холинергический эффект что это
Средства, понижающие секрецию соляной кислоты (ч. 1)
Средства, понижающие секрецию соляной кислоты в париетальных (обкладочных) клетках желудка, называются антисекреторными.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии института фармации им. А.П. Нелюбина Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.
Активность париетальных клеток, вырабатывающих соляную кислоту, контролируется рядом биологически активных веществ. Важное место среди них занимают ацетилхолин, гистамин, гастрин.
На базолатеральной мембране клетки локализованы рецепторы данных медиаторов: М3–холинорецепторы, Н2–гистаминорецепторы и холецистокининовые ССКв–рецепторы, стимуляция которых приводит к усилению желудочной секреции.
Существуют три фазы запуска секреции соляной кислоты. Начальная фаза — «мозговая», активируется условно-рефлекторно при раздражении дистантных рецепторов, возбуждаемых не столько мыслями о еде, раздражителями, формирующими аппетит, сколько видом, запахом и вкусом пищи. Импульсы, возникающие в центральной нервной системе (ЦНС), через холинергические волокна блуждающих нервов (парасимпатического отдела) достигают желудка. Нейронами выделяется медиатор ацетилхолин, действующий на париетальные клетки не только прямо, но и опосредованно.
Прямой путь действия ацетилхолина осуществляется за счет взаимодействия медиатора с М3–холинорецепторами на базолатеральной мембране гландулоцитов и стимуляцией энтерохромаффиноподобных клеток желудка. Энтерохромаффиноподобные клетки дна желудка являются источником гистамина.
Непрямой путь действия ацетилхолина связан с воздействием на специализированные клетки слизистой желудка, которые вырабатывают гастрин и гистамин. В результате паракринные клетки, локализованные в основном в пилорической части желудка, выделяют гистамин, а в антральном отделе G–клетками желудка выделяется гастрин. Гистаминпродуцирующие клетки находятся в фундальной части желудка. Рецепторы для гастрина на гистаминпродуцирующих и обкладочных клетках. При действии гастрина повышается активность декарбоксилазы гистидина, превращающей его в гистамин.
Вторая фаза — «нейрогуморальная», начинается при попадании пищи в желудок. Растяжение желудка усиливает выделение гистамина и гастрина. Секреция гистамина стимулируется кальцием (Са 2+ ), внутриклеточная концентрация которого повышается и увеличивается образование цАМФ. Ключевую роль в регуляции секреции соляной кислоты играет гистамин, представляющий собой паракринный фактор. Гистамин выделяется в межклеточную жидкость, действует местно и оказывает влияние на функции расположенных вблизи него клеток. Активация кальциевых каналов приводит к увеличению продукции кислоты протонной помпой. Энергозависимый ионный насос переносит ион водорода в просвет желудочной железы на внешнюю сторону секреторной цитоплазматической мембраны, а ион калия устремляется в париетальную клетку.
Третья фаза — «кишечная», происходит при попадании пищи в 12-перстную кишку, что вызывает высвобождение холецистокинина из поджелудочной железы. Холецистокинин приостанавливает движущую активность желудка, сокращает привратник желудка и блокируют секрецию соляной кислоты.
Повышенная секреция желудочного сока может привести к повреждению стенки желудка, возникновению пептических язв, что служит причиной развития язвенной болезни желудка или 12–перстной кишки, гиперацидного гастрита, рефлюкс-эзофагита и других заболеваний. Раздражение уже имеющихся язв вызывает спазм мышц желудка и болевой синдром.
К препаратам, понижающим секреторную функцию желудка и уменьшающим выработку соляной кислоты, относят холиноблокаторы, гистаминоблокаторы, синтетические простагландины и ингибиторы протонной помпы (протонного насоса).
Блокаторы холинорецепторов подразделяются на:
М-холиноблокаторы растительного происхождения: атропин, платифиллин и препараты красавки, относятся к препаратам неизбирательного типа действия. М-холинолитики являются одними из давно используемых препаратов для снижения секреции желудка. Однако глубокой блокады секреции при их введении добиться не удается, поэтому их назначают в качестве дополнения к основному лечению антацидами и диетами. Кроме того, препараты группы атропина имеют ряд нежелательных эффектов: сухость во рту, тахикардия, нарушение аккомодации. Не имеющий такого количества недостатков платифиллин менее эффективен. Холиноблокаторы рациональнее применять перед сном с целью воздействия на ночную секрецию соляной кислоты, которая особенно усиливается при язвенной болезни.
Бесалол (Besalol) — комбинированный препарат, содержащий экстракт красавки и фенилсалицилат. Экстракт красавки, блокируя М–холинорецепторы, снижает секрецию слюнных и бронхиальных желез, а также желез желудка, расслабляет тонус гладкомышечных органов. Фенилсалицилат не распадается в кислой среде, а расщепляется в щелочной среде тонкого кишечника на фенол и салициловую кислоту. На слизистую оболочку желудка препарат не оказывает раздражающего действия, не вызывает дисбактериоза. Образовавшаяся салициловая кислота оказывает анальгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действие.
Действующие вещества препарата оказывают не только холиноблокирующее, антисекреторное, противовоспалительное и антисептическое действие, но и проявляют спазмолитический и болеутоляющий эффекты.
Препарат применяется при легких формах заболеваний для лечения ЖКТ (энтерит, колит, энтероколит), а также мочевыводящих путей (цистит, пиелит, пиелонефрит).
Азаметония бромид — ганглиоблокатор, хотя и обладает антисекреторным эффектом, но в медицинской практике с этой целью не используется, т.к. существуют препараты избирательного действия, обладающие меньшими побочными эффектами.
Пирензепин (Pirenzepine)/Гастроцетин является наиболее эффективным селективным препаратом среди М–холинолитиков. Форма выпуска: табл. 0,025 мг; 10 мг амп. с растворителем по 2 мл. Препарат избирательно блокирует М1-холинорецепторы на уровне интрамуральных ганглиев и выключает стимулирующее влияние блуждающего нерва на желудочную секрецию.
При применении препарата улучшается микроциркуляция слизистой желудка за счет расширения кровеносных сосудов, подавляется интрагастральный протеолиз (процесс ферментативного разложения белков), стимулируется желудочное слизеобразование, повышается устойчивость клеток слизистой оболочки желудка к повреждению, оказывает тем самым гастропротективное и противоязвенное действие. Максимальная концентрация в плазме крови создается через 3–4 часа. В небольшой степени Пирензепин снижает секрецию слюнных желез, что проявляется сухостью во рту. Побочные эффекты у пирензепина проявляются реже, чем у неселективных холиноблокаторов, т.к. он не влияет на рецепторы миокарда (М2-холинорецепторы) и гладкой мускулатуры (М3-холинорецепторы).
Препарат не проходит ГЭБ и плаценту, поэтому его можно назначать кормящим матерям. Противопоказан в первом триместре беременности. С осторожностью используют у пациентов с глаукомой и гипертрофией предстательной железы. При быстром субъективном улучшении не следует прекращать прием из-за возможного ухудшения состояния. При в/в введении необходимо следить за состоянием сердечно-сосудистой системы. Однако по кислотоблокирующим свойствам пирензепин сильно проигрывает не только ингибиторам протонного насоса, но и Н2-гистаминоблокаторам.
БЛОКАТОРЫ Н2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Механизм действия гистамина состоит в стимулировании гистаминовых рецепторов клеток различных органов. Различают два вида гистаминовых рецепторов: Н1 и Н2 (от первой буквы Histaminum). Возбуждение Н1-гистаминовых рецепторов приводит к сокращению мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, матки, расширению мелких кровеносных сосудов. Препараты, блокирующие Н1-гистаминорецепторы, применяются в медицинской практике в качестве антигистаминных, противоаллергических средств. При возбуждении Н2-гистаминовых рецепторов наблюдается усиление секреции желудочного сока, а также повышается его кислотность. Н2-гистаминовые рецепторы локализуются в железах желудка, в париетальных клетках. Считают, что при язвенной болезни желудка и гиперацидном гастрите (повышенной кислотности) активность Н2-гистаминовых рецепторов резко повышена. Гистаминоблокаторы блокируют Н2-гистаминовые рецепторы и тем самым подавляют черезмерную секрецию желудочного сока и уменьшают его кислотность, что благоприятно сказывается при лечении кислотозависимых заболеваний. Данные препараты вызывают «синдром рикошета», их нельзя резко отменять из-за резкого усиления выработки соляной кислоты. Для лечения хеликобактерной инфекции применять препараты не рекомендуется.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов различают по поколениям:
Ранитидин (Ranitidinum) — подавляет секрецию желудочного сока на 70%, обладает длительным действием (более 12 часов), поэтому обычная дозировка — 1 табл. (0,150) применяется 2 раза в день, таблетки по 300 мг — 1 раз на ночь. При применении препарата уменьшается объем и кислотность желудочного сока. Максимальная концентрация достигается через 2 часа. Препарат проходит через гистогематические и плацентарный барьеры, плохо ГЭБ. Определяется в грудном молоке. Период полувыведения составляет 2–3 часа.
Важно! Основными нежелательными эффектами препарата являются аллергические реакции (в виде покраснения и зуда), головокружения, сухость во рту.
В детском возрасте разрешен к применению с 12 лет, для лечения пептической язвы используют 2–4 мг/кг 2 раза в сутки. При применении препарат может вступать в многочисленные реакции лекарственного взаимодействия, повышая концентрацию в крови и усиливая токсичность других лекарств.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) сообщило о выявлении потенциального канцерогена в препарате «Ранитидин». Дискутируется вопрос об отзыве препарата с фармацевтического рынка из-за содержания в нем канцерогенного вещества N–нитрозодиметиламина (NDMA), который попадает в препарат из субстанции некоторых компаний-производителей. Однако последними исследованиями были выявлены низкие уровни NDMA, и в настоящий момент проводится оценка риска для пациентов.
Фамотидин (Famotidinum) оказался более эффективным. Препараты третьего поколения отличаются способностью блокировать желудочную секрецию до 80%, подавляют базальную и стимулированную гистамином, гастрином и ацетилхолином продукцию соляной кислоты. Одновременно с увеличением рН снижается активность пепсина. После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 3 часов. Метаболизируется в печени, слабо ингибирует оксидазную систему цитохрома Р 450. Т½ составляет 4 часа. Элиминация в основном происходит через почки, 40% препарата выводятся с мочой в неизменном виде. Продолжительность действия препарата при однократном приеме зависит от дозы и составляет от 12 до 24 часов. Риск развития лекарственного взаимодействия значительно ниже, чем у Ранитидина.
Препарат отпускается по рецепту!
Важно! У препарата побочные эффекты выражены слабо и крайне редки. Он противопоказан при гиперчувствительности, во время беременности и кормлении грудью. Во время лечения препаратом могут возникать сухость во рту и кожи, потеря аппетита, сонливость, повышенная утомляемость, головная боль, мышечные боли, аллергические реакции. Детям назначать препарат не рекомендуется, с осторожностью применяют его при нарушениях функции печени. В период лечения необходимо воздержаться от вождения автотранспортом и других занятий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты реакции.
СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ ПРОСТАГЛАНДИНОВ
Мизопростол (Misoprostolum) — ТН «Сайтотек», табл. 200 мкг (0,2 мг) — применяют для лечения эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, возникших в результате приема лекарственных средств, обладающих ульцерогенным действием (например, НПВС, ГКС). Этот препарат оказывает угнетающее влияние на секрецию соляной кислоты, защищает слизистую оболочку ЖКТ от воздействия разнообразных раздражителей, оказывая при этом цитопротекторное действие, стимулирует секрецию слизи и гидрокарбонатов, усиливает кровоток и предупреждает образование язв в ЖКТ.
Важно! Препарат противопоказан при беременности. Побочные эффекты: головная боль, схваткообразные боли в животе, тошнота, диарея, маточные кровотечения (более подробно об этом препарате мы расскажем в статье об гастропротекторах).
Холинергический эффект что это
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург
Роль антихолинэстеразных средств в оптимизации лечения цереброваскулярных заболеваний (теоретические предпосылки и клиническая феноменология)
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(8-2): 57-64
Живолупов С. А., Бардаков С. Н., Самарцев И. Н., Гневышев Е. Н. Роль антихолинэстеразных средств в оптимизации лечения цереброваскулярных заболеваний (теоретические предпосылки и клиническая феноменология). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(8-2):57-64.
Zhivolupov S A, Bardakov S N, Samartsev I N, Gnevyshev E N. The role of cholinesterase inhibitors in optimization of brain`s vascular pathology treatment (theoretical basis and clinical phenomenology). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2014;114(8-2):57-64.
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Холинергическая нейротрансмиттерная система является наиболее распространенной в организме человека. Ацетилхолин обеспечивает взаимодействие нейронов центральной нервной системы, а также обусловливает передачу нервных импульсов от периферических нейронов к органам эффекторам. Результаты исследований последних лет продемонстрировали значимость дисфункции холинергической системы в развитии целого комплекса неврологических заболеваний. Oдной из наиболее широко используемых групп фармакологических средств для их лечения являются ингибиторы холинэстеразы. В обзоре рассмотрены особенности препаратов этой группы и их практическое применение при сосудистых заболеваниях нервной системы.
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург
Реализация национальной программы по борьбе с инсультами значительно расширила современные представления о патогенезе, своевременной диагностике и рациональной терапии цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ). В частности, общепризнанной считается парадигма агрессивной стратегии консервативной терапии, направленной на контроль факторов риска ЦВЗ и нейропротекцию.
М-холинорецепторы. Мускариновые рецепторы являются метаботропными, сопряженными и состоят из одной полипептидной цепи длиной 440-540 остатков аминокислот с внеклеточным N-концом и внутриклеточным С-концом. Аминокислотная последовательность в этих отрезках является очень консервативной (более 90% совпадений) во всех пяти типах мускариновых рецепторов. На третьей внутриклеточной петле, а также на С-конце рецепторной молекулы расположено несколько последовательных отрезков, на которых происходит фосфорилирование при передаче нервного импульса. Ацетилхолин связывается с участком, который находится в складке, сформированной спирально закрученными трансмембранными доменами [4].
М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС (табл.1, см. рис.1) [4]. 
Пресинаптические М-холинорецепторы локализуются на симпатических сосудосуживающих нервах. Их активация сопровождается снижением выброса норадреналина в ответ на нервные импульсы. Введение эфиров холина приводит к расширению сосудов. Точек приложения у этих веществ несколько: холинорецепторы тормозных синапсов на пресинаптических симпатических окончаниях и холинорецепторы на сосудах, расположенные вне синапсов. Сосудорасширяющее действие ацетилхолина возможно только при неповрежденном эндотелии. Активация М-холинорецепторов эндотелия приводит к выделению из него NО (эндотелиального фактора расслабления сосудов). Диффундируя от эндотелия к гладким мышцам, NО вызывает расширение сосудов [5].
Холинергические волокна направляются во все слои коры головного мозга; самая высокая плотность холинергических волокон наблюдается в первом и втором слоях, а также в верхней части третьего слоя коры [7]. Мускариновое действие растормаживает клетки пирамидного слоя коры мозга, усиливая внутрислойную передачу информации между группами клеток. Наоборот, никотиновое действие усиливает торможение [8]. Различные зоны коры человеческого мозга различаются по концентрации холинергической иннервации: самая большая плотность аксонов этого типа отмечается в образованиях лимбической системы, к которой относятся миндалевидные ядра и гиппокамп; следующее место по плотности аксонов занимают образования паралимбической области; уни- и гетеромодальные ассоциативные пути коры имеют среднюю плотность холинергических волокон, а основная часть зрительной коры имеет самое незначительное представительство холинергических волокон [9].
В настоящее время установлено, что по мере старения организма происходит угасание активности холинергической системы ЦНС (снижение «холинергического профиля»), приводящее к формированию когнитивных нарушений и всей гаммы проявлений старения. Одной из главных причин данного феномена считается прогрессирующее с возрастом повышение активности холинэстераз [11].
В синапсах АХЭ присутствует в виде тетрамера изоформы T, присоединенного к коллагеноподобному белку, который кодируется отдельным геном COLQ и обеспечивает фиксацию АХЭ на постсинаптической мембране. Мутация этого гена является одной из наиболее распространенных причин наследственной миастении. Кроме этого АХЭ обнаружена в плазматических мембранах эритроцитов (изоформа H) и является Yt-антигеном крови. В нейронах АХЭ может локализоваться внутриклеточно (изоформа T); причем накопление АХЭ внутри ядер клеток нейробластомы приводит к апоптозу [12].
АХЭ и БХЭ различаются по скорости гидролиза ацетилхолина и бутирилхолина, а также по реакции на избирательные ингибиторы. Почти все фармакологические эффекты ингибиторов АХЭ обусловлены подавлением активности именно этого фермента и, как следствие, накоплением эндогенного ацетилхолина в холинергических синапсах и окружающих тканях. ИХЭ являются некоторые природные и синтетические соединения: фосфорорганические соединения (ФОС), эфиры N-алкилкарбаминовых кислот (карбаматы), четвертичные аммониевые основания, гетероциклические соединения, содержащие третичный или четвертичный атом азота. ИХЭ относятся к непрямым холиномиметикам, хотя в высоких дозах многие из них способны непосредственно взаимодействовать с холинорецепторами.
В терапевтических дозах они, в отличие от холиномиметиков прямого действия, усиливают возбуждение всех типов периферических холинорецепторов, а проходящие гематоэнцефалический барьер, также холинорецепторов ЦНС (табл.2) [13]. 
Ингибиторы АХЭ связываются с тремя доменами фермента: ацильным карманом активного центра, холиновым участком и периферическим анионным участком. Эти же домены определяют различия между АХЭ и БХЭ (табл.3). 
По механизму инактивации фермента антихолинэстеразные средства делятся на три группы:
Ингибиторы анионного центра
Холинолитические лекарственные препараты (Холиноблокаторы)
Холиноблокаторы (холинолитики) – это лекарственные препараты, которые блокируют холинорецепторы разных типов в органах и тканях, препятствуя реализации эффектов естественного биологически активного вещества – медиатора ацетилхолина.
Ацетилхолин – это передатчик импульсов в периферической нервной системе, регулирующий работу многих внутренних органов и систем (в частности, головного мозга, сердца, бронхов, матки, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящей системы и т.д.).
Свои эффекты ацетилхолин реализуют путем взаимодействия с особыми структурными компонентами клеток – рецепторами, а именно холинорецепторами. В зависимости от их месторасположения и функций адренорецепторы классифицируют на М- и Н-холинорецепторы.
М-холинорецепторы располагаются преимущественно в головном мозге, сердце, бронхах, желудочно-кишечном тракте, радужной оболочке глаза, мочевыводящих путях. Эффекты стимуляции М-холинорецепторов включают в себя сужение зрачка, снижение внутриглазного давления, усиление образования кислоты желудочного сока, повышение секреции пищеварительных желез, усиление моторики желудочно-кишечного тракта и перистальтики, повышение тонуса мочевого пузыря, а также снижение частоты сердечных сокращений.
Н-холинорецепторы локализованы преимущественно в скелетных мышцах, а также в особых структурах – вегетативных ганглиях и каротидных клубочках. При их стимуляции наблюдается сокращение мышц, сужение сосудов (и, как следствие, повышение артериального давления) и возбуждение дыхательного центра в головном мозге.
Существует отдельный класс препаратов, которые способны стимулировать холинорецепторы (холиномиметики, холиностимуляторы), так и группа препаратов, которые могут блокировать холинорецепторы (холиноблокаторы, холинолитики).
В зависимости от типа блокируемых рецепторов холинолитики делят на М-холиноблокаторы, а также Н-холиноблокаторы (которые, в свою очередь, делят на два отдельных класса: ганглиоблокаторы и миорелаксанты). Рассмотрим подробно препараты, блокирующие М-холинорецепторы.
Показания к применению
Препараты М-холиноблокаторов используют при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, связанных со спазмами и избыточной секрецией желез: язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, остром панкретатите, холецистите, желчнокаменной болезни, печеночных и кишечных коликах.
Применяют препараты М-холиноблокаторов также при заболеваниях, связанных со спазмом бронхов – бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких.
Используют М-холиноблокаторы для расширения зрачка и исследования глазного дна, а также при подборе очков и контактных линз для определения преломляющей способности хрусталика глаза.
Назначают М-холиноблокаторы при гиперактивном мочевом пузыре – частых мочеиспусканиях, недержании мочи, а также при почечных коликах.
Помимо этого, М-холиноблокаторы используют при брадикардии, перед операциями для уменьшения негативных эффектов наркоза, а также при отравлении препаратами холиномиметиков и антихолинэстеразными средствами (в том числе пестицидами).
Платифиллина гидротартрат также применяют при гипертоническом кризе – резком чрезмерном повышении артериального давления.
Фармакологическое действие
М-холиноблокаторы оказывают широкий спектр фармакологических эффектов: расширяют зрачок, расслабляют бронхи, повышают частоту и силу сердечных сокращений, понижают образование кислоты желудочного сока, угнетают секрецию желез пищеварительного тракта, снижают моторику желудочно-кишечного тракта и перистальтику, снижают тонус мочевого пузыря и вызывают расслабление гладких мышц мочевыводящих путей.
Платифиллина гидротартрат дополнительно расширяет сосуды, снижает артериальное давление.
Классификация препаратов М-холиноблокаторов
Препараты группы М-холиноблокаторов классифицируют на:
Основы лечения препаратами М-холиноблокаторов
Поскольку препараты М-холиноблокаторов имеют достаточно широкий спектр побочных эффектов, их относят к категории средств рецептурного отпуска, которые отпускаются из аптек только по рецепту врача.
Применение препаратов М-холиноблокаторов также должно проходить под контролем врача.
Особенности лечения препаратами М-холиноблокаторов
Все препараты М-холиноблокаторов повышают внутриглазное давление, поэтому строго противопоказаны для использования пациентам с глаукомой.
М-холиноблокаторы следует с особой осторожностью применять пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (аденомой простаты), поскольку препараты этой группы дополнительно ухудшают мочеиспускание.