Гистиоцитами называются блуждающие клетки рыхлой соединительной ткани, которые при определенных условиях (раздражение, воспаление) активизируются и выполняют функции иммунных макрофагов – «пожирателей» чужеродных клеток, микроорганизмов и вредоносных частиц. Гистиоциты называют также Х-клетками или клетками Лангерганса. Отсюда происходят синонимические названия заболевания, о котором речь пойдет ниже: гистиоцитоз Х, лангергансоклеточный гистиоцитоз, легочный гранулематоз X и т.п. Суть патологического процесса заключается в аномально интенсивном производстве гистиоцитов и пролиферации (разрастании) состоящих из них образований – гистиоцитарных гранулем.
Фактически, во внутренних структурах организма, никогда не подвергавшихся травматизации, образуются множественные рубцы, – подобные тем, которые затягивают тканевые дефекты после ранений, ожогов или гнойных воспалений. Такие Х-клеточные гранулемы развиваются преимущественно в костных структурах и легочной паренхиме, хотя могут быть обнаружены и в других тканях.
Гистиоцитоз Х относится к редким заболеваниям. Эпидемиологические оценки существенно расходятся – от 1,5 до 5 случаев на 1 миллион человек в общей популяции. Нет также достоверных сведений о зависимости заболеваемости от пола: в одних источниках говорится о равном риске для мужчин и женщин, в других сообщается о 24кратном преобладании мужчин – что, возможно, объясняется большей распространенностью главного фактора риска (см.ниже) среди представителей мужского пола.
2. Причины
Этиопатогенез лангергансоклеточного гистиоцитоза остается практически не изученным. Выдвигаются различные гипотезы (онкологическая, гематологическая, аутоиммунная и т.д.), однако ни одна из них пока не получила достаточно убедительного подтверждения.
Наиболее значимым фактором риска является табакокурение; известно, в частности, что практически любое лечение, – даже трансплантация легкого, – малоэффективно в тех случаях, когда пациент не отказывается от этой зависимости.
Кроме того, по неизвестным пока причинам заболевание (по крайней мере, некоторые его формы) зачастую манифестирует в раннем детском, подростковом или молодом возрасте. Логично предположить, что и в этих случаях провоцирующую, если не патогенетическую роль играет пассивное курение.
Неопределенность этиологии заболевания в сочетании с его редкостью приводят к разноголосице в трактовках. Так, в литературе встречается деление гистиоцитоза на три основные формы (см.ниже), реже на две; некоторые источники интерпретируют диагноз как собирательный, объединяющий группу разнородных по сути процессов.
В целом, необходимы дальнейшие глубокие исследования, – клинические, лабораторные и медико-статистические, – для установления истинных причин и механизмов развития гистиоцитоза Х.
3. Симптомы и диагностика
Как указано выше, большинство авторов различает три основные формы лангергансоклеточного гистиоцитоза.
Первично-острая (диссеминированная) форма, или болезнь Абта-Леттерера-Сиве. Встречается преимущественно у детей первых двух лет жизни. Развивается и протекает, по определению, остро, с одновременным поражением множества органов (печень, кожа, кости, слизистые, селезенка, органы слуха и т.д.). В легких формируются гистиоцитарные кисты и более крупные буллы, спонтанный прорыв которых приводит к повторным пневмотораксам. Отмечается общая слабость, лихорадочное состояние, анемия, прогрессирующая дыхательная и сердечная недостаточность. В совокупности данные клинические проявления обусловливают высокую летальность (по разным оценкам, от 60% до 100%).
Первично-хроническая (доброкачественная) форма, или болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена. Проявляется клиникой несахарного диабета, поражением черепных костных структур, экзофтальмом. Нередко вследствие присоединившегося воспаления среднего уха развивается глухота. Увеличиваются печень, селезенка, лимфатические узлы. В некоторых случаях в процесс вовлекаются десны; примерно у трети больных поражаются легкие, однако встречаются случаи и изолированного легочного гистиоцитоза. Среди заболевающих преобладают дети дошкольного возраста, реже болезнь манифестирует среди подростков и молодых людей. Летальность оценивается на уровне 20-40%.
Локальная эозинофильная гранулема, легочный гистиоцитоз Х, в отечественной литературе – болезнь Таратынова. Процесс развивается, в основном, в костных структурах, как плоских, так и трубчатых. Легкие поражаются лишь в каждом пятом случае, хотя встречается, действительно, изолированное их поражение. Реже отмечается гепатоспленомегалия, увеличение лимфоузлов, кожные высыпания, симптоматика несахарного диабета. Данная форма развивается преимущественно в молодом возрасте или у взрослых. Иногда регистрируется бессимптомное течение и спонтанное излечение. Летальность до 2%.
Таким образом, общими признаками различных форм гистиоцитоза Х выступают образование гранулем в костных и легочных тканях, печени и других органах. Как следствие – сердечно-легочная недостаточность, слабость, лихорадка; при длительном течении – характерная деформация пальцевых фаланг и ногтевых пластин по типу, соотв., барабанных палочек и часовых стекол, деформация костей черепа, односторонний или двусторонний экзофтальм, гепатоспленомегалия, анемия.
Особо следует отметить такие симптомы легочного гистиоцитоза Х, как одышка, непродуктивный (сухой) кашель, боли в грудной клетке, спонтанный пневмоторакс.
Нередко гистиоцитоз Х выявляется случайно, на бессимптомной стадии, при флюорографическом исследовании, – и вызывает значительные диагностические сомнения. Как правило, больного направляют на КТ, МРТ, рентгенографию, бронхоскопию, бронхоальвеолярный лаваж («смыв» содержимого бронхов с последующим лабораторным анализом), исследования крови и мочи.
В ряде источников рекомендуется наиболее надежным способом подтверждения и уточнения диагноза считать биопсию и гистологический анализ образца.
4. Лечение
Поскольку терапевтические мишени до настоящего времени в точности не определены, все применяемые методы лечения являются эмпирическими паллиативами. Как правило, назначают глюкокортикостероидные препараты, цитостатики. При прогрессирующей дыхательной недостаточности показана пересадка легкого, однако такая операция весьма проблематична по ряду причин. Прогноз резко ухудшается в случаях, когда пациент продолжает курить, – прежде всего, из-за высокой вероятности малигнизации (озлокачествления). В противном случае пятилетняя выживаемость, согласно литературным данным, составляет порядка 75%.
Адипоциты. Жировые клетки — адипоциты, — развиваются из адвентициаль ных клеток. Это крупные шаровидные клетки диаметром 30-50 мкм. В цитоплазме адипоцитов накапливаются липидные включения в виде мелких капель, которые позднее сливаются в одну большую каплю. Ядро при этом оттесняется на периферию, и цитоплазма составляет лишь узкий ободок. Обезжиренная клетка на гистологическом срезе напоминает по виду перстень. Под электронным микроскопом в жировых клетках определяются слабо развитые цитоплазматическая сеть, комплекс Гольджи и митохондрии. Адипоциты накапливают жир как трофический резервный материал. Жировые клетки могут освобождаться от включений. При этом они становятся трудно отличимыми от клеток фибробластического ряда.
Жировые клетки встречаются среди фибробластов рыхлой соединительной ткани в незначительном количестве. В тех случаях, когда они образуют большие скопления, то говорят уже не об отдельных клетках, а о жировой ткани.
Пигментоциты. В рыхлой волокнистой соединительной ткани обнаруживаются клетки, цитоплазма которых содержит зерна пигмента — меланина. Среди этих клеток различают синтезирующие пигмент — меланоциты и фагоцитирующие готовый пигмент, например, фибробласты и макрофаги. Ткань с большим количеством меланоцитов встречается у человека в радужке и сосудистой оболочке глаза, в соединительнотканных слоях сильно пигментированных участков кожи, а также в родимых пятнах. Меланоциты являются производными нервного гребня, имеют отростчатую или веретеновидную форму, подвижны, функция и форма клеток может меняться в зависимости от гуморальных и нервных факторов. Клетки могут втягивать свои отростки или вытягивать их, соответственно меняется окраска органа или, например, в органе зрения происходит защита фоточувствительного отростка нейрона от воздействия света. Сказанным не исчерпывается все разнообразие клеточных форм, имеющихся в составе рыхлой соединительной ткани.
В рыхлой соединительной ткани постоянно находятся клетки, являющиеся потомками стволовой кроветворной клетки. Это гистиоциты-макрофаги, антигенпредставляющие клетки, тканевые базофилы (тучные клетки), плазмоциты, клетки крови (гранулоциты, моноциты, лимфоциты).
Гистиоциты-макрофаги. Они составляют 10-20% от всего клеточного состава рыхлой соединительной ткани. Размер клеток — 12-25 мкм. Макрофаги, находящиеся в спокойном состоянии, называют гистиоцитами, оседлыми макрофагами или блуждающими клетками в покое (рис.51). Подвижные макрофаги, не имеющие определенной локализации в ткани, называют свободными макрофагами. Ядро макрофагов — темное, округлое, содержит крупные глыбки хроматина. Цитоплазма макрофагов четко контурирована. В ней содержатся большое количество вакуолей — фагосом и лизосом, комплекс Гольджи, многочисленные пиноцитозные пузырьки. Остальные органеллы развиты умеренно. Хорошо развитая опорно-двигательная система способствует миграции клеток и фагоцитозу инородних частиц. По характеру и количеству ультраструктур выделяются макрофаги секреторного и фагоцитарного видов. У первых в цитоплазме преобладают секреторные вакуоли, у вторых — лизосомальный аппарат. Источником образования макрофагов являются моноциты крови.
Особая разновидность макрофагов принимает участие в качестве антигенпредставляющей клетки и тем самым являются участниками кооперации Т- и В-лимфоцитов при иммунном ответе на чужеродные вещества. Макрофаги нейтрализуют токсины, могут накапливать витальные красители при введении их в кровь. Они проявляют антибактериальные свойства, выделяя лизоцим, кислые гидролазы, лактоферрин и др., обладают антиопухолевой активностью, выделяя фактор некроза опухолей. Факторы роста макрофагов влияют на пролиферацию эпителиальных клеток, пролиферацию и дифференцировку фибробластов, новообразование кровеносных сосудов и др.
Способность к фагоцитозу является общебиологическим свойством многих тканевых клеток. Однако только те клетки, которые способны захватывать и ферментативно перерабатывать в своей цитоплазме бактерии, инородние частицы, токсины и др., следует относить к макрофагической системе организма. Учение о макрофагической системе заложил И.И. Мечников (1882), который в экспериментах на беспозвоночных обнаружил подвижные клетки, накапливающиеся около инороднего тела. Именно эти клетки были названы макрофагами. Кроме макрофагов-гистиоцитов в состав макрофагической системы организма входят макрофаги печени (звездчатые макрофагоциты, остеокласты, глиальные макрофаги, макрофаги кроветворных органов, макрофаги легкого и др.). Регуляция макрофагической системы осуществляется как местными так и центральными (нервная и эндокринная системы) механизмами.
Тканевые базофилы (тучные клетки, лаброциты, гепариноциты) — развиваются из стволовых кроветворных клеток. Клетки округлой или овальной формы размером от 20 до 30-100 мкм, располагаются преимущественно вдоль мелких кровеносных сосудов. Они имеют небольшое плотное ядро и зернистую цитоплазму (рис. 52). Наиболее характерный признак тучных клеток — это наличие в цитоплазме многочисленных гранул, диаметр которых 0,3-0,7 мкм, обладающих свойством метахромазии (окрашиваться не в цвет красителя). В гранулах содержатся гепарин, гистамин, хондроитинсульфаты, гиалуроновая кислота, серотонин, хемотаксические факторы для эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов и др. При дегрануляции тучных клеток выделяется гепарин, препятствующий свертыванию крови. Выход биогенных аминов сопровождается изменением проницаемости гематотканевого барьера. Кроме того, тучные клетки вырабатывают цитокины, участвующие в иммунных процессах. Тучные клетки размножаются крайне редко.
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУН ИТ ФМБА России)
Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук.
199406, Санкт-Петербург, ул.Гаванская, д. 49, корп.2
ТОМ 2, СТ. 38 (стр. 205) // Июль, 2001 г.
Гистиоциты являются компонентом мононуклеарно-фагоцитарной системы, которая регулирует иммунный ответ и играет важную роль в защите от инфекций. Патологические состояния, связанные с гистиоцитами включают в себя три большие группы заболеваний: 1. Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ранее известный как гистиоцитоз Х); 2. Злокачественный гистиоцитоз; 3. Вирус-ассоциированный гемофагоцитарный синдром.
Термин гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ЛКГ) включает в себя широкий спектр клинических синдромов, которые описывались как отдельные нозологические формы: эозинофильная гранулема кости, болезнь Леттерера-Зиве (с преимущественным поражением кожи и легких) и болезнь Хенд-Шуллер-Кристиана с вовлечением в процесс многих систем и органов. Поскольку эти состояния возникают вследствие патологии одной клеточной линии и являются проявлением одного заболевания в настоящее время их не разделяют, а описывают вместе.
Необходимо подчеркнуть, что ЛКГ не является злокачественным процессом, но эти дети, как правило, лечатся в онкологических отделениях, поскольку часто в лечении этих больных приходится использовать цитостатики.
ЛКГ можно разделить на две большие группы: заболевание, поражающее одну систему организма и мультисистемный процесс, вовлекающий многие органы и ткани.
Поражение одной системы.
Генерализованное заболевание проявляется сочетанным поражением кожи, легких, костей, печени, селезенки, лимфатических узлов и костного мозга. Выделяется подгруппа больных с худшим прогнозом: обычно это маленькие дети с распространенным вовлечением печени, селезенки и костного мозга. Часто это сочетается с массивным поражением кожи.
Полное обследование такого больного должно включать: -рентгенологическое обследование скелета; -ОСГ; -миелограмму; -трепанбиопсию костного мозга; -рентгенографию грудной клетки (при поражении легочной ткани выявляются характерные изменения, похожие на медовые соты); -УЗИ брюшной полости; -функциональные легочные пробы (у старших детей); -функциональные печеночные пробы; -биопсия доступных очагов (обычно в кожных пробах присутствует характерная клеточная инфильтрация).
Лечение больного с мультисистемным процессом зависит от распространения заболевания и наличия патологических симптомов. Если болезнь протекает относительно спокойно, индолентно, то требуется минимальное терапевтическое вмешательство. При массивном вовлечении кожи или ушей показано лечение винкристином и преднизолоном в качестве первой линии терапии. Как было показано в ряде клиник, эффективно местное применение мустина при больших кожных поражениях. В рефрактерных случаях или в случаях агрессивного течения заболевания, особенно у малышей, дополнительно к названным медикаментам добавляется этопозид. Агрессивное течение ЛКГ у маленьких больных сопряжено со значительной летальностью, как по причине самого заболевания (инфильтрация костного мозга), так и в результате септических осложнений на фоне миелосупрессии.
Это состояние необходимо отличать от семейной формы гемофагоцитарного синдрома, или болезни Фака (Faqua). Это заболевание принадлежит к фатально текущим процессам. Преимущественно поражаются дети до одного года, без предварительной связи с инфекциями и, как правило, в семьях, имеющих соответствующий анамнез. При этом заболевании вовлекается костный мозг (моноцитарная инфильтрация) и центральная нервная система (с положительными находками в ликворе). В последнее время с использованием интенсивной полихимиотерапии и аллогенной трансплантации костного мозга удается излечивать таких больных.
Гистиоцитоз представляет собой группу редких заболеваний, в которых участвуют клетки Лангерганса, играющие важную роль в работе иммунной системы. Гистиоцитоз часто ведет себя как рак, поэтому его лечат врачи-онкологи. Гистиоцитоз — это общее название группы синдромов, характеризующихся аномальным увеличением количества определенных иммунных клеток, называемых гистиоцитами. К ним относятся моноциты, макрофаги и дендритные клетки.
Гистиоцит — это нормальная иммунная клетка, которая находится во многих частях тела, особенно в костном мозге, кровотоке, коже, печени, легких, лимфоузлах и селезенке. При гистиоцитозе гистиоциты перемещаются в ткани, где они обычно не находятся и вызывают их повреждение. Эти пролиферирующие иммунные клетки могут образовывать опухоли, поражая различные органы и части тела.
У детей гистиоцитоз обычно поражает кости в одном или нескольких местах. Часто поражается череп. Дети старше пяти лет обычно страдают единственной системной болезнью с поражением только костей. Маленькие дети, особенно младенцы, чаще страдают мультисистемной формой заболевания. В большинстве случаев гистиоцитоз поражает детей в возрасте от года до 15 лет, хотя гистиоцитоз из клеток Лангерганса может развиться у людей любого возраста. Пик заболеваемости приходится на детей в возрасте от 5 до 10 лет. Считается, что гистиоцитоз ежегодно поражает примерно одного-двух человек из 200000.
Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) — наиболее распространенная форма болезни, возникающая в результате перепроизводства организмом незрелых гистиоцитов. Чрезмерное производство и накопление этих клеток приводит к повреждению органов. Известно, что болезнь на самом деле возникает не от клетки Лангерганса, а от миелоидной дендритной клетки.
Клетки Лангерганса находятся в основном в коже, хотя они также присутствуют в легких, костном мозге, лимфатических узлах и других областях. Чаще всего гистиоцитоз поражает: кости 77%, кожа 39%, лимфоузлы 19%, печень 16%, селезенка 13%, слизистая оболочка полости рта 13%, легкие 10% процентов, центральная нервная система 6%. В прошлом гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) также был известен как эозинофильная гранулема, гистиоцитоз X или болезнь Абта-Леттерера-Сиве.
Симптомы гистиоцитоза клеток Лангерганса (ГКЛ) зависят от места поражения:
Кроме вышеуказанных форм гистиоцитоза бывает Болезнь Эрдгейма-Честера, гистиоцитарная саркома, Болезнь Розаи-Дорфмана, ювенильная ксантогранулема.
Диагностика гистиоцитоза в Израиле
Гистиоцитоз из клеток Лангерганса, болезнь Эрдхейма-Честера и гистиоцитарная саркома могут быть диагностированы на основании биопсии. Генетический анализ показывает наличие или отсутствие генетических мутаций в генах BRAF, ARAF, MAP2K1 и PIK3CA. МРТ, КТ или ПЭТ позволяет обнаружить литические поражения в органах и тканях.
Как лечат гистиоцитоз в Израиле
Лечение гистиоцитоза за рубежом очень индивидуализировано. В отличие от большинства видов рака, гистиоцитарные нарушения не имеют стадии. Вместо этого израильские гематологи и онкологи определяют, какие органы и ткани поражены и насколько. Гистиоцитоз клеток Лангерганса в легких можно вылечить курсом преднизона в дополнение к ингаляционным препаратам, которые используются при астме или эмфиземе. если это не помогает, требуется химиотерапия.
Выбор подходящей химиотерапии зависит от локализации гистиоцитарных очагов и общего состояния здоровья пациента. Одиночные очаги гистиоцитоза клеток Лангерганса в Израиле часто можно удалить хирургически или лечить инъекциями стероидов в пораженный участок. Иногда требуется лучевая радиотерапия.
Болезнь Эрдхейма-Честера лечат интерфероном один или три раза в неделю под пристальным наблюдением медперсонала и онколога. Если обнаружена мутация в гене BRAF, могут назначаться препараты, которые ингибируют эту мутацию. Иногда также используется химиотерапия.
При лечении гистиоцитарной саркомы предпочтительны хирургическое удаление и лучевая терапия. Если операция и / или лучевая терапия невозможны, или если болезнь возвращается после этих процедур, химиотерапия, как правило, является следующим шагом.
Запрос на лечение гистиоцитоза в Израиле
Запись на лечение в Израиле
Для составления предварительной программы диагностики и лечения в нашей клинике, а также оценки примерной стоимости, пожалуйста, заполните контактную форму и пришлите нам выписку истории болезни.
Свяжитесь с нами: Tel Aviv CLINIC Viber, WhatsApp, Telegram Тел: +972544942762 Эл. почта: [email protected] Консультируем 24/7 Адрес: ул. Вайцман 14, Тель Авив, Израиль
Материалы, размещенные на нашем сайте, носят информационный характер и не должны использоваться в качестве медицинских рекомендаций. Постановка диагноза и выбор метода лечения за рубежом — функция лечащего врача! Самолечение неприемлемо. За возможные негативные последствия, возникшие в результате использования информации, размещенной на сайте, мы ответственности не несём.
Клетки гистиоцитарного ряда, составляющие морфологический субстрат гистиоцитозов, включают два основных типа клеток, имеющих общее происхождение и функционально подразделяющихся на две большие группы: 1) антигенперерабатывающие гистиоциты — ординарные макрофаги; 2) антигенпрезентирующие гистиоциты — дендритические клетки.
Клетки 1-й группы имеют костно-мозговое происхождение, берут свое начало от общего с гранулоцитами предшественника и проходят все стадии созревания на уровне костного мозга. В эту группу входят также моноциты крови и все популяции тканевых макрофагов. К последним в зависимости от локализации относятся плевральные, перитонеальные и альвеолярные макрофаги, купферовские клетки печени, мезангиальные клетки почек, микроглиальные клетки головного мозга и т. д.
Морфология этих клеток весьма неоднородна, что обусловлено их адаптацией к различным функциям соответствующих органов. Иммунологическая функция макрофагов заключается в процессинге антигенов, запуске и координации ранних этапов иммунного ответа, а также в осуществлении ряда эффекторных функций.
Вторая группа клеток — это популяция дендритических клеток (ДК), основная роль которых — презентация антигенов Т-лимфоцитам. Клетки 2-й группы играют ключевую роль в запуске первичного иммунного ответа и формировании иммунологической толерантности. К группе дендритных клеток (ДК) относятся клетки Лангерганса, интерстициальные дендритные клетки, интердигитальные клетки и тимические дендритные клетки. Дендритические клетки имеют костно-мозговое происхождение.
Интерстициальные дендритные клетки и эпидермальные дендритные клетки (клетки Лангерганса) происходят от общего с моноцитами миелоидного предшественника, ведущая роль в их дифференцировке принадлежит гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору (GM-CSF). Тимические дендритные клетки (ДК) и, возможно, интердигитирующие дендритные клетки развиваются из коммитированных лимфоидных предшественников под влиянием ряда цитокинов, включая ИЛ-3.
Иммуногистохимическая характеристика различных типов гистиоцитов
Близкое родство между макрофагами и дендритных клеток является результатом общности их функциональных, морфологических и фенотипических свойств. Клеточные характеристики гистиоцитов в процессе диф-ференцировки определяются не только стадией их развития, но и влиянием соответствующего микроокружения. Онтогенез гистиоцитов до настоящего времени остается объектом интенсивных исследований. Принятая схема онтогенеза гистиоцитов представлена на рисунке.
В клинической практике необходимо четко дифференцировать макрофаги, являющиеся фагоцитирующими клетками с преимущественными функциями обработки антигена, от дендритных клеток с преимущественными способностями презентации антигенов. Подобная дифференциация гистиоцитов сложна и решается с помощью цитоморфологических, иммунофенотипических и гистохимических методов. Следует подчеркнуть, что фолликулярная ДК имеет мезенхимальное происхождение и, согласно современным представлениям, не относится к гистиоцитарному ряду.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Фундаментальные исследования
Свяжитесь с нами: 
