Гормезис что это простыми словами
Гормезис, клеточная гибель и старение
Статья Isabelle Martins, Lorenzo Galluzzi и Guido Kroemer Hormesis, cell death and aging
опубликована в журнале Aging, август 2011 г., том 3, № 8.
Перевод: Евгения Рябцева
Резюме
Часто низкие дозы токсинов или других стрессогенных факторов не только не наносят организму вреда, но и активируют адаптивные стресс-реакции, формирующие устойчивость организма к высоким дозам этих же агентов. Наиболее наглядным примером этого феномена, известного как «гормезис», является ишемическое прекондиционирование – ситуация, когда короткие эпизоды ишемии защищают мозг и сердце от продолжительного недостатка кислорода и питательных веществ. Многие молекулы, вызывающие гибель клеток, одновременно запускают аутофагию – цитопротекторный механизм, в основе которого лежит переваривание внутриклеточных структур, представляющих собой потенциальную опасность, преимущественно митохондрий. Воздействие высоких доз подобных агентов вызывает пермеабилизацию (изменение проницаемости) внешних мембран митохондрий и гибель клетки. Низкие дозы таких цитотоксичных соединений, напротив, способны запускать несколько механизмов гормезиса, что может объяснить способность индукторов аутофагии, таких как ресвератрол и низкокалорийная диета, увеличивать продолжительность жизни.
Гормезис (неологизм, происходящий от древнегреческого слова «hormaein», буквально означающего «приводить в движение, побуждать, понукать») представляет собой благоприятную биологическую реакцию на безвредные дозы токсинов и других стрессогенных факторов. Стимулирующие гормезис соединения инициируют адаптивную стресс-реакцию, обеспечивающую формирование устойчивости клеток и организмов к высоким (обычно губительным) дозам того же агента. Теоретически, гормезис может быть представлен единым или несколькими механизмами, позволяющим(и) клеткам, подвергшимся стрессогенному воздействию, избегать физиологического старения и гибели и, соответственно, потенциально способен оказывать определенное влияние на (пато)физиологию старения. Таким образом, эффект подходов, которые, согласно имеющимся данным, увеличивают продолжительность жизни многих видов, такие как низкокалорийная диета и прием ресвератрола 6, может быть обусловлен запуском механизмов гормезиса [7, 8]. В данной статье мы проанализируем молекулярные сигнальные каскады, связывающие клеточный стресс с гибелью клетки, а также механизмы их разобщения, запускаемые при развитии реакции гормезиса.
Механизмы чрезмерной активации, ведущие к апоптотической гибели клеток
Тем не менее, ингибирование каспаз редко полностью предотвращает гибель клеток (хотя в некоторых случаях оно сглаживает морфологические проявления апоптоза) [10, 25-27], так как при этом в игру могут вступать многочисленные каспазо-независимые механизмы [9, 28, 29]. Например, нарушение проницаемости митохондриальной мембраны может приводить к высвобождению апоптоз-индуцирующего фактора (АИФ) и кофилина, оба из которых выступают в роли каспазо-независимых эффекторов клеточной гибели 31. Это перемещает механизм управления клеточной гибелью на уровень митохондрий, а точнее, на уровень митохондриальных мембран, нарушение проницаемости которых регулируется множеством эффекторов и процессов, в том числе различными классами стресс-активируемых киназ [24, 34-43], белком-супрессором опухолевого роста p53 45, эпигенетическими изменениями 48, (де)ацетилазами [52, 53], нарушениями клеточного цикла [54, 55] и повреждениями ядра 60.
Аутофагия как цитопротективный механизм
Макроаутофагия (которую мы обычно называем «аутофагией») представляет собой механизм лизосомальной деградации, при запуске которого фрагменты цитоплазмы (органеллы или цитозоль) заключаются внутрь пузырьков, окруженных двухслойной мембраной (аутофагосом), которые сливаются с лизосомами, где происходит их деградация под действием лизосомальных ферментов гидролаз 83. Важно отметить, что на многих уровнях аутофагия и апоптоз проявляют выраженное взаимное влияние 86.
Результатом аутофагии может быть удаление поврежденных потенциально опасных митохондрий, повышающее порог запуска механизмов клеточной гибели под действием агентов, индуцирующих нарушение проницаемости внешней мембраны митохондрий, или других стрессогенных факторов. Таким образом, как избирательная аутофагия митохондрий (митофагия), так и аутофагия в целом способны снижать предрасположенность клеток к апоптозу [1, 76, 88-90].
Каспазо-зависимый апоптоз ассоциирован с деградацией белка Beclin 1 под действием каспаз. Beclin 1 необходим для запуска первого этапа аутофагии, поэтому активация каспаз чаще всего приводит к ингибированию механизма аутофагии [16, 91, 92]. Это отражает общую тенденцию, согласно которой проапоптотические сигналы приводят к подавлению функционирования систем, обеспечивающих выживаемость.
Некоторые распознающие стресс молекулярные механизмы могут одновременно индуцировать аутофагию и апоптоз. Это относится, например, к белкам BH3 (а также к фармакологическим препаратам – миметикам BH3), что может избавлять Beclin 1 от ингибирующих взаимодействий с белками семейства BCL-2, создавая благоприятные условия для запуска аутофагии, а также стимулировать нарушение проницаемости внешней мембраны митохондрий путем активации BAX или BAK 100. Считается, что относительно высокая концентрация разных представителей семейства Bcl-2, также как их внутриклеточная локализация и активированное состояние могут определять механизм (аутофагию или апоптоз), индуцируемый белками BH3 или их миметиками [66, 67]. Более того, стресс, испытываемый эндоплазматическим ретикулумом, также может приводить к запуску аутофагии или апоптоза, в зависимости от взаимодействия пороговых эффектов, которое ученым еще предстоит расшифровать [88, 102, 103]. Согласно одному из возможных сценариев, слабый стресс может индуцировать реакцию аутофагии, повышающую порог для индукции апоптоза. Такая схема представляет собой типичный вариант гормезиса (рис. 1).
Рисунок 1. Аутофагия и гормезис. В нормальных условиях аутофагия способствует поддержанию клеточного гомеостаза путем удаления потенциально опасных митохондрий (или других поврежденных органелл) и утилизации белковых агрегатов. Это может замедлять старение и увеличивать продолжительность здоровой жизни за счет повышения порогового количества повреждений, достижение которого приводит к нарушению функционирования клетки или ее гибели. В данном случае высокие дозы агентов, одновременно стимулирующих аутофагию и гибель клеток (например, миметиков BH3), являются токсичными (А); низкие дозы этих же агентов могут запускать реакцию гормезиса и, таким образом, способствовать адаптации клеток к стрессовым условиям (В). (MOMP – изменение проницаемости внешней мембраны митохондрий, mitochondrial outer membrane permeabilization.)
Аутофагия как механизм замедления старения
Фармакологические и генетические манипуляции, направленные на увеличение продолжительности жизни, индуцируют аутофагию в клетках различных модельных организмов, в том числе дрожжей, круглых червей и мух-дрозофил. При этом ингибирование аутофагии часто (возможно, и всегда) препятствует увеличению продолжительности жизни этих организмов. Эта закономерность распространяется на увеличение продолжительности жизни, индуцируемое низкокалорийной диетой, генетической или фармакологической активацией сиртуина 1, ингибированием белка-мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) с помощью рапамицина, а также на применение ингибитора деацетилазы гистонов спермидина [3, 4, 81, 104-107]. Существует косвенное доказательство того, что воздействие одного из этих стимулов, сиртуина 1 (активация которого происходит при применении низкокалорийной диеты и ресвератрола и является индуктором аутофагии), запускает механизм гормезиса. Одним из наиболее известных примеров гормезиса является ишемическое прекондиционирование (ИПК), при котором кратковременные эпизоды ишемии защищают мозг от последующего более сильного и продолжительного снижения поступления кислорода и питательных веществ. В данной системе применение ресвератрола может имитировать эффекты ИПК; при этом как ресвератрол, так и МПК индуцируют аналогичные изменения в профиле ацетилирования белков клеток мозга [53].
На сегодняшний день механизмы, посредством которых аутофагия может увеличивать продолжительность жизни, остаются загадкой [108, 109]. Один из очевидных вариантов заключается в цитопротективном, подавляющем апоптоз влиянии аутофагии (см. выше), однако следует учитывать и другие возможности. Например, существует большое количество доказательств того, что ингибирование mTOR (стимулирующее аутофагию, и, возможно, оказывающее и другие метаболические эффекты) замедляет наступление физиологического старения [105, 110-115]. Таким образом, можно предположить, что аутофагия позволяет отсрочить физиологическое старение, индуцируемое повреждающими ДНК агентами 118, а также замедлить процесс истощения стволовых клеток, происходящий на поздних этапах старения 120, однако это еще предстоит доказать. В то же время имеется достаточно убедительное свидетельство в пользу того, что аутофагия выступает в качестве механизма подавления опухолевого роста, позволяющего избежать генетической нестабильности, стимулирующей многоэтапный процесс канцерогенеза [3, 114, 124-130].
Помимо всего этого, аутофагия интенсифицирует оборот клеточных белков, склонных к формированию агрегатов, что снижает концентрацию нейротоксических факторов, в том числе агрегатов белка гентингтина [131]. Однако в возможном влиянии аутофагии на накопление потенциально токсичных внеклеточных белков (таких как бета-амилоид и др.) еще предстоит разобраться [32, 132-134].
На современном этапе неясно, какие (если они есть) из упомянутых предполагаемых механизмов играют наиболее важную роль в способности аутофагии увеличивать продолжительность жизни. Будущие исследования должны внести ясность в этот вопрос, что может оказать решающее влияние на разработку стратегий увеличения продолжительности здоровой жизни человека.
Гормезис, или несколько слов в защиту стресса
Без пробок, дедлайнов и родительских чатов в WhatsApp мир определенно был бы гораздо более приятным местом. Только представьте, какой спокойной и счастливой была бы жизнь человека без вечной гонки, страхов и переживаний! А теперь, пожалуйста, возвращайтесь на землю. Оказывается, стресс необходим человеку как воздух или вода и даже делает нас лучше. Данный феномен получил название гормезис.
Плохой хороший стресс
Чтобы разобраться, кто всё-таки прав: те, кто считают стресс убийцей, или те, кто оправдывает его, – придётся вернуться к значению слова. Стрессом (от англ. stress, то есть давление, нажим, нагрузка) в медицине и психологии называют неспецифическую реакцию организма на любые неприятные, давящие обстоятельства. И на ледяной душ, и на столкновение с бывшим именно в тот день, когда ты не успела вымыть голову, организм отреагирует одинаково. Мозг быстро проанализирует ситуацию и решит, что умнее в сложившихся обстоятельствах — бороться или убегать.
На обработку данных уйдёт всего несколько мгновений, но вы их точно почувствуете: благодаря стремительным гормональным изменениям тело бросит в жар, дыхание перехватит, а ноги наверняка понесут вас подальше от места событий (или подготовятся демонстрировать приемы карате). С точки зрения физиологии такой стресс не только не опасен для человека. Даже наоборот: всю эволюционную дорогу он помогал нам спасать свои жизни и репутацию. Но все преимущества для жизни и здоровья заканчиваются, если испытывать стресс, то есть гормональные перегрузки, постоянно.
В малых дозах выброс гормонов кортизола и адреналина стимулирует организм, в больших — изнашивает его и считается спусковым крючком для преждевременного старения. Одним словом, обнаружить паука в своей постели — ужасное, но не угрожающее жизни событие. Но каждый день находить на подушке что-то отвратительное — тот самый стресс, который провоцирует развитие хронических заболеваний, депрессий и крайне плохо влияет на качество жизни в целом.
Гормезис: в огонь или в воду?
Знаменитое ницшеанское “Всё, что нас не убивает, делает нас сильнее” идеально описывает то явление, которое принято называть гормезис. Эмоциональная и гормональная встряска в небольших дозах оказывает на организм исцеляющее воздействие. Например, маленький ребёнок, столкнувшись с новыми микробами на полу родного дома, точно не погибнет от такого стресса. Его организм мобилизуется и выстроит иммунную защиту, которая в дальнейшем поможет безболезненно облизнуть не только родную игрушку, но и камень на пляже. Это хорошо объясняет, почему полностью избавляться от стресса не в наших интересах. Малые дозы стресса — способ подстегнуть резервные силы организма, адаптироваться к неблагоприятным условиям, стать сильнее. Но то же самое воздействие, растянутое во времени, — уже хронический стресс, связанный с большими рисками для здоровья.
Нужные факторы стресса
Главными горметинами, то есть агентами гормезиса, которые способны положительно влиять на человека, считаются несколько.
Холод и тепло
Оздоровительный эффект криокамер, бани и сауны — как раз про это. Кратковременная тепловая встряска способствует обновлению клеток, стимулирует иммунитет, ассоциируется с долголетием. Так что привычные зож-рекомендации спать в прохладной комнате, не бояться сквозняков и время от времени, при отсутствии противопоказаний, заглядывать в парную, полностью поддержаны наукой. Но чтобы прогулки на морозе и отдых в сауне приносили пользу, важно следить за временем. Слишком долгое температурное воздействие заставит маятник здоровья качнуться в другую сторону.
Физические нагрузки
Тот самый вид стресса, который очевидно делает нас сильнее. Хорошая тренировка означает, что мышцы получили микроповреждения, и организму требуется приложить усилия для скорейшей регенерации. Позитивное влияние такого стресса обнаружится очень быстро при условии, что на фитнес-сессии вы брали адекватную нагрузку, а потом дали телу время отдохнуть и восстановиться. Мышцы станут сильнее и рельефнее, сердечно-сосудистая система — более тренированной, организм в целом — выносливее.
Голод
Популярная в Средние века идея принимать небольшие дозы яда, чтобы стать неуязвимым, тоже использовала механизм гормезиса задолго до его научного обоснования. К счастью, чтобы усилить сопротивляемость организма всевозможным угрозам, сейчас можно не травить себя ртутью или мышьяком. Агенты-горметины, стимулирующие иммунную систему, есть во множестве привычных продуктов.
Лидер в этом списке — вещество куркумин, основной компонент специи куркумы. Для самого растения куркумин является способом защититься от вредителей. На человека же небольшие дозы оказывают антибактериальный эффект и способствуют ускорению метаболизма. Совет позволять себе бокал красного вина или налегать на зелёный чай тоже имеет отношение к гормезису. Ресвератрол и катехины, содержащиеся в этих продуктах, — мощные антиоксиданты. Агенты-горметины есть также во всех представителях семейства капустных, кофе, какао-бобах. Не случайно эти продукты официально признаны полезными.
Радиационный гормезис
Звучит пугающе, но небольшие дозы облучения могут быть очень полезны для организма. Лучший пример – загар. Прямые солнечные лучи оказывают на кожу стрессовое воздействие, при этом запуская позитивные процессы – в первую очередь синтез дефицитного витамина D. Небольшие дозы ультрафиолета (5–10 минут в день) успешно применяют для усиления регенерации кожи и костей, лечения кожных и лёгочных заболеваний. Правда, тут как никогда стоит знать меру: безопасной дозы солнечных лучей не существует, ведь любое воздействие оборачивается фотостарением кожи. Но если не принимать продолжительные солнечные ванны, тогда бонусы однозначно перевешивают небольшие риски.
Так какой стресс нам нужен?
Учёные, занимающиеся изучением стресса, чётко разделяют два его вида: эустресс — непродолжительное негативное воздействие, мобилизующее все силы организма, и дистресс — хроническое нервное напряжение, которое ослабляет человека и провоцирует серьёзные болезни. Это деление означает, что панически бояться любого стресса и стремиться свести его к нулю — так себе эволюционная концепция. Возможно, она позволит прожить очень спокойную жизнь, но вряд ли — очень здоровую и счастливую.
Гормезис: чем стресс полезен для здоровья
Многие знаю фразу философа Фридриха Ницше «То, что не убивает нас, делает нас сильнее». Её смысл относился к духовному развитию человека, однако, научные исследования показали, что умеренный дозы стрессовых воздействий на организм могут закалить его и оказать благотворное влияние на физиологическое состояние.
Это явление назвали гормезис. В период, когда организм, подвергаясь внешним неблагоприятным воздействиям, мобилизует внутренние резервы и выставляет против «непрошеных гостей» систему защиты. Но здесь есть одна оговорка: сила воздействия должна быть недостаточной для проявления губительных факторов.
Все это подтвердилось в ходе исследования, проведенного Американской психологической ассоциацией. В научную группу вошли специалисты-психологи, доктора наук из нескольких университетов США. Свое исследование они озаглавили приведенным крылатым выражением. Ученые проанализировали общенациональную выборку людей, переживших неблагоприятные жизненные обстоятельства, а затем замерили показатели их благополучия и психического здоровья. Предварительные данные озвучил автор исследования, доктор философии, доцент психологии в университете города Буффало Марк Сири.
По его словам, если смотреть на общую картину, то все выглядит очень прямолинейно: чем больше бедствий пережил человек, тем хуже его психологическое состояние (прослеживается общая угнетенность), и ниже возможность противостоять новым более или менее тяжелым жизненным ситуациям. Однако выборка почти 2400 лиц из общенационального банка показала, что, если индивид подвергался бедственным ситуациям средней тяжести, то его жизненный иммунитет только возрастал. При этом психологическое здоровье оставалось в норме. Эти выводы, по мнению Марка Сири, дают возможность предположить, что психологи, обладая хорошо разработанными психотерапевтическими вмешательствами, смогут добиться сопротивляемости организма внешним факторам и у менее устойчивых к ним пациентам.
Ученые назвали несколько агентов гормезиса, выступающих в качестве тренировки для противостояния организма внешним воздействиям.
Физические нагрузки
Умеренные физические нагрузки – это процесс преодоления трудностей. В процессе тренировок происходят микроразрывы мышц. В ходе заживления стимулируется их рост и развитие. Более того, как установили ученые, в ходе регенерации мышц в организме устраняются различные повреждения, накоплению которых способствует процесс старения организма. В результате мы становимся сильнее и выносливее. Однако чрезмерные нагрузки, превышающие потенциал организма, способны сильно навредить ему и даже привести к возникновению серьезных заболеваний.
Ученые также утверждают, что яды, используемые в сельском хозяйстве в допустимых дозах, попадая к нам в организм с сельхозпродуктами, не носят серьезного вреда и со временем делают нас менее восприимчивыми к таким «добавкам» во фруктах, овощах, злаках.
Голод
Алкоголь
Голландские ученые в течение 40 лет исследовали воздействие алкоголя на организм человека. Их выводы говорят о том, что ежедневное употребление алкоголя в допустимых дозах (в среднем 10-30 грамм) делает человека намного здоровее по сравнению со своими сверстниками, а его продолжительность жизни больше. Но люди, превышающие допустимую дозу при ежедневном употреблении алкоголя (в просторечье – алкоголики), имеют самые плохие показатели здоровья и самую маленькую продолжительность жизни.
Пить ежедневно совсем не обязательно. Если человек относится к категории умеренно выпивающих людей, не страдающих алкогольной зависимостью, у него на 80 процентов снижается смертность от сердечного приступа и почти на 100 процентов вероятность возникновения приступа, который мог бы наступить при обычных обстоятельствах. Это выводы американских ученых, также занимающихся исследованиями последствий регулярного употребления алкоголя. Американцы научно подтвердили тот факт, что ряд сортов вина и пива выступают в роли антиоксидантов, снижают холестерин, разжижают кровь, улучшают состояние сердечно-сосудистой системы и препятствуют образованию камней в желчном пузыре.
Температурные воздействия
Баня, моржевание, контрастный душ – для организма все это сильнейшие стрессы. Но именно они повышают в крови уровень стимулирующих гормонов, что фактически является вакциной от стресса. Кроме того, как их называют, температурные качели тренируют сосуды, улучшают обмен веществ.
Радиация
Не удивляйтесь, но уже найдены научные доказательства, что в малых дозах радиация даже жизненно необходима. Она стимулирует множество функций организма и, в первую очередь, защитные. Группа российских ученых из Института молекулярной биологи РАН им. Энгельгардта, Московского физико-технического института, Научного центра Российской академии наук и Сыктывкарского университета облучили малыми дозами радиации мух-дрозофил. После этого облученные особи прожили дольше, чем обычная муха этого вида. Переведя все это на человеческую физиологию, ученые выяснили, что такая прибавка составила бы для гомо сапиенс восемь лет. Эти результаты опубликовал престижный международный журнал PLoS ONE. Один из авторов исследования доктор биологических наук Алексей Москалев поясняет, что у облученного определенными дозами организма повышается жизнеспособность, он лучше противостоит стрессам. По сути, говорит Москалев, это сродни эффекту закаливания холодной водой. Российские ученые уверены, что их эксперимент подтверждает гипотезу канадского ученого Ганса Салье, который настаивал на пользе слабых стрессов.
Гормезис, или Зачем вставать под холодный душ
Заинтересовавшая меня статья была опубликована в западном журнале Medical Hypotheses, но автор явно наш соотечественник: Николай Шевчук (Nikolai A. Shevchuk). Статья затрагивает вопрос эволюции, что меня, конечно, сразу подкупило. Рассказываю, как поняла.
В каких условиях формировался веками наш организм? Погода менялась, лето переходило в зиму, пещеры не грели, шкуры тоже, мы бегали за добычей (а она от нас), кидались за этой добычей в холодную воду и т.д. То есть наше тело формировалось в среде, где температура постоянно варьировалась. Пуховиков не было. Горячих батарей тоже. Наше тело постоянно подвергалось какому-то термическому стрессу и, вполне вероятно, что этот стресс держал защитные функции организма наготове.
Николай Шевчук говорит о том, что действие холода на кожу в какой-то степени схоже с действием электроконвульсивной терапии (electroconvulsive therapy — ECT). Ну, знаете, такая терапия, когда небольшие разряды тока пропускают через мозг пациента. Этот метод используется при лечении очень тяжелых депрессий, когда лекарства не берут. Посредством электрических разрядов мозг как бы перезапускают, и примерно в 50% случаев этот перезапуск срабатывает – пациентам с депрессией действительно легчает (про побочные эффекты писать не буду… сами понимаете). Так каким же образом прыжок в ледяную воду схож с действием разрядов электричества на мозг? А таким, что наша кожа имеет в 3–10 раз больше рецепторов, реагирующих на холод, чем рецепторов, реагирующих на тепло. Одновременное возбуждение таких рецепторов по всей поверхности кожи может быть достаточно шоковым для нашего мозга (особенно учитывая то, что термальная проводимость у воды намного лучше, чем у воздуха). В результате, обливание холодной водой дает нам терапевтическую реакцию, подобную той, что вызывает пропускание электрических разрядов через мозг. Мозг перезагружается и «просыпается».
Интересная теория получается. Если так, то всем нам жизненно необходимо продолжать делать вид, что мы живем в первобытное время, и периодически голодать (как будто добыча «ушла на юг»), бегать (как будто медведь все еще идет по пятам) и вставать под холодный душ (как будто наступила зима, и пещера не обогревается). И тогда есть вероятность, что наш мозг перестанет давать сбои. Процессы будут сами собой чиститься, система апгрейдиться и защитные механизмы включаться, когда надо. (Кстати, с этой точки зрения становится глупо «кутать» наших детей в страхе, что они простудятся. Кутая, мы забиваем их защитные механизмы и ослабляем иммунную систему).
Вот вам еще пара фактов, если я вас еще не убедила. Погружение тела в холодную воду значительно повышает уровень норэпинефрина в крови (тот самый нейромедиатор, на который влияют многие антидепрессанты) и активирует симпатическую систему, подготавливая нас к действию (priming).
В общем, чувствую, придется загонять саму себя под холодный душ по утрам. Я в первые два часа после сна обычно мычу и больше похожа на молчаливую медузу, чем на человека. Мозг категорически отказывается разговаривать на каком-либо языке, я не говорю уже про действовать. Интересно будет ему устроить электрошоковую терапию холодной водой и посмотреть, что из этого выйдет. Глядишь, плохие настроения рассосутся…