясно, что гипокретины 1 и 2 и орексины А и B – одни и те же субстанции, олигопептиды: орексин А содержит 33 аминокислотных остатка, а B – 28. Орексин А имеет свернутую (петлеобразную) конформацию, удерживаемую дисульфидными мостиками. У орексина B – линейная структура. Молекула орексина А довольно стабильна, тогда как орексин В при введении извне быстро распадается [1, 2, 4–6].
Орексины А и В являются результатом расщепления белка-предшественника, препроорексина (прерогипокретина), из которого выщепляется более короткий полипептид проорексин (рис. 3) [6]. Были обнаружены рецепторы к орексинам/гипокретинам и гены, кодирующие эти рецепторы. Оказалось, что действие орексинов опосредуется двумя метаботропными рецепторами, связанными с G-белком. При этом рецептор первого типа (OX1R) избирательно связывается только с орексином А, а рецептор второго типа (OX2R) неселективен и связывается с обоими орексинами. Рецептор орексина А связан исключительно с подклассом Gq гетеротримерных G-белков, рецептор орексина B – с подклассом Gi/Go и/или Gq [1, 6].
Сразу было высказано предположение, что эти пептиды играют важную роль в регуляции пищевого поведения. Тела нейронов, концевые пластинки аксонов которых выделяют орексин/гипокретин, локализуются в глубине головного мозга, у самого его основания, в дорсолатеральной и дорсомедиальной области гипоталамуса, вблизи так называемого пищевого центра, где находятся клетки, участвующие в регуляции голода и насыщения.
Подобно аминергическим нейронам, орексинергические клетки весьма немногочисленны (в полутораграммовом мозге крысы их всего 3200, а в 1000 раз большем по весу мозге человека – не более 80 тыс.). Однако их аксоны сильно ветвятся, иннервируя множество клеток в коре и активирующих системах мозга, выделяющих все основные медиаторы: ацетилхолин, глутамат, ГАМК, мозговые амины (рис. 4) [1, 5, 7–10]. Интересно, что клетки «центра сна» вентролатеральной преоптической области не содержат орексиновых рецепторов, что, по-видимому, повышает надежность гипоталамического триггера [1, 4].
В большинстве нейронов орексин локализуется вместе с другим пептидом – динорфином. Многие орексиновые нейроны содержат также глутамат. Во всех орексиновых клетках гипоталамуса присутствует особый секретируемый нейрональный белок пентраксин, регулирующий нейронную активность. Этот белок связан с регуляцией синапсов и образуется одним из «немедленных ранних генов» – представителем группы генов, которые быстро экспрессируются (активируются) в нейронах при повышении метаболической активности последних. Орексинергические нейроны проецируются, в частности, и на норадренергические клетки синего пятна, вызывая их деполяризацию – активацию, «подбуживание». Недостаточная активация приводит к тому, что нейроны синего пятна приобретают «неприятную» способность внезапно «замолкать» не только во время быстрого сна, как им «положено», но и во время бодрствования, способствуя возникновению приступов нарколепсии/катаплексии [1, 5].
Орексинергическая система получает мощные активирующие афференты со стороны глутаматергической системы: precoeruleus/parabrachialis (PC/PB) и дорсомедиального ядра – высшего гипоталамического командного центра. Активирующие холинергические импульсы поступают на орексинергические нейроны со стороны рострально расположенных ядер базальной области переднего мозга (безымянная субстанция и др.). Кроме того, ряд модулирующих пептидов: аргинин, вазопрессин, холецистокинин 8, нейротензин, окситоцин – также стимулируют орексинергическую передачу. Активируют ее и возникновение голода (снижение уровня глюкозы) и появление грелина в крови (рис. 5) [4, 9].
На орексинергическую систему оказывается и тормозное влияние. Оно несколько слабее, но присутствует со стороны серотонинергической системы ядер шва (по-видимому, прямое), норадренергической системы синего пятна (по-видимому, опосредуемое ГАМКергическими нейронами), ноцицептивных элементов миндалины и, что особенно важно, ГАМК/галанинергического «центра сна» в преоптической области. Снижают активность орексинергических нейронов повышение уровня глюкозы и появление лептина в крови (см. рис. 5) [4, 11].
Однако сильнее всего подавляет орексинергическую систему так называемая меланинергическая система. Орексиновые нейроны гипоталамуса тесно переплетаются и взаимодействуют с морфологически очень схожими клетками, содержащими другой нейропептид, называемый меланинконцентрирующим гормоном – МКГ. Это вещество, первоначально выделенное из гипофиза лосося, было затем обнаружено в гипоталамусе лабораторных крыс. Разумеется, присутствует оно и в головном мозге человека. Описан белок-предшественник МКГ и кодирующий его ген. МКГ представляет собой 19-членный циклический пептид, близкий по строению к семейству соматостатина. В мозге крысы имеется около 12 тыс. нейронов, содержащих МКГ, расположенных главным образом в латеральном гипоталамусе и zona incerta. В меньшем количестве этот пептид присутствует в ретикулярной формации моста и каудальной части латеродорсальной покрышки. В головном мозге млекопитающих нейроны, содержащие орексин и МКГ, образуют взаимоперекрывающиеся проекции:
Как видно из рисунка 6, обе системы проецируются на главные «центры бодрствования» головного мозга, в том числе на норадренергические клетки синего пятна, гистаминергические нейроны заднего гипоталамуса, холинергические клетки базальной области переднего мозга, выделяющие серотонин клетки ядер шва и дофаминергические нейроны вентральной покрышки [12, 13].
Большинство МКГ-нейронов содержат также семейства пептидов, транскрипта, регулируемого кокаином и амфетамином, и некоторые – ГАМК.
Обнаружен рецептор МКГ, распределение которого в мозге соответствует распределению обоих рецепторов орексина. Система МКГ является тормозной, реципрокной по отношению к нейронам орексина: МКГ-нейроны «молчат» в бодрствовании, слабо разряжаются в медленном сне, но весьма активны в быстром. Внутрижелудочковое введение МКГ крысам в дозах 0,2, 1 и 5 мкг вызывает дозозависимое увеличение периодов быстрого сна без изменения средней длительности каждого периода, а также небольшое увеличение представленности медленного сна. Эти эффекты реализуются посредством комбинированного воздействия МКГ и ГАМК, по-видимому, через торможение орексинергических, аминергических и ГАМКергических нейронов, которые сами тормозят быстрый сон (так называемые REM-off). У больных нарколепсией система МКГ остается нетронутой. В настоящее время разрушение содержащих МКГ нейронов рассматривается в качестве одной из возможных причин развития болезни Паркинсона. Считается, что система МКГ ответственна, в частности, за торможение механизмов пробуждения и регуляцию быстрого сна [12–14].
Орексинергическая система, наоборот, является одной из важнейших в регуляции бодрствования. До недавнего времени ее считали своеобразным «дирижером стройного оркестра» систем поддержания бодрствования головного мозга, первой скрипкой в котором является расположенная рядом и частично перекрывающаяся гистаминергическая система [1, 2, 15, 16]. Однако полученные за последние пять лет экспериментальные данные свидетельствуют в пользу предположения о том, что главную роль в системе регуляции цикла «сон – бодрствование» играет все же глутаматергическая arousal-система PC/PB, проецирующаяся непосредственно в базальной области, и реципрокная ей ГАМКергическая система парафациальной зоны [9, 10]. Именно поражение глутаматергической PC/PB системы ответственно за наиболее выраженные коматозные состояния как в экспериментальных, так и в клинических условиях. Тем не менее важность участия в процессах бодрствования орексинергической передачи не вызывает сомнений [13].
Орексиновые нейроны весьма активны в бодрствовании, особенно при ориентировочно-исследовательском поведении подопытных животных, очень слабо разряжаются в медленном и практически «молчат» в быстром сне. Введение орексина в желудочки мозга крыс дозозависимо удлиняет бодрствование и подавляет сон. Роль орексиновых нейронов в регуляции цикла «сон – бодрствование» заключается, видимо, в некоторой критически важной дополнительной активации пробуждающих систем головного мозга, их «подбуживании», «активации активаторов», которая придает надежность и устойчивость всей этой системе. Орексиновую нейронную сеть образно сравнивают с прижимающей пружиной (или давящим на кнопку пальцем), которой непременно снабжается всякий электрический переключатель – триггер, чтобы его контакты были всегда зафиксированы и кнопка произвольно не «болталась». Соответственно недостаточность орексиновой системы приводит к формированию нарколептического фенотипа со свойственными ему нарушениями строгой координации между механизмами бодрствования, медленного и быстрого сна, в то время как сами эти механизмы остаются неповрежденными [1, 7].
Вспоминая об исследовании К. фон Экономо, важно отметить появление новых случаев детской нарколепсии в Китае, Норвегии и некоторых других странах после пандемии вирусного гриппа H1N1 в 2009 г. Оказалось, что противогриппозная вакцина содержит фрагменты вируса, который запускает аутоиммунную реакцию, приводящую к апоптозу орексиновых нейронов [8].
Кроме проекций на кору и компоненты системы восходящей активации, орексиновые нейроны перифорникальной области латерального гипоталамуса посылают свои проекции и к «центру сна» вентролатеральной преоптической области. Однако, как уже отмечалось выше, «центр сна» не содержит орексиновых рецепторов. Следовательно, орексиновые нейроны латерального гипоталамуса активно участвуют в поддержании бодрствования, но не имеют реципрокных связей с ГАМКергическими нейронами вентролатеральной преоптической области и соответственно являются «внешними» по отношению к триггерному механизму сна – бодрствования. Именно такое положение орексиновой системы позволяет ей выполнять функцию стабилизатора поведенческих состояний, минимизируя переходы от бодрствования ко сну и обратно. В то время как у людей и животных с признаками нарколепсии число таких переходов резко увеличено. Несмотря на то что орексиновый «центр бодрствования» не управляет «центром сна» вентролатеральной преоптической области, последний проецируется на латеральный гипоталамус и тормозит орексиновые нейроны, не давая им разряжаться во сне [1, 7, 13].
Орексиновые нейроны играют важнейшую роль в координации активности аминергических систем головного мозга, интегрируя поступающие циркадианно-оптические импульсы, с одной стороны, и нутриционно-метаболические – с другой. Максимальная частота разрядов орексиновых так же, как и аминергических, нейронов наблюдается в состоянии активного бодрствования, а минимальная (нулевая) – в быстром сне. Исключительно важны взаимосвязи между орексин/гипокретинергической и гистаминергической системами мозга, расположенными в туберомамиллярных ядрах заднего гипоталамуса. Наиболее мощные активирующие проекции на туберомамиллярные ядра исходят именно от содержащих орексин/гипокретин нейронов. Активация гистаминовых нейронов – одна из важнейших функций орексинергической системы. Это впервые было показано уже вскоре после открытия орексин/гипокретинергической системы, когда в опытах с непосредственным введением орексина в желудочки мозга крыс последующее повышение поведенческой активности исчезало, если блокировалась гистаминергическая передача. Кроме того, было установлено, что содержание гистамина в мозге мутантных собак-«нарколептиков» и ликворе больных нарколепсией отличается от нормы [17, 18].
Оба медиатора – орексин и гистамин действуют синергично, играя уникальную роль в поддержании бодрствования. Орексин/гипокретинергические нейроны располагаются в заднелатеральном гипоталамусе и перифорникальной области, в непосредственной близости от гистаминергических нейронов туберомамиллярных ядер. Оба ядра частично перекрываются и образуют функциональное единство. Оба орексина/гипокретина непосредственно возбуждают гистаминовые нейроны через рецепторы второго типа и активацию натрий-кальциевого ионного обмена. Орексин часто солокализуется с динорфином, который также может участвовать в возбуждении гистаминергических нейронов путем подавления ГАМКергического тормозного пути. Однако гистаминовые нейроны, по-видимому, не влияют непосредственно на возбудимость орексиновых нейронов, так что прямое взаимодействие этих двух систем носит односторонний характер. Подобно гистаминовым, орексиновые нейроны могут вовлекаться в реакцию пробуждения, вызываемую гиперкапнией: они активируются при кратковременной гипоксии и умеренном ацидозе [17, 18].
До недавнего времени считалось, что гистаминергическая система является нисходящей по отношению к орексинергической, которая ею управляет, используя мощные древовидные ветвления своих аксонов, проецирующихся на нейроны туберомамиллярных ядер. Однако недавние опыты показали, что фенотип гомозиготных мышей, нокаутных по гену гистидиндекарбоксилазы, ключевого фермента синтеза гистамина, лишь частично сходен с таковым у гомозиготных орексиннокаутных животных. Обе мутантные линии демонстрируют избыточную фрагментацию сна и увеличение представленности быстрого сна. Отличия заключаются в следующем:
у мышей, лишенных гистамина, повышенный процент быстрого сна наблюдается в светлый, менее активный период суток, а у мышей без орексина – в темный, более активный;
в отличие от мышей, лишенных гистамина, у животных, лишенных орексина, отсутствуют снижение бодрствования в «сумеречный» период (непосредственно предшествующий и следующий сразу за выключением света), нарушения на электроэнцефалограмме, они нормально реагируют увеличением бодрствования на помещение в новую обстановку;
у животных, лишенных орексина, в отличие от лишенных гистамина, имеют место нарколептоподобные приступы, а при помещении на вращающееся колесо у них отсутствует двигательная активность [17, 18].
Орексинергическая система, тесно связанная с гистаминовой, в большей степени ответственна за поведенческие проявления пробуждения и бодрствования, такие как мышечный тонус, постуральные и локомоторные функции, потребление пищи и эмоциональное реагирование. Орексиновая недостаточность у человека ведет к возникновению нарколептических приступов [17, 18].
Скопления орексиновых нейронов перекрываются с меланинергической, гистаминергической и другими нейронными системами, поэтому только новейшие генно-инженерные методы позволяют проводить с ними избирательные манипуляции. Оказалось, что оптогенетическая активация орексиновых нейронов вызывает реакцию arousal, а их торможение методом DREDD (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) – сон. Это подтверждает ранее полученные традиционными методами данные об участии орексинергической системы в регуляции бодрствования. И вся совокупность данных за 18 лет, прошедших с момента открытия орексина: клинических (нарколепсия), нейроанатомических, электрофизиологических, фармакологических, нейрогенетических (мыши, нокаутные по гену препроорексина или по генам его рецепторов), DREDD/оптогенетических – не оставляет сомнений в справедливости гипотезы о роли орексиновых нейронов в регуляции бодрствования (восходящая активация) и мышечного тонуса (нисходящая активация) в качестве «активатора активаторов» [8, 19].
Если агонисты рецепторов орексина вызывают пробуждение и бодрствование, то антагонисты, как и следует ожидать, – сон. Однако относительная роль каждого из рецепторов остается неясной. Так, мыши, нокаутные по рецептору орексина 1, не демонстрируют нарколептико-катаплектического фенотипа. Вместе с тем у мышей, нокаутных по обоим рецепторам орексина, симптомы нарколепсии/катаплексии более выражены, чем у мышей, нокаутных по гену рецептора орексина 2. Поскольку приступы нарколепсии/катаплексии провоцируются эмоциональным возбуждением, очевидно участие в этих процессах также и нейронных систем миндалины. И действительно, эксперименты с орексиннокаутными мышами показали, что эксайтотоксическое разрушение миндалины у них снижает частоту и выраженность катаплектических припадков [8].
Интересно, что орексиновая система – это эволюционно древняя система активации. Она присутствует в головном мозге холоднокровных позвоночных, у которых никаких признаков быстрого сна, как известно, не наблюдается. Однако и у рыбки-зебры, нокаутной по гену препроорексина, отмечается «нарколептический» фенотип. Он проявляется в виде учащенных переходов из состояния активности в состояние покоя и обратно, а это является одним из симптомов этого заболевания и у человека. Соответственно гиперэкспрессия гена препроорексина у рыбки-зебры вызывает удлинение и учащение периодов активности и подавляет состояние покоя. У человека, как теперь хорошо известно, пониженный уровень орексина 1 в ликворе коррелирует с выраженностью нарколептической симптоматики и признан важнейшим диагностическим критерием [8].
Несмотря на то что орексин не проникает через гематоэнцефалический барьер, интраназальное введение орексина 1 весьма эффективно для лечения нарколепсии с катаплексией. Суворексант – мощный селективный антагонист обоих рецепторов орексина – разрешен к применению в США как эффективное, безопасное и хорошо переносимое снотворное. В отличие от большинства традиционных снотворных, действие которых основано на активации тем или иным способом ГАМКергической системы, во сне, возникающем под действием суворексанта, значительную долю занимает быстрая фаза. Сейчас ряд исследовательских лабораторий проводит эксперименты с селективными антагонистами рецептора орексина 2. Предполагается, что такие вещества продемонстрируют не меньшую эффективность в борьбе с инсомнией, чем антагонисты обоих рецепторов. При этом они будут вызывать структурно более «естественный» сон и, таким образом, окажутся предпочтительными в лечении первичной инсомнии и коморбидных расстройств. При панических расстройствах отмечен повышенный уровень обоих орексинов, а антагонисты их рецепторов эффективно устраняют резкие скачки артериального давления на крысиной модели панических атак. Таким образом, кроме лечения инсомнии орексиновые антагонисты могут быть также использованы для борьбы с такими эмоциональными расстройствами, как посттравматический стресс, тревожность и панические атаки [8]. В целом, избыточная активность орексин/гипокретинергической системы связана с бессонницей и панической тревожностью, а недостаточная – с нарколепсией, болезнями Альцгеймера и Паркинсона и ожирением [20].
Как уже говорилось, нисходящие орексинергические проекции играют ключевую роль в возникновении катаплектических приступов при нарколепсии. Как видно из рисунка 7А, существуют несколько проводящих путей, которые при нормальном бодрствовании исключают возможность возникновения атонии [21]. Орексин/гипокретиновые нейроны активны во время бодрствования и помогают поддерживать нормальный мышечный тонус путем возбуждения ГАМКергических нейронов в области вентролатерального околоводопроводного серого вещества/латеральной части покрышки моста, норадренергических нейронов NA/LC, серотонинергических нейронов 5-HT/DR и мотонейронов. Кроме этого, они блокируют активность ГАМКергических нейронов субдорсолатерального ядра. На рисунке 7B показано, что происходит при нарколепсии, когда орексин/гипокретиновые нейроны разрушены. В этом случае сильные положительные эмоции вызывают усиление амигдалярного и холинергического притоков, которые возбуждают ГАМКергические нейроны субдорсолатерального ядра и тормозят ГАМКергические нейроны вентролатерального околоводопроводного серого вещества/латеральной части покрышки моста. Тогда субдорсолатеральное ядро возбуждает нейроны в медиальной части продолговатого мозга и спинном мозге, которые сильно гиперполяризуют мотонейроны, что и приводит к катаплексии. Иными словами, в норме мощная активность орексин/гипокретиновой системы, а также постоянный нисходящий моноаминергический приток импульсов на каудальную область моста, продолговатый мозг и непосредственно мотонейроны спинного мозга, поддерживаемый все той же орексинергической импульсацией, противодействуют возникновению атонии. Однако в отсутствие орексина/гипокретина этот активирующий поток импульсов исчезает, что приводит к возникновению приступов катаплексии [21].
Участие орексина в эмоциональных реакциях связано с его воздействием на дофаминовую систему. Специальные исследования показали, что при аппликации на дофаминергическую область вентральной покрышки орексин усиливает реакцию поощрения, блокируя выброс динорфина, с которым он солокализуется в одних и тех же везикулах. А на мышиной модели, нокаутной по генам обоих орексиновых рецепторов, каталептоподобные приступы устраняются при селективном восстановлении этих рецепторов на серотонинергических нейронах дорзальных ядер шва. Аналогичным образом избирательная активация этих нейронов хемогенетическим методом устраняет нарколептический фенотип, демонстрируемый мышами без орексиновых нейронов [22].
Норадренергическая область синего пятна (locus coeruleus – LC) получает наиболее насыщенные афференты из гипоталамуса. Манипулируя активацией и торможением нейронов этой области с помощью оптогенетических методов, можно управлять состоянием и уровнем бодрствования подопытной мыши in vivo. Это подтверждает, что стабилизация бодрствования является одной из важнейших функций орексиновой системы, а норадренергическая система синего пятна – ее главный эфферент. Показано, что одновременное торможение норадренергических нейронов синего пятна и активация орексиновых нейронов снижают количество переходов от сна к бодрствованию, которое возрастает при активации последних. Наоборот, повышение возбудимости нейронов синего пятна снижает латентность бодрствования, вызванного оптогенетической стимуляцией орексиновых нейронов. Эти опыты с оптогенетическим манипулированием нейронами Orx/LH и NA/LC подтверждают, что система Orx/LH→NA/LC критически важна в тонкой настройке регуляции переходов от сна к бодрствованию и обратно. Недавно было показано, что длительная оптогенетическая активация орексиновых нейронов повышает активность оси «гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников» и вызывает стрессорное поведение. Эти данные говорят о том, что орексиновые нейроны участвуют и в регуляции выброса кортикостерона, и их активность в ответ на стресс модулируется периферическими метаболическими сигналами. Стало ясно, что нейронные системы 5-HT/DR и NA/LC демонстрируют различные стороны нарколептического синдрома [22].
Можно заключить, что орексинергические нейроны интегрируют метаболические, эмоциональные и циркадианные сигналы для «подгонки» уровня бодрствования под текущие факторы внешней среды. Возможно, что именно орексин – это ключевой фактор реализации известного в экспериментальной психологии
закона Йеркса – Додсона. В соответствии с этим законом для успешного взаимодействия с окружающей средой животному (и человеку) необходим некий оптимальный уровень эмоционально-мотивационного возбуждения (бодрствования). Как снижение, так и чрезмерное повышение уровня бодрствования приводит к ухудшению поведенческих и когнитивных процессов [22].