Гормон гестаген у женщин за что отвечает

Роль гестагенов в заместительной гормональной терапии. Нужны ли гестагены при хирургической менопаузе?

В статье представлены данные литературы и точка зрения авторов по важной медико-социальной проблеме — болезням молочных желез, занимающим ведущее место в заболеваемости женщин. Эти болезни крайне многообразны, они не только нарушают трудоспособность женщи

The article reviews the literature and present the author’s opinion on important medical and social problem – diseases of mammary glands that are the major type of women illness. These diseases are manifold and do not only hamper work ability of women but affect their reproductive functions. The article provides the details of the variants of effective pathogenetic therapy of mastopathies and results of clinical trials. It also gives recommendations to application of unified gynaecological and mammalogy screening as the base of prophylaxis, diagnostics and treatment of mammary glands diseases.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является эффективным средством коррекции климактерических нарушений, которые традиционно ассоциируются с вазомоторными симптомами (приливы жара, потливость), нарушениями сна, изменением настроения, метаболическими нарушениями (менопаузальный метаболический синдром), нарушением сексуальной функции и урогенитальными атрофическими изменениями. Кроме того, своевременное назначение ЗГТ является эффективной мерой профилактики постменопаузального остеопороза. Согласно современным представлениям, термин ЗГТ используется для обозначения терапии, включающей эстрогены, гестагены, комбинированную эстроген-гестагенную терапию, андрогены и тиболон [1].

Несмотря на высокую эффективность, широкому применению ЗГТ у женщин в пери- и постменопаузе препятствует ряд стереотипов, мифов и противоречивых данных, связанных с безопасностью такой терапии. В частности, недостаточно изучены вопросы влияния различных типов ЗГТ на молочные железы и сердечно-сосудистую систему. Как правило, ЗГТ назначается сроком не более 5 лет [2]. Это связано с тем, что ряд исследований показал повышение риска развития рака молочной железы при использовании эстроген-гестагенной ЗГТ свыше 5 лет за счет негативного действия гестагенного компонента на молочные железы. Кроме того, у женщин с хирургической менопаузой рекомендуется применять монотерапию эстрогенами для снижения риска развития рака молочной железы, в то время как считается, что гестагены нужны только женщинам с сохраненной маткой для профилактики гиперпластических процессов в эндометрии [3].

В последние годы во многих странах отношение к назначению ЗГТ становится более либеральным, что нашло свое отражение в ряде руководств по постменопаузальной ЗГТ [1, 3, 4], в то время как в России по-прежнему остаются сильны старые стереотипы о том, что ЗГТ при длительном применении значительно повышает риск развития рака молочной железы, инфарктов, инсультов, а также о том, что ЗГТ нельзя назначать пожизненно. Краеугольным камнем и постоянным поводом для дебатов является роль гестагенного компонента в ЗГТ, которая, на наш взгляд, часто остается недооцененной. Гестагены являются синтезированными производными прогестерона — одного из ключевых гормонов, необходимого не только для реализации репродуктивной функции у женщин, но и для поддержания метаболизма.

Роль прогестерона у женщин

Как следует из его названия (лат. pro — для, gestation — беременность), прогестерон — ключевой гормон, необходимый для подготовки к беременности (секреторная трансформация эндометрия) и ее вынашивания (токолитическое действие).

Помимо влияния на матку, прогестерон оказывает действие и на молочные железы, вызывая рост альвеол, долек и приводя к развитию в них железистой трансформации. На протяжении нормального менструального цикла митотическая активность эпителия молочных желез невелика в фолликулярной фазе и достигает максимума в лютеиновой фазе менструального цикла, что связывают с митогенным действием прогестерона. Это действие, однако, непродолжительно, и постоянное присутствие гормона быстро прекращает пролиферацию эпителия [5]. В то же время пролиферация эндометрия максимальна в фолликулярной фазе (благодаря высокой концентрации эстрогенов), а в лютеиновой фазе под действием прогестерона она уменьшается. В зависимости от дозы и продолжительности воздействия прогестерон потенциально может видоизменять ответ как нормальных, так и раковых клеток молочной железы на разных уровнях: посредством стимуляции продукции 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы, которые быстро окисляют эстрадиол в менее активный эстрон и затем, связывая последний, превращают его в неактивный эстрона сульфат; созревания и дифференцировки эпителия альвеол, который подвергается дальнейшему клеточному делению; down-регуляции эстрогенных рецепторов в эпителии молочных желез, что проявляется снижением пролиферации клеток, стимулированной эстрогенами; модуляции апоптоза клеток модулирования митогенных протоонкогенов.

Таким образом, наряду со снижением экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерон уменьшает локальный уровень активных эстрогенов, ограничивая тем самым стимуляцию пролиферации тканей молочной железы.

Однако было бы ошибочно полагать, что прогестерон оказывает влияние только на ткани и органы репродуктивной системы.

Влияние прогестерона на жировой и углеводный обмен

Прогестерон оказывает важное влияние на показатели углеводного, липидного и белкового обмена. Этот гормон вызывает гиперинсулинемию, возможно, путем прямого действия на бета-клетки поджелудочной железы, а также увеличивает запасы гликогена в печени. При этом он противодействует эффектам инсулина в метаболизме глюкозы в мышечной ткани, вызывая инсулинорезистентность. Прогестерон способствует повышению липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижению липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Прогестерон стимулирует отложение жира в организме и оказывает катаболические эффекты на белковый обмен. Все эти биологические эффекты прогестерона определяют физиологические изменения, наблюдаемые во время нормальной беременности [6].

Так, инсулинорезистентность является физиологичным состоянием для беременной женщины и необходима для защиты матери от гипогликемии, так как плод получает глюкозу из материнской крови. ЛПНП являются источником для построения клеточных мембран, соответственно, их повышение необходимо для роста и развития плода. Увеличение жировой массы во время беременности под действием постоянно возрастающей секреции прогестерона является своеобразным энергетическим депо. В то же время инсулинорезистентность, повышение ЛПНП, снижение ЛПВП, увеличение жировой массы (особенно висцерального жира) являются основными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [1].

Исходя из этого, препараты прогестерона при превышении физиологических концентраций у небеременных женщин могут оказывать негативное влияние на жировой, углеводный и липидный обмен, и чем выше активность препарата (что имеет место у синтетических гестагенов), тем значительнее будут выражены эти негативные побочные эффекты.

Влияние прогестерона на центральную нервную систему

Известно, что наряду с хорошо изученным репродуктивными и эндокринными эффектами, прогестерон играет важную роль в регуляции пластических процессов в головном и спинном мозге, периферической нервной системе. Установлено, что он синтезируется в нейронах и глиальных клетках центральной и периферической нервной системы в приблизительно равных концентрациях у мужчин и женщин [7]. Центральные механизмы действия прогестерона в центральной нервной системе (ЦНС) полностью не изучены.

Прогестерон и синтетические гестагены способны стимулировать синтез и высвобождение нейромедиаторов и нейропептидов в ответ на определенные физиологические и патологические раздражители. Эти эффекты реализуются путем активации рецептора прогестерона или набора внутриклеточных путей его действия. Отличные друг от друга эффекты различных гестагенов на ЦНС определяются количеством нейроактивных метаболитов прогестерона, таких как 3- и 5-альфа-аллопрегнанолон. Аллопрегнанолон влияет на возбудимость нейронов и глии путем прямой активации рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК)-A, оказывает седативное, анксиолитическое, обезболивающее и противосудорожное действие [8]. Эстрогены повышают в ЦНС и сывороточные уровни аллопрегнанолона, и назначение некоторых синтетических прогестинов может приводить к дальнейшему увеличению уровней аллопрегнанолона в случае, если химическая структура молекулы прогестина приближена к натуральному прогестерону. Натуральный прогестерон и синтетические гестагены могут оказывать различные биологические эффекты в ЦНС [9]. В одном исследовании было показано, что введение энантиомера (зеркального изомера) прогестерона уменьшало отек мозга, гибель нейронов, воспалительные цитокины и реактивный глиоз [10].

Влияние прогестерона на сердечно-сосудистую систему

В исследовании с использованием видеомикроскопической записи кровотока, морфологии кровеносных сосудов, а также деятельности различных клеток крови животных, назначение прогестерона не привело к сосудистой токсичности [11]. Кроме того, в других исследованиях прогестерон и дидрогестерон не противодействовали вазодилатации, вызываемой эстрогенами [12–14]. Тем не менее, были некоторые опасения, связанные с применением высоких доз прогестерона [15, 16]. Некоторые авторы считают, что применение прогестерона может усугублять сердечно-сосудистые воспалительные реакции [17]. В других же исследованиях было продемонстрировано благотворное влияние прогестерона в экспериментально вызванной ишемии головного мозга, где вазоконстрикция является ключевым патологическим процессом [18].

В отличие от натурального прогестерона, применение синтетических прогестинов, таких как медроксипрогестерона ацетат (МПА), показало их сосудистую токсичность [11]. Было показано, что синтетические прогестины вызывали разрушение эндотелия в периферических сосудах и сосудах головного мозга, накопление моноцитов в стенке сосуда, а также активацию тромбоцитов [11]. Подобные эффекты, демонстрирующие негативные последствия МПА на сосудистую систему, были описаны и в других исследованиях [19, 20]. В то же время прогестерон и дидрогестерон увеличивали синтез оксида азота эндотелиальными клетками человека, что не было описано при применении синтетических гестагенов [13, 14].

Влияние прогестерона на нижние мочевые пути

Менопаузальный цистит относится к средневременным последствиям менопаузы. Частота данной патологии по различным данным составляет 30–40% от общего количества урологических больных женщин и наблюдается преимущественно у пациенток от 45 лет и выше, с тенденцией к увеличению в поздний постменопаузальный период, когда угасание гормональной функции достигает своего апогея. В развитии заболевания ведущая роль, в частности, принадлежит дисфункции яичников, сопровождающейся недостатком половых гормонов. Бактериальная обсемененность мочевого пузыря является только предпосылкой к воспалению, реализация же его происходит при нарушении структуры и функции мочевого пузыря. Контроль за эпителиальной проницаемостью в мочевом пузыре традиционно считают результатом уникального строения эпителия, который представляет ионную помпу благодаря наличию специальных соединений между клетками. В то же время известно, что изнутри уротелий покрыт тонким защитным слоем протеогликанов или глико-замзиногликанов (ГАГ), с помощью которого может создаваться и поддерживаться барьер между стенкой мочевого пузыря и мочой, так называемый барьер «кровь–моча». Поверхностные протеогликаны или муцин выполняют в мочевом пузыре различные защитные функции, включая антиадгезивную, и регулируют трансэпителиальное движение растворов. Переходные клетки наружной поверхности ГАГ-слоя способны предотвращать адгезию бактерий, кристаллов, протеинов и ионов. В защитной системе слизистой оболочки мочевого пузыря важная роль отводится гликопротеину, который покрывает слизистую мочевого пузыря, тем самым защищая подлежащие ткани мочевого пузыря от воздействия мочи как агрессивного химического фактора, и выполняет антисептическую функцию. Гликокаликс вырабатывается переходным эпителием. Обволакивая микроорганизмы, попавшие в мочевой пузырь, он элиминирует их. Образование мукополисахаридного слоя (муцина) у женщин является в основном гормонально зависимым процессом, где эстрогены влияют на его синтез, а прогестерон — на выделение его эпителиальными клетками [21].

Влияние прогестерона на костную ткань

Хорошо известно, что костная ткань является мишенью для половых гормонов. Наиболее хорошо изучены эффекты эстрогенов на костную ткань. Кроме того, было показано, что, помимо эстрогенов, андрогены также оказывают действие на костный метаболизм [22, 23]. В 1990 г. были получены экспериментальные, эпидемиологические и клинические данные, подтверждающие важную роль прогестерона в метаболизме костной ткани [24]. Автор предложил, что прогестерон может играть определенную роль в балансе резорбции кости и образовании костной ткани, при том что основное действие эстрогенов — подавление резорбции, а основной эффект прогестерона — формирование костной ткани. Прогестерон может стимулировать образование костной ткани непосредственно путем регуляции экспрессии генов-мишеней, а также косвенным путем, противодействуя влиянию глюкокортикоидов, которые, как известно, подавляют образование костной ткани [24–26].

С момента публикации J. C. Prior [24], публикации, относящиеся к эффектам прогестерона и прогестинов на метаболизм костной ткани, остаются относительно редкими, и их значение в физиологии костного ремоделирования еще недостаточно изучено. Это объясняется несколькими фактами: 1) в ЗГТ используются различные виды прогестинов с разными фармакологическими свойствами и не всегда ясно, могут ли эффекты ЗГТ быть отнесены к действию на прогестероновые рецепторы или этот эффект реализуется через с другие стероидные рецепторы; 2) положительный эффект прогестерона и прогестинов может быть замаскирован одновременным использованием эстрогенов, витамина D и кальция [27, 28]; 3) прогестагены могут действовать в синергии с эстрогенами и не имеют никакого влияния на прогестероновые рецепторы (ПР). В одном клиническом исследовании сочетание низкой дозы этинилэстрадиола с норэтистерона ацетатом оказывало больший остеопротективный эффект, чем монотерапия эстрогенами [29].

Что касается действия непосредственно прогестерона, внутриклеточные ПР присутствуют в культурах остеобластов и остеокластов человека [30–32]. Существует также доказательство того, что прогестерон может воздействовать на костные клетки совместно с эстрадиолом и тем самым усиливать свои эффекты. Таким образом, в культуре остеобластов человека эстрадиол, как было показано, увеличивает удельную связь прогестерона с его ядерными рецепторами [33].

Заключение

На наш взгляд, роль гестагенного компонента в ЗГТ по-прежнему остается недооцененной. Как правило, применение гестагенов в составе ЗГТ обосновывается только защитой эндометрия от пролиферативных эффектов эстрадиола и считается, что назначение гестаген-содержащих препаратов нежелательно женщинам с хирургической менопаузой ввиду возможного повышения риска рака молочной железы. В то же время в исследованиях, показавших, что гестагены могут способствовать увеличению риска развития рака молочной железы при длительном применении, использовались синтетические препараты, такие как МПА и норэтистерона ацетат, действительно повышающие этот риск. В противоположность этому применение натурального прогестерона и максимально приближенного к нему дидрогестерона достоверно не увеличивало риск развития рака молочной железы [34, 35]. Кроме того, в пользу применения гестагенов в составе ЗГТ говорит тот факт, что совместное применение эстрогенов и гестагенов, в отличие от монотерапии эстрогенами, снижает риск возникновения рака печени, рака желчного пузыря и колоректального рака приблизительно на 40% [36, 37].

Мы считаем, что в ЗГТ должны применяться только препараты, максимально приближенные к тем гормонам, которые вырабатываются в организме женщины, а все значимые побочные эффекты (как метаболические, так и онкологические риски) обусловлены только синтетическими составляющими гестагенного компонента ЗГТ.

Литература

ФГБОУ ВПО РУДН, Москва

Источник

Гестагены (прогестины)

СТАЙЛАБ предлагает тест-системы для анализа гестагенов (прогестинов) в различных пробах, а также стандарты и стандартные растворы гестагенов.

Гестагенами, или прогестагенами называют стероидные женские половые гормоны, которые вырабатываются желтым телом яичников, а также корой надпочечников и плацентой. Их следует отличать от эстрогенов, которые синтезируются в фолликулах, корой надпочечников и другими тканями. В англоязычных статьях термины «прогестагены» или «гестагены» используются для природных гормонов, а «прогестины» – для структурных, но не функциональных аналогов прогестерона. В русскоязычных источниках прогестинами называют синтетические аналоги гестагенов.

Название «гестагены» обусловлено действием этих гормонов. Они позволяют наступить беременности, подготавливая матку к имплантации оплодотворенной яйцеклетки, а затем поддерживают вынашивание. Помимо этого, гестагены участвуют в половом созревании организма и регулируют секрецию молока при лактации. Синтетические гестагены используют в качестве контрацептивов. Некоторые из них работают как стимуляторы роста, и потому могут использоваться в животноводстве. Однако подобная практика запрещена во многих странах, в том числе, в Российской Федерации.

Гестагены и прогестины обладают антиандрогенным, а некоторые, например, меленгестрола ацетат – антиэстрогенным эффектами. Их используют для лечения заболеваний, зависящих от содержания этих гормонов. Среди побочных эффектов прогестагенов – подавление функции надпочечников, нарушения дыхания, повышение свертываемости крови, что приводит к образованию тромбов, а также набор веса.

Проводить скрининг гестагенов в пробах удобно с помощью тест-систем для иммуноферментного анализа. Они позволяют быстро обработать большое количество проб, не требуют дорогостоящего оборудования и обладают высокой чувствительностью. Для анализа гестагенов также можно использовать биосистемы.

Источник

Роль гестагенов в лечении эндометриоза

Полный текст:

Аннотация

Эндометриоз встречается у 10% женщин репродуктивного возраста и занимает третье место среди гинекологических заболеваний, являясь одной из причин бесплодия. Успех лечения эндометриоза зависит от индивидуально подобранной медикаментозной терапии на основании молекулярно-генетической характеристики эндометриоидной ткани пациента. Обзор посвящен механизмам развития эндометриоза и роли гестагенов в патогенезе этого заболевания. Описаны генетические и эпигенетические механизмы развития эндометриоза, приводящие к резистентности к эндогенному прогестерону — ключевому звену патогенеза эндометриоза. Так как монотерапия гестагенами рассматривается в качестве терапии первой линии, анализируются свойства гестагенов, обусловливающие показания к их применению при эндометриозе. В частности, гестаген должен обладать высокой гестагенной активностью и антипролиферативным действием на клетки-мишени. Перспективным для клинического применения является пероральный гестаген Гестобутаноил на основе 17-ацетокси-3-бутаноилокси-6-метил-прегна-4,6-диен-20-она (АМП-17), являющийся оригинальной отечественной разработкой. Гестагенная активность АМП-17 в тесте Клауберга—МакФейла в 102 раза выше, чем у прогестерона. АМП-17 обладает выраженным антипролиферативным действием на эстрогензависимые мишени — клетки рака молочной железы, клетки рака шейки матки и др.

Ключевые слова

Для цитирования:

Федотчева Т.А., Шимановский Н.Л. Роль гестагенов в лечении эндометриоза. Проблемы Эндокринологии. 2018;64(1):54-61.

For citation:

Fedotcheva T.A., Shimanovskiy N.L. Gestagens in the treatment of endometriosis. Problems of Endocrinology. 2018;64(1):54-61. (In Russ.)

Эндометриоз — хроническое, прогрессирующее, рецидивирующее и гормонозависимое заболевание, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам сходной с эндометрием [1]. Эндометриоз встречается у 10% женщин репродуктивного возраста и занимает третье место среди гинекологических заболеваний [2, 3], являясь одной из причин бесплодия. Так как длительное течение эндометриоза приводит к малигнизации [4], своевременное и индивидуально подобранное медикаментозное лечение эндометриоза является чрезвычайно актуальной задачей. Согласно рекомендациям ведущих мировых гинекологических обществ, монотерапию прогестагенами (принимаемыми внутрь, вводимыми внутримышечно или подкожно) можно рассматривать в качестве терапии первой линии (уровень доказательности Ia) [5]. При этом важными характеристиками, которыми должен обладать гестаген, являются отсутствие вирилизирующего действия, высокая гестагенная активность и наличие антипролиферативной активности, что обусловливает необходимость поиска новых безопасных и эффективных аналогов прогестерона. Для персонализации терапии необходимо понимание причин возникновения и прогрессирования данного заболевания, а также различий механизмов действия препаратов с гестагенной активностью.

Этиология эндометриоза

В настоящее время доказано, что в развитии эндометриоза принимают участие как генетические, так и эпигенетические факторы (рис. 1).

Рис. 1. Генетические и эпигенетические факторы развития эндометриоза.

К эпигенетическим механизмам относятся полиморфизм и изменение экспрессии ДНК-метил­трансфераз, к генетическим — мутации гена, кодирующего белок ТР53. Существуют исследования, подтверждающие корреляцию между полиморфизмом генов системы детоксикации, генов ферментов метаболизма половых стероидов, генов иммунного ответа и увеличенным риском заболевания эндометриозом [6]. Так, выявление аллельных вариантов генов ферментов метаболизма глутатион-S-трансферазы GSTM1, N-ацетилтрансферазы NAT-2, ферментов семейства цитохромов Р450 — CYP17, CYP19 коррелирует с предрасположенностью к эндометриозу.

Доказана роль полиморфизма гена 17β-гидро­стероиддегидрогеназы типа 2 в риске развития и патогенезе эндометриоза [7]. Полиморфизм генов иммунного ответа также играет немаловажную роль в развитии и прогрессировании эндометриоза, так как широкий спектр цитокинов участвует в распознавании, деструкции, а возможно, и в имплантации эктопических клеток эндометрия. Доказана корреляция полиморфизма промотора 509С/Т гена трансформирующего фактора роста β1, 881 Т/С полиморфизма гена рецептора ИЛ-2β и полиморфизма 627 А/С промотора гена ИЛ-10 с предрасположенностью к эндометриозу [8—10].

Важным звеном патогенеза эндометриоза является активная васкуляризация эктопических очагов эндометрия. Часто неоангиогенез активируется в результате полиморфизма гена VEGF [11]. Ингибиторы неоангиогенеза и блокаторы простагландиновых рецепторов рассматриваются в качестве дополнительной терапии эндометриоза [12].

Продукты вышеперечисленных генов регулируют ключевые процессы пролиферации и апоптоза в нормальном эндометрии, и мутации в этих генах неизбежно ведут к нарушению гомеостаза эндометрия, приводящему к активации одного или нескольких патогенетических звеньев эндометриоза. Основные из них:

Генетические дефекты приводят также к нарушению восприимчивости эндометрия к бластоцисте и бесплодию. Снижение экспрессии молекул адгезии (интегрина, L-селектина), предецидуализация эндометрия вследствие повышенного синтеза простагландинов, дисрегуляция экспрессии генов секреторной трансформации — все это влияет на процесс имплантации и обусловливает так называемое эндометриальное бесплодие [13]. В дальнейшем увеличенная экспрессия периостина, N-кадгерина и виментина способствует миграции и инвазии клеток эндометрия, активируется эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМТ). [14]. При ЭМТ эктопические очаги эндометриоза ускоренно пролиферируют, увеличение активности и экспрессии матричных металлопротеиназ (ММТ) способствует миграции и инвазии клеток эпителия эндометрия [15].

Лечение эндометриоза сегодня и будущие перспективы

Лечение эндометриоза предусматривает удаление эндометриоидных очагов хирургическими методами. Медикаментозная терапия направлена на устранение болевого синдрома (использование нестероидных противовоспалительных средств — НПВС) и снижение уровня или активности эстрогенов (гормонотерапия), а также преодоление прогестероновой резистентности.

НПВС применяют для кратковременного устранения боли, связанной с эндометриозом, так как при эндометриозе обнаруживается гиперэкспрессия циклооксигеназ ЦОГ-1 и ЦОГ-2, вследствие чего повышенный синтез простагландинов провоцирует болевой синдром и активирует ароматазу. Активация ароматазы в свою очередь приводит к повышению концентрации эстрадиола. Таким образом, НПВС влияют как на синтез простагландинов, так и на синтез эстрадиола.

В качестве гормонотерапии рекомендованы:

В большинстве международных рекомендаций к медикаментозным методам лечения первой линии относили КОК и прогестины. Лишь в случае безуспешного их применения в течение 3 мес рекомендовали средства второй линии терапии, включающей аГнРГ с «возвратной» («add-back») терапией/терапией прикрытия или левоноргестрел-выделяющую систему (Мирена). Лечение другими средствами является либо паллиативным (анальгетики, НПВП), либо сопровождается многими побочными эффектами (даназол, гестринон), либо экспериментальным [ингибиторы ароматазы, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СЭРМ), агонисты эстрогеновых рецепторов β (ЭР-β), антиангиогенные препараты и др.] [17, 18]. Cовременная фармакология предусматривает комплексную терапию эндометриоза с использованием противовирусных препаратов, иммуномодуляторов и гормональных препаратов [19].

Однако первой линией терапии с уровнем доказательности 1а следует считать использование гестагенов. Во-первых, гестагены оказывают центральное действие, блокируя гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось и тем самым уменьшая секрецию эстрогенов яичниками. Во-вторых, они оказывают непосредственное влияние на эндометриоидные очаги, стмулируя дифференцировку стромальных клеток (децидуализацию) и секреторную трансформацию эпителиальных клеток эндометрия, что, в конечном счете, приводит к его атрофии. В-третьих, гестагены активируют 17β-гидростероиддегидро­геназу типа 2 (17β-ГСД-2), преобразующую эстрадиол в менее активный эстрон. Прогестагены оказывают ингибирующее влияние на синтез простагландина E₂ (ПГE₂), играющего ключевую роль в патогенезе эндометриоза и способствующего повышению синтеза эстрогенов за счет модулирующего влияния на экспрессию ароматазы (рис. 2).

Рис. 2. Участие гестагенов в патогенезе эндометриоза.

В настоящее время для лечения эндометриоза применяют следующие пероральные прогестагены: медроксипрогестерона ацетат (МПА, провера), мегестерола ацетат (мегейс), норэтистерона ацетат (НЭТА), дидрогестерон (дюфастон), диеногест (визанна), а также парентеральные формы прогестагенов: МПА, вводимый внутримышечно (депо-провера), и внутриматочная система с левоноргестрелом (мирена). Рекомендуемые дозы большинства пероральных прогестагенов для лечения эндометриоза достаточно велики, что не отвечает современным требованиям, предъявляемым к препаратам (максимальный эффект при минимальной дозе). В наиболее низкой дозе используют диеногест (визанна, 2 мг/сут внутрь) и левоноргестрел (внутриматочно в составе системы мирена, 20 мг/сут). В табл. 1 приведены данные о современных возможностях использования прогестинов в лечении эндометриоза.

Таблица 1. Применение прогестинов в лечении эндометриоза

104 мг подкожно каждые 12 нед

20 мкг/сут внутриматочно в составе ВМС на 5 лет

Примечание. *— разрешен FDA для лечения эндометриоза; †— разрешен в странах Евросоюза и в России для лечения эндометриоза.

Современные подходы к лечению эндометриоза, по данным разных авторов [20], могут включать фармакологические препараты и других групп, однако уровень доказательности их эффективности значительно ниже, чем у гестагенов.

В частности, антигестагены не влияют на размеры эктопического очага, но снижают экспрессию ЦОГ-2 и уровень ПГЕ₂ [21].

Сорафениб ингибирует МАР-киназы и VEGFR [22], активирует HIF-1, но его действие неспецифическое.

Активно исследуется препарат элаголикс (пер­оральный антГнРГ) [23]. Однако элаголикс предназначен для терапии ассоциированной с эндометриозом тазовой боли и диспареунии. О влиянии элаголикса на пролиферацию эндометрия пока неизвестно.

Единственной группой препаратов, направленных на патогенетическое лечение эндометриоза, остаются гестагены.

Молекулярные механизмы действия гестагенов на эндометрий

Прогестерон и его синтетические аналоги реализуют свои биологические эффекты через ядерные и мембранные рецепторы.

Активация ПР приводит к модуляции транскрипции не менее 1800 генов [24]. Установлено более 60 конкретных генов, транскрипция которых специфически регулируется ПР.

Чем выше сродство гестагена к ПР и чем меньше его связывание с другими гормональными рецепторами, тем выше специфическая гестагенная активность и терапевтический эффект при эндометриозе. Однако характер биологической активности того или иного гестагена определяется не только его сродством к ПР, но и фармакокинетическим профилем. В табл. 2 представлены фармакологические эффекты различных гестагенов.

Таблица 2. Фармакологические эффекты различных гестагенов [25]

В лечении эндометриоза эффективны гестагены без андрогенной активности. К ним относятся ципротерона ацетат, дидрогестерон, медроксипрогестерона ацетат и диеногест. Диеногест оказался наиболее эффективным как для профилактики, так и для лечения эндометриоза [26]. При клинических испытаниях диеногеста у больных с эндометриозом учитывалось, что он обладает не только прогестагенным, но и антипролиферативным эффектом [27].

Влияние прогестерона на пролиферацию и апоптоз в эндометрии

Эндометрий представляет собой внутреннюю выстилку полости матки, состоящую из люминального эпителия, эпителиальных желез и прилежащей стромы. Функция прогестерона в эндометрии заключается в подавлении эстрогензависимой пролиферации эпителия и последующей секреторной трансформации желез, индукции децидуализации стромальных клеток, т.е. их дифференцировки в специализированные секреторные децидуальные клетки [28]. Ядерные рецепторы прогестерона экспрессируются как в эпителиальных, так и в стромальных клетках эндометрия. Строма и эпителий эндометрия содержат ПР в разных пропорциях, что затрудняет выбор тактики лечения, которое должно учитывать структуру эктопического очага эндометрия. При культивировании клеток, выделенных из очагов эндометриоза, последовательные пересевы сопровождаются исчезновением эпителиальных клеток; остаются лишь мезенхимальные стромальные клетки [29]. Прогестерон, действуя через ядерные ПР стромы, паракринно регулирует экспрессию в клетках эпителия ГСД17B2, катализирующую превращение эстрадиола в эстрон. Таким образом, координированное взаимодействие между эпителиальными и стромальными клетками важно для нормальных процессов пролиферации и апоптоза, ответа на действие гормонов, в том числе — прогестерона [28].

В экспериментах показано, что делеция ядерных ПР приводит к эпителиальной гиперплазии [30]. Резистентность к прогестерону или гипоэкспрессия его рецепторов также приводит к гиперплазии. Для реализации антипролиферативного действия прогестерона необходима изоформа ПР-А. Перед имплантацией содержание ядерных ПР в эпителиальных клетках снижается, а в стромальных возрастает. Причем, как показали эксперименты с нокаутными мышами, только наличие ПР-А необходимо для обеспечения функций матки, так как при делеции ПР-В биологические функции матки сохраняются.

При эндометриозе в строме эктопической ткани наблюдается повышенная выживаемость и устойчивость клеток к апоптозу. Причиной такой устойчивости является резистентность клеток к прогестерону при эндометриозе, характеризующемся чрезвычайно низким уровнем ПР-А и полным отсутствием ПР-В (см. рис. 2). Дефицит ПР в клетках стромы блокирует паракринный сигналинг транскрипционно активной ретиноевой кислоты (ta-RA), в норме продуцируемой стромой в ответ на прогестерон. Это, с одной стороны, еще больше снижает чувствительность клеток к прогестерону, поскольку снижается экспрессия ГСД17B2, превращающей эстрадиол в эстрон, а аномально высокий уровень эстрадиола повышает соотношение ЭР-β/ЭР-α. Стимуляция же экспрессии ядерных ПР осуществляется эстрогенами через ЭР-α. ЭР-β, связываясь с промотором гена ПР, блокирует индукцию гена эстрадиолом в клетках стромы эндометрия [31].

С другой стороны, показано, что ПР, независимо от связывания с лигандом, являются мощными регуляторами экспрессии STRA6 — специфического рецептора ретинолсвязывающего белка крови на поверхности клеток и CRABP2 — белка, связывающего липиды. В отсутствие ПР снижается захват из крови ретинолсвязывающего белка, что приводит к устойчивости и повышенной выживаемости клеток [32].

Исследование процессов, происходящих при эндометриозе, еще раз доказывает антипролиферативную и проапоптотическую функцию ПР не только в эпителиальных, но и в стромальных клетках эндометрия; прогестины в эндометрии выполняют антипролиферативную, противовоспалительную и проапоптотическую функцию [33].

Таким образом, основные молекулярные механизмы действия гестагенов на патогенетические звенья эндометриоза заключаются в следующем:

Как уже сказано, в настоящее время показания к лечению эндометриоза имеют только 3 гестагена — МПА, диеногест и дидрогестерон. Из них в России назначается только диеногест.

Анализ фармакологической активности МПА, диеногеста и дидрогестерона показал, что, помимо общих механизмов действия, отраженных на рис. 2, каждый из них имеет определенные особенности.

Так, МПА обладает высокой антипролиферативной активностью, тормозит фазу G2M митоза, ингибирует теломеразу, регулирующую репликационную активность клеток [34].

Для диеногеста характерна высокая фармакологическая активность при низкой дозе. Диеногест сочетает свойства 19-нортестостерона (мощное прогестагенное воздействие на эндометрий, относительно короткий период полувыведения, высокая биоактивность при пероральном приеме) и производных прогестерона (антиандрогенный эффект, хорошая толерантность, преимущественно локальное действие). Диеногест ингибирует овуляцию в минимальной дозе 2 мг в день, оказывает мощное прогестагенное (проапоптотическое) влияние на эндометриоидные клетки, обладает антипролиферативным, противовоспалительным, антиангиогенным действием [18, 35, 36].

Кроме того, диеногест лишен седативного эффекта и положительно влияет на психоэмоциональное состояние [37]. Не менее широко применяемый в России дидрогестерон обладает высокой аффинностью к ПР [38], стимулирует синтез прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (PIBF), который запускает механизмы иммуносупрессии во время беременности: ингибирование цитотоксичности NK-клеток, изменение пути дифференцировки Т-клеток в сторону Тh2, преобладание регуляторных противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10). Из всего ряда прогестагенных препаратов, применяемых во время беременности, доказанным увеличивающим продукцию PIBF действием обладает только дидрогестерон [24].

Заключение

Гестагены считаются препаратами первой линии в терапии эндометриоза. Для эффективного лечебного действия препарат должен обладать не только высокой гестагенной активностью, но и антипролиферативными свойствами. В настоящее время показания к лечению эндометриоза имеют только 3 гестагена — МПА (медроксипрогестерона ацетат), диеногест и дидрогестерон. Все они производятся за рубежом. Созданный в РФ гестаген на основе 17-ацетокси-3-бутаноилокси-6-метил-прегна-4,6-диен-20-она (АМП-17) обладает высокой гестагенной активностью и антипролиферативным действием на эстрогензависимые клеточные мишени и пригоден для перорального применения, что служит основанием для его внедрения в клиническую практику.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа по подготовке рукописи проведена при финансовой поддержке Государственного контракта №14.N08.11.0133 «Доклинические исследования лекарственного средства стероидной структуры для гормональной заместительной терапии гестагенной недостаточности».

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник