хромогранин а повышен что это значит у женщин
Биохимическое тестирование нейроэндокринных опухолей
Тел.: 8-800-25-03-03-2
(бесплатно для звонков из регионов России)
Санкт-Петербург, наб. реки Фонтанки, д. 154
Тел.: +7 (812) 676-25-25
Санкт-Петербург, В.О., Кадетская линия, д. 13-15
Тел.: +7 (812) 676-25-25
Санкт-Петербург, ул. Циолковского, д.3
Тел.: +7 (812) 676-25-10
На уровень этих веществ влияет как наличие опухоли, так и другие факторы, например, некоторые лекарственные препараты, продукты питания и напитки. Биомаркеры используют для диагностики, но одних их недостаточно для точной постановки диагноза, обнаружения первичной опухоли и определения ее типа. Несмотря на это, определение нескольких биомаркеров обязательно для диагностики и последующего наблюдения пациентов с нейроэндокринными опухолями.
Хромогранин А (CgA)
Это белок, содержащийся в секреторных гранулах нормальных и опухолевых нейроэндокринных клеток. Он высвобождается вместе с пептидными гормонами и биогенными аминами, а также сам по себе является предшественником функциональных нейроэндокринных пептидов.
В современных рекомендациях измерение хромогранина А является обязательным у пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта. Исходный и последующие уровни хромогранина А отражают ответ на противоопухолевое лечение и прогноз по заболеванию. Кроме того, рост уровня хромогранина А часто отражает местное прогрессирование у пациентов с поражением печени.
Однако, высокий уровень хромогранина А наблюдается только у 60–80% пациентов с НЭО и имеет ограниченную чувствительность (60–83%) и относительно низкую специфичность (72–85%). Доказано, что прием ингибиторов протонной помпы (Омез, Нексиум и т.п.), атрофический гастрит и нарушение функции почек вызывают повышение уровня CgA у людей без нейроэндокринных опухолей. Поэтому важно сочетать определение уровня хромогранина А с другими методами диагностики. Так, комбинация со сцинтиграфией соматостатиновых рецепторов повышает чувствительность (93%) и специфичность (81%). Чувствительность теста на хромогранин А зависит также от локализации первичной опухоли, наличия эндокринологических синдромов, стадии заболевания и наличия метастатического поражения печени.
Важно отметить, что в зависимости от лаборатории, показатели нормального уровня хромогранина А могут сильно варьировать, поэтому рекомендуется выполнять повторные тесты в той же лаборатории, где выполнялся первый тест (до начала лечения).
Нейронспецифическая энолаза (NSE)
Особый фермент, в норме встречающийся в клетках центральной нервной системы. Считается, что повышение уровня NSE отражает процесс гибели клеток с нейроэндокринной дифференцировкой. В основном NSE является опухолевым маркером в диагностике, в прогнозировании и наблюдении мелкоклеточного рака легкого. Однако, NSE повышается у 38–40% пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта. NSE имеет сходную с хромогранином А специфичность, но ее чувствительность ниже. Уровни NSE напрямую связаны с дифференцировкой, агрессивностью и размером опухоли. Несмотря на свою ограниченную чувствительность, NSE обратно коррелирует с общей выживаемостью при нейроэндокринных опухолях IV стадии.
«Серотониновая группа»
Рис. Схема метаболизма серотонина в организме человека
Повышенный уровень серотонина, вырабатываемого многими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта, напрямую связан с диареей и приливами при карциноидном синдроме. В процессе метаболизма серотонина в организме образуется 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-HIAA), которая выводится с мочой. Традиционно в комплексе диагностики определяются уровни всех метаболитов «серотониновой группы» (см. схему). Суточный уровень 5-HIAA в моче используется в качестве маркера при диагностике и наблюдении НЭО. Специфичность 5-HIAA у пациентов с НЭО близка к 90%, но чувствительность составляет 35–68%. Когда все эти метаболиты измеряются вместе, чувствительность увеличивается до 84%.
Перечисленные маркеры являются основными практически для всех НЭО, вне зависимости от локализации. В каждом конкретном случае перечень необходимых маркеров может расширяться, что диктуется локализацией опухоли.
Среди дополнительных маркеров встречаются:
Хромогранин а повышен что это значит у женщин
Хромогранин А – лабораторный тест, направленный на определение концентрации в сыворотке крови белка, являющегося специфичным маркером нейроэндокринных опухолей.
Chromogranin A, CgA, Serum Chromogranin A.
Иммуноферментный анализ (ИФА).
Мкг/л (микрограмм на литр).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Нейроэндокринные опухоли – это разнородная группа новообразований, происходящих из клеток так называемой APUD-системы. Эта система представлена рассеянными в различных частях организма человека эндокринными клетками, которые способны вырабатывать биологически активные вещества (например, гормоны и гормоноподобные молекулы). Нейроэндокринные опухоли могут возникать в любых органах, где в норме присутствуют нейроэндокринные клетки: желудочно-кишечный тракт, легкие, вилочковая железа, почки, яичники, простата, щитовидная и молочные железы. Клиническая картина нейроэндокринных опухолей во многом определяется вырабатываемыми ими биологически активными веществами, определение концентрации которых в крови широко используется в диагностике таких новообразований.
Хромогранин А – это белок, вырабатываемый нейроэндокринными клетками и принимающий участие в продукции этими клетками биологически активных соединений. Важно отметить, что не все опухолевые клетки активно вырабатывают гормоны и подобные им вещества, однако сывороточный уровень хромогранина А повышается независимо от этого.
Концентрация хромогранина А в крови человека определяется методом иммуноферментного анализа (ИФА). Принцип ИФА основан на взаимодействии специфичного антитела к хромогранину А, фиксированного на поверхности планшета с хромогранином А, содержащимся в исследуемой сыворотке пациента. При формировании комплекса хромогранин-антитело специальный фермент, добавленный в реакционную смесь, изменяет её окраску. При этом интенсивность цвета пропорциональна концентрации хромогранина А в исследуемой сыворотке. Интенсивность окраски измеряется специальным прибором, который переводит параметры световой волны в цифры, соответствующие концентрации хромогранина А.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
По разным данным, чувствительность и специфичность хромогранина А как маркера нейроэндокринных опухолей составляет от 45 до 95 %. Человек с нормальным уровнем хромогранина А, наиболее вероятно, не будет иметь нейроэндокринную опухоль. Тем не менее на основании нормального результата только этого теста абсолютно исключить заболевание нельзя. Результат определения концентрации хромогранина А должен оцениваться в комплексе с исследованием уровня других опухолевых маркеров, клинической картиной, а также данными визуальных методов обследования.
Повышенный уровень хромогранина А у человека с клиническими проявлениями может указывать на наличие опухоли, но он не специфичен для локализации и морфологического типа опухоли – в группу нейроэндокринных опухолей входят различные по клеточному субстрату и локализации опухоли, хромогранин является общим маркером для них всех. Кроме того, не все нейроэндокринные опухоли вырабатывают биологически активные вещества, соответственно, не всегда повышение хромогранина А будет сопровождаться симптомами карциноидного синдрома. Это ещё раз доказывает, что при выявлении повышенного уровня хромогранина А диагностический поиск должен быть продолжен в целях обнаружения опухоли (определение её локализации при помощи визуализирующих методов диагностики) и проведения биопсии с последующим иммуногистохимическим анализом для установления морфологического типа.
Ниже приведены некоторые опухоли, при которых выявляется повышение сывороточного уровня хромогранина А:
гастроинтестинальные опухоли – гастринома, инсулинома, глюкагонома, ВИПома, соматостатинома и др.;
опухоли щитовидной (медуллярный рак) и паращитовидных желез;
опухоли нервной системы – параганглиома, нейробластома, опухоли гипофиза;
опухоли надпочечников – феохромоцитома;
опухоли легких – мелкоклеточный рак легких.
Кроме того, повышение хромогранина А может наблюдаться и при других опухолях, которые не входят в группу нейроэндокринных: рак молочной, поджелудочной и предстательной желез, рак яичников.
При интерпретации результатов теста необходимо помнить, что повышение концентрации сывороточного хромогранина А может быть и при других состояниях, не связанных с опухолями (смотрите раздел «Что может влиять на результат?»).
Ряд научных исследований выявил корреляцию уровня хромогранина А с размером и гистологическим типом нейроэндокринных опухолей. Наиболее высокие уровни отмечались при больших и хорошо дифференцированных опухолях (например, феохромоцитома, медуллярный рак щитовидной железы), также значительно повышенный хромогранин А всегда обнаруживается при гастриноме (хроническое повышение уровня гастрина вызывает гиперплазию нейроэндокринных клеток желудка, которые способны секретировать хромогранин A).
В процессе мониторинга концентрации хромогранина А его снижение на фоне лечения говорит, вероятнее всего, об эффективности терапии. Если же сниженный в процессе лечения уровень хромогранина А начинает расти, скорее всего, имеет место рецидив опухоли.
Что может влиять на результат?
Важно помнить, что уровень хромогранина А в сыворотке крови может изменяться под воздействием различных факторов или патологических состояний, не связанных с нейроэндокринными опухолями. Среди факторов, вызывающих увеличение концентрации хромогранина А в крови, можно выделить:
Стоит заметить, что хотя при этих состояниях уровень хромогранина А и повышен, все же он значительно меньше того, который наблюдается при нейроэндокринных новообразованиях.
В настоящее время не существует стандартизированных тестовых систем для определения концентрации хромогранина А. Это значит, что сопоставлять результаты тестов, выполненных диагностическими системами разных производителей, нельзя. При мониторинге пациента с течением времени тесты на хромогранин А желательно выполнять с использованием тестовой системы одного производителя, чтобы можно было сравнивать значения. При переходе на другую тест-систему пациентам должны устанавливаться новые базальные уровни.
Кто назначает исследование?
Онколог, нейрохирург, эндокринолог, андролог, терапевт, врач общей практики.
Хромогранин а повышен что это значит у женщин
Дзеранова Л.К., Парамонов В.М., Пигарова Е.А.
В последние несколько десятилетий проблеме нейроэндокринных опухолей (НЭО) уделяется повышенное внимание. Несмотря на значительное улучшение понимания биологической сущности НЭО, подробное изучение их молекулярных особенностей, разработку современной номенклатуры, в настоящее время все же отсутствуют методы точной и, что не менее важно, ранней диагностики этих тяжелых заболеваний. В отсутствие своевременной диагностики НЭО у большей части пациентов выявляются на поздних стадиях, зачастую уже при наличии отдаленных метастазов, что делает радикальное оперативное излечение практически невозможным и существенно ограничивает эффективность консервативной терапии.
Одна из главных проблем диагностики НЭО – отсутствие чувствительного и специфичного биомаркера, который позволял бы выявлять различные типы опухолей этой крайне гетерогенной группы, а также мог бы использоваться для динамического наблюдения и оценки эффективности проводимой терапии. До последнего времени единственными доступными биомаркерами НЭО были серотонин и его метаболит – 5-гидрокиуксусная кислота (5-ГИУК). Однако определение концентрации серотонина в плазме является сложной и малодоступной методикой, а анализ на суточную экскрецию 5-ГИУК с мочой не обладает необходимой чувствительностью и неудобен в практическом применении. Кроме того, уровень экскреции метаболитов серотонина с мочой существенно изменяется при употреблении различных продуктов питания и многих лекарственных средств.
С появлением такого биомаркера, как хромогранин А (ХГА), ситуация в сфере лабораторной диагностики НЭО существенным образом изменилась. На сегодняшний день ХГА является оптимальным биомаркером, характеризующимся наилучшим сочетанием чувствительности и специфичности при НЭО; кроме того, ХГА можно использовать для оценки отдаленных исходов и эффективности противоопухолевой терапии. К сожалению, многие врачи не обладают достаточной информацией о возможности определения ХГА в Российской Федерации. Цель настоящего обзора – ознакомить работников практического здравоохранения с различными аспектами применения ХГА.
Семейство гранинов
В лабораторной диагностике НЭО среди всех представителей рассматриваемого семейства в настоящее время используются ХГА, ХГС и NESP55. Однако, поскольку роль ХГС и NESP55 при НЭО все еще недостаточно изучена, а реальная возможность определения этих пептидов имеется только лишь в единичных научно-исследовательских центрах, в дальнейшем будут обсуждаться только аспекты применения ХГА.
Хромогранин А
ХГА – состоящий из приблизительно 460 аминокислот термостабильный гидрофильный кислый гликопротеин с молекулярной массой 70–85 кДа [1]. ХГА, как и все другие гранины, по существу является молекулой-предшественником. В результате посттрансляционных изменений (расщепление специфическими эндогенными протеазами) его молекула распадается на несколько более мелких пептидов, среди которых панкреастатин, катестатин и вазостатины I и II. Определено, что многие биологические эффекты, которые раньше связывались непосредственно с ХГА, например регуляция секреции других гормонов и обмена веществ, вазодвигательные реакции, влияние на репродуктивную ось, на самом деле обусловлены биологической активностью продуктов его энзиматического расщепления.
Как у здоровых людей, так и у пациентов с НЭО скорость секреции ХГА достаточно непостоянна и ежедневно варьируется: например, по данным одной из работ, средняя амплитуда колебаний рассматриваемого показателя при сравнении результатов измерений за несколько дней составила 25 % [2]. Кроме того, уровни ХГА могут зависеть от еды. Согласно результатам Granberg D. и соавт., концентрация ХГА спустя 30–60 минут после приема стандартизированной порции пищи у здоровых добровольцев и пациентов с синдромом МЭН (множественная эндокринная неоплазия) 1-го типа увеличилась на 16 и 20–31 % от исходной соответственно [2]. По сообщениям других авторов, уровень ХГА после еды может возрастать до двух-трех раз [3]. Следовательно, для того чтобы нивелировать влияние пищи, забор образцов для анализа на ХГА рекомендуется проводить строго
натощак.
Было выполнено несколько работ по оценке влияния физической нагрузки на концентрацию ХГА, но полученные результаты противоречивы; более определенные выводы о воздействии физической нагрузки на уровень ХГА могут быть сделаны только после проведения дополнительных исследований.
ХГА – один из самых чувствительных маркеров НЭО. Повышенные концентрации ХГА могут обнаруживаться при гастроэнтеропанкреатических НЭО, опухолях хромафинной ткани (феохромоцитомы, нейробластомы), бронхопульмональных НЭО, медуллярном раке щитовидной железы, а также раке кожи из клеток Меркеля [4–6].
Некоторые опухоли из бронхолегочного эпителия, в т. ч. мелкоклеточный рак легких, также могут сопровождаться повышением уровня ХГА. Относительно опухолей гипоталамо-гипофизарной области, то при их диагностике ХГА имеет вспомогательное значение, поскольку основная роль отводится определению тропных гормонов гипофиза и соответствующих рилизинг-факторов.
Исходя из имеющихся данных, ХГА можно рассматривать как ранний маркер НЭО из производных переднего и среднего отделов первичной кишки, который в целом превосходит анализы на 5-ГИУК в суточной моче и уровень серотонина в тромбоцитах. Например, в исследовании с участием 127 пациентов с различными НЭО ХГА обладал большей чувствительностью, чем 5-ГИУК, нейрон-специфическая енолаза и раковоэмбриональный антиген [7]. В работе других авторов 5-ГИУК и нейрон-специфическая енолаза характеризовались высокой специфичностью, но низкой чувствительностью (100 %/100 % и 35 %/33 % соответственно), при этом аналогичные показатели для ХГА составили 86 и 68 %. Необходимо помнить, что ХГА, возможно, является наиболее чувствительным маркером для выявления пациентов с распространенными опухолями (отдаленные метастазы), однако в случае наличия у пациентов карциноидного синдрома ХГА все же будет уступать 5-ГИУК по чувствительности.
Ранее предполагалось, что уровень ХГА у пациентов с НЭО, не получавших лечения, коррелирует с результатами анализа на 5-ГИУК и данными сцинтиграфии соматостатиновых рецепторов, однако в ряде последних исследований показано, что сцинтиграфия превосходит указанные маркеры по чувствительности. При сочетании сцинтиграфии с определением ХГА удалось выявить опухоль у 93 % пациентов, однако специфичность диагностики при этом снизилась до 81 % [8]. Согласно результатам Panzuto F. и соавт., при одновременном определении в крови ХГА и панкреатического полипептида удалось выявить свыше 95 % всех НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [9]. По сравнению с
ХГА, ХГВ и ХГС обладают значимо меньшей чувствительностью в отношении диагностики НЭО [10].
По результатам анализа данныхнескольких исследований была обнаружена связь между уровнем ХГА и локализацией опухоли или степенью ее дифференцировки. Наиболее высокие концентрации ХГА в крови (в 200 раз выше верхней границы нормы) обнаружились при НЭО подвздошной кишки и гастроэнтеропанкреатических НЭО в сочетании с синдромом МЭН-1 (в 150 раз выше верхней границы нормы). При НЭО желудка I типа и НЭО околощитовидных желез, аденомах гипофиза ХГА повышался в значительно меньшей степени (в 2–4 раза > верхней границы нормы). Уровни ХГА при гормонально-активных и “немых” НЭО поджелудочной железы, синдроме Золлингера–Эллисона в контексте МЭН-2, ECL-омах желудка типов II и III в 80–100 раз превышали верхнюю границу нормы для данного показателя. К настоящему моменту известно, что ХГА при высокодифференцированных опухолях
повышается чаще, чем при низкодифференцированных НЭО из производных среднего отдела первичной кишки [10].
Анализ на ХГА также может помочь определить причины гиперкортицизма: значимо повышенный уровень ХГА при синдроме Кушинга скорее будет указывать на наличие у пациента АКТГ- или КРГ-эктопированной продукции, а не кортикотропиномы гипофиза [11].
Большинство высокодифференцированных НЭО, как и нормальные нейроэндокринные клетки, из которых они произошли, продолжают интенсивно экспрессировать ХГА. Однако при микроскопическом изучении препаратов низкодифференцированных НЭО положительная реакция на ХГА бнаруживается очень редко, поскольку эти опухоли, как правило, содержат совсем незначительное количество крупных оптически плотных везикул, в которых обычно накапливается ХГА. Именно поэтому при низкодифференцированных НЭО концентрация ХГА в плазме часто может укладываться в диапазон нормальных значений [12]. Описанный феномен потери экспрессии ХГА в низкодифференцированных НЭО объясняется нарушением их эндокринной дифференцировки, что может сопровождаться прекращением экспрессии гена ХГА (т. н. феномен “включения/выключения экспрессии гена”) [13].
Концентрация ХГА в крови у пациентов с НЭО, как правило, отражает степень дифференцировки имеющейся НЭО и ее распространенность, а подинамике данного показателя обычно можно косвенно судить об эффективности проводящегося лечения.
Уровень ХГА и оценка распространенности (совокупный объем опухолевой ткани в организме) НЭО
ХГА является ценным маркером НЭО ЖКТ вне зависимости от точного места их локализации. Обычно наиболее высокие уровни ХГА обнаруживаются у пациентов с карциноидным синдромом, который чаще возникает при НЭО тонкого кишечника. Концентрация ХГА при наличии обширного метастазирования зачастую выше, чем при местнораспространенных опухолях или умеренном метастатическом поражении печени. У всех пациентов с гормонально-неактивными НЭО поджелудочной железы и наличием метастазов в печень на момент установления диагноза уровни ХГА были значительно или умеренно повышены (> 60 % пациентов). Вместе с тем концентрация ХГА не только отражает распространенность НЭО, но и указывает на прогрессирование заболевания [14]. Сampana D. и соавт. изучили концентрации ХГА у 238 пациентов с НЭО и пришли к выводу, что уровень ХГА возрастает по мере прогрессирования опухоли [6].
В исследовании по оценке НЭО из производных среднего отдела первичной кишки уровень ХГА хорошо коррелировал с объемом опухолевой ткани, при этом концентрация ХГА у пациентов с множественными метастазами в печени была значительно выше, чем у больных с единичными метастазами в печени [15]. Следует отметить, что гастринпродуцирующие НЭО могут не соответствовать описанной тенденции, поскольку при гастриномах высокие уровни ХГА обычно начинают обнаруживаться еще до метастазирования опухоли в печень [4].
Уровень ХГА и оценка эффективности лечения
По данным многочисленных работ, динамику концентрации ХГА в сыворотке или плазме крови можно использовать для оценки эффективности различных подходов к лечению НЭО (в т. ч. оперативного лечения, трансплантации печени, био- и химиотерапии, химиоэмболизации, радиочастотной абляции, радионуклидной терапии), при этом снижение уровня ХГА на 50 % и более по сравнению с исходным следует считать значимым. Однако необходимо отметить, что лечение аналогами соматостатина не только приводит к снижению пролиферативной активности нейроэндокринных клеток, но и способно непосредственно угнетать синтез и секрецию ХГА, что может затруднять интерпретацию имеющихся данных.
Снижение уровня ХГА более чем на 80 % после циторедуктивной операции по поводу метастазов НЭО в печень является предиктором значимого уменьшения клинической симптоматики и улучшения контроля заболевания, ассоциировано с более благоприятным исходом даже в случае неполной циторедукции. Исходно высокий уровень ХГА на момент установления диагноза ассоциирован с неблагоприятным исходом.
В работе Korse C.M. и соавт. по результатам регрессионного анализа по Сох была обнаружена связь (р = 0,02) между уровнями ХГА и выживаемостью пациентов с метастатическими НЭО ЖКТ, получавших терапию Сандостатином ЛАР. Еще в одном исследовании, в ходе которого 37 пациентов с распространенными НЭО получали терапию эверолимусом и Сандостатином ЛАР, снижение уровня ХГА коррелировало с регрессом или стабилизацией опухоли [17]. Вместе с тем ввиду отсутствия необходимой доказательной базы в настоящее время невозможно четко спрогнозировать выживаемость, исходя только из уровня ХГА.
ХГА – не только хороший маркер опухолевого ответа на терапию, он также позволяет оценивать риск нарушения функции желудочков сердца при его карциноидном поражении. Для этой цели также используется N-терминальный мозговой натрийуретический пропептид; оба указанных маркера в ряде уни- и мультивариантных моделей были связаны с выживаемостью пациентов с карциноидным сердцем [18].
ХГА как предиктор прогрессирования НЭО
По результатам ретроспективного анализа данных по 56 пациентам ХГА оказался самым ранним индикатором рецидива после радикального удаления НЭО производных среднего отдела первичной кишки. Таким образом, после радикальных операций по поводу НЭО ЖКТ биохимический мониторинг может превосходить методы визуализации по чувствительности [19].
При выявлении микрометастазов НЭО ЖКТ в образцах ткани определение мРНК ХГА по чувствительности превосходит традиционные гистохимические и иммуногистохимические исследования. В связи с этим выявление мРНК ХГА при помощи полимеразной цепной реакции может оказаться целесообразным в диагностически сложных случаях [20].
Ограничения методики оценки ХГА
В настоящее время хорошо известно, что причиной некоторого повышения уровня ХГА помимо НЭО могут быть заболевания ЖКТ: хронический атрофический гастрит, панкреатит, воспалительные энтеропатии, синдром раздраженного кишечника, цирроз печени.
Уровень ХГА также может повышаться при приеме некоторых антисекреторных препаратов (ингибиторов протонного насоса и блокаторов Н2-рецепторов).
Скорость продукции ХГА обычно нормализуется спустя 1–2 недели после их отмены; перед проведением анализа на ХГА рекомендуется воздерживаться от приема ингибиторов протонной помпы и Н2-блокаторов в течение по меньшей мере 14 дней.
Заключение
Таким образом, ХГА, хотя и не лишен ряда недостатков, в настоящее время является лучшим биомаркером для диагностики НЭО. Внедрение методик определения ХГА в биологических жидкостях (сыворотка, плазма) и тканях в широкую клиническую практику должно заложить основу для улучшения оказания медицинской помощи больным с НЭО в Российской Федерации. Уровень ХГА при НЭО рекомендуется определять один раз в три месяца на фоне терапии Сандостатином ЛАР.
Литература
1. Konecki DS, Benedum UM, Gerdes HH, Huttner WB. The primary structure of human chromogranin A and pancreastatin. J Biol Chem 1987;262:17026–30.
2. Granberg D, Stridsberg M, Seensalu R et al. Plasma chromogranin A in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2712–17.
3. Fossmark R, Jianu CS, Martinsen TC, et al. Serum gastrin and chromogranin A levels in patients with fundic gland polyps caused by long-term proton-pump inhibition. Scand J Gastroenterol 2008;43:20–4.
4. Tomasseti P, Migliori M, Simoni P, et al. Diagnostic value of plasma chromogranin A in neuroendocrine tumors. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:55–8.
5. Stivanello M, Berruti A, Torta M, et al. Circulating chromogranin A in the assesment of patients with neuroendocrine tumors. A single institution experience. Ann Oncol 2001;12(Suppl 2):S73–77.
6. Campana D, Nori F, Piscitelli L, et al. Chromogranin A: is it a usefuk marker of neuroendocrine tumors? J Clin Oncol 2007;25:967–73.
7. Bajetta E, Ferrari L, Martinetti A, et al. Chromogranin A, neuron specific enolase, carcinoembryonic sntigen, and hydroxyindole acetic acid evaluation in patients with neuroendocrine tumors. Cancer 1999; 86:858–65.
8. Kalkner KM, Janson ET, Nilsson S, et al. Somatostatin receptor scintigraphy in patients with carcinoid tumors: comparison between radioligand uptake and tumor markers. Cancer Res 1995;55(23 Suppl):5801s–4s.
9. Panzuto F, Severi C, Cannizzaro R, et al. Utility of combined use of plasma levels of chromogranin A and pancreatic polypeptide in the diagnosis of gastrointestinal and pancreatic endocrine tumors. J Endocrinol Invest 2004;27:6–11.
10. Stridsberg M, Oberg K, Li Q, et al. Measurment of chromogranin A, chromogranin B (secretogranin I), chromogranin C (secretogranin II) and pancreastatin in plasma and urine from patients with carcinoid tumors and endocrine pancreatic tumors. J Endocrinol 1995;144: 49–59.
11. Nobels FR, de Herder WW, Kwekkeboom DJ, et al. Serum chromogranin A in the differential diagnosis of Cushings syndrome. Eur J Endocrinol. 1994; 131: 589–93.
12. Cimitan M, Buonadonna A, Cannizzaro R, et al. Somatostatin receptor scintigraphy versus chromogranin A assay in the management of patients with neuroendocrine tumors of different types: clinical role. Ann Oncol. 2003;14:1135–41.
13. Kim T, Tao-Cheng JH, Eiden LE, Loh YP. Chromogranin A, an “on/off” switch controlling dense core secretory granule biogenesis. Cell. 2001;106:499–509.
14. Nikou GC, Marinou K, Thomakos P, et al. Chromogranin A levels in diagnosis, treatment and follow-up of 42 patients with nonfunctioning pancreatic endocrine tumors. Pancreatology. 2008;8:510–19.
15. Janson ET, Holmberg L, Stridsberg M et al. Carcinoid tumors: analysis of prognostic factors and survival in 301 patients from a referral center. Ann Oncol. 1997; 8:685–90.
16. Korse CM, Bonfrer JM, Aaronson NK, Haart AA et al. Chromogranin A as an alternative to 5-hydroxyindoleacetic acid in the evaluation of symptoms during treatment of patients with neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 2009;89:296–301.
17. Yao JC, Phan AT, Chang DZ et al. Efficacy of RAD001 (everolimus) and octreotide LAR in advanced low- to intermediate-grade neuroendocrine tumors: results of phase II study. J Clin Oncol 2008;26:4311–18.
18. Korse CM, Taal BG, de Groot CA et al. Chromogranin A and N-terminal probrain natriuretic peptide: an excellent pair of biomarkers for diagnostics in patients with neuroendocrine tumor. J Clin Oncol 2009;27:4293–99.
19. Welin S, Stridsberg M et al. Elevated plasma chromogranin A is the first indication of reccurence in radically operated midgut carcinoid tumors. Neuroendocrinology 2009; 89:302–07.
20. Kidd M, Moldlin IM, Mane SM et al. QRT-PCR detection of chromogranin A: a new standart in the identification of neuroendocrine tumor disease. Ann Surg 2006;243:273–80.