Гипотензивное средство комбинированное это что

Гипотензивная терапия коморбидного больного: на что ориентироваться в выборе лекарственного средства?

Рассмотрены подходы к выбору гипотензивной терапии у разных категорий пациентов, отталкиваясь от возрастных, половых, гендерных (социальных) особенностей больных, а также спектра факторов риска и нозологических единиц в структуре коморбидности.

Медикаментозное лечение повышенных цифр артериального давления (АД) в течение десятков последних лет остается популярной и очень востребованной темой, обсуждаемой на страницах перечня медицинских изданий, в научных программах терапевтических конгрессов и многочисленных средствах массовой информации.

Тезис 1. Современные препараты

История изучения и применения гипотензивной терапии помнит применение многих лекарственных средств, среди которых были периферические вазодилататоры, ганглиоблокаторы, симпатолитики, миотропные спазмолитики, органические нитраты, петлевые диуретики, α-адреномиметики, нейролептики, а также препараты, содержащие макро- и микроэлементы, растительные алкалоиды, витамины и биологически активные добавки (рис. 1).

Однако перечисленные классы медикаментов изжили себя в качестве лекарственных средств, применяемых с целью коррекции АД, а их назначение в ургентных и плановых ситуациях в эпоху расцвета современных гипотензивных препаратов неоправданно, старо, а зачастую опасно.

Современными гипотензивными препаратами являются ингибиторы АПФ (иАПФ) (эналаприл, рамиприл, периндоприл, лизиноприл и т. д.), антагонисты ангиотензиновых рецепторов (лозартан, валсартан, телмисартан, кандесартан, ирбесартан, азилсартан и т. д.), блокаторы медленных кальциевых каналов (амлодипин, лерканидипин, фелодипин и т. д.), бета-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол, карведилол, небиволол и т. д.), альфа-адреноблокаторы (урапидил и т. д.), диуретики (индапамид, хлорталидон, гидрохлортиазид и т. д.), агонисты имидазолиновых рецепторов (моксонидин и т. д.).

Часть из этих препаратов стали классикой, пройдя огромное количество широкомасштабных исследований (например, эналаприл, метопролол, индапамид и т. д.), изучение же других более новых препаратов продолжается и сегодня (например, азилсартан, урапидил, лерканидипин и др.). Основной эффект всех этих лекарственных средств выражается в понижении артериального давления, все они воздействуют на АД примерно в равной степени и эквивалентно друг другу снижают риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений.

Однако выбор конкретного препарата врачом должен зависеть от множества особенностей больного, которому назначается терапия: гендерных и возрастных особенностей, конституции и телосложения, уровня приверженности к терапии, наличия хронических интоксикаций, индивидуальной непереносимости компонентов лекарственного средства, коморбидного статуса, сопутствующего лечения, — все это делает идеальный подход к назначению гипотензивных медикаментов (впрочем, как и любых других) строго персонифицированным, что на практике достигается далеко не всегда.

Тезис 2. Препараты с большой доказательной базой

Начиная с 1990-х гг. основой медицинской практики стали не устоявшиеся стереотипы, а научные данные, полученные в ходе клинических исследований разных масштабов, уровней и видов — доказательства безопасности лечения, доказательства эффективности лечения, доказательства сиюминутной эффективности лечения по «суррогатным» конечным точкам (снижение АД, коррекция липидограммы, изменение фракции выброса и т. д.) и доказательства прогностической эффективности терапии по «твердым» конечным точкам (снижение смертности и защита органов-мишеней). Из обилия современных гипотензивных препаратов далеко не все отличаются всей полнотой вышеперечисленной доказанности. На примере иАПФ из таблицы видны основные препараты, зарекомендовавшие себя с научной точки зрения. Детально ознакомившись с данными, представленными в таблице, можно сделать вывод о том, что даже классические и уже далеко не новые иАПФ (например, эналаприл) по сей день не утратили своих позиций, заслуженных в исследованиях ANBP 2, NETWORK, RESOLVD, SCAT, STOP — Hypertension 2, PRACTICAL, ABCD, CARMEN, CASSIS, CONSENSUS, CONSENSUS II, HANE, LIVE, PRESERVE, RAAS, SLIP, SOLVD, TOMHS, V — HeFT II и др., а потому не уступили более новым представителям своего же класса.

Тезис 3. Препараты с органопротективными свойствами

Эквивалентность и сопоставимость гипотензивного эффекта данных лекарственных препаратов диктует необходимость поиска и констатации их дополнительных свойств, уравнять величины которых, в большинстве своем, не представляется возможным. Богатая палитра плейотропных и органопротективных (церебро-, ангио-, кардио-, нефропротекция) эффектов современных гипотензивных препаратов, а также их минимальные межлекарственные взаимодействия способствуют рационализации фармакотерапии артериальной гипертензии у коморбидных больных, обладающих рядом факторов риска и широким спектром сопутствующей патологии, а потому обреченных на прием большого числа медикаментов.

Преимущество одних гипотензивных препаратов перед другими связано, прежде всего, с их органопротективными свойствами, которые на фоне параллельного снижения АД способствуют значимому уменьшению частоты развития неблагоприятных сосудистых событий. Из этого следует, что назначение гипотензивной терапии среди прочих интересов преследует задачу сохранения структуры и функции внутренних органов (рис. 2).

Говоря о кардиопротекции, выбор лекарственного средства, снижающего уровень АД, должен отражать его влияние на уменьшение гипертрофии и дилатации миокарда левого желудочка, замедление прогрессирования миокардиофиброза, обеспечение антиишемических эффектов и коррекцию метаболических процессов в сердечной мышце. Кардиопротективные эффекты гипотензивных препаратов широко изучены, доказано, что современные лекарственные средства, применяемые для лечения серечно-сосудистых заболеваний, потенцируют кардиопротективные эффекты друг друга и могут быть дополнены селективными препаратами из ряда средств с метаболическим эффектом на клетку (триметазидин, ранолазин, мельдоний).

Церебропротективные свойства гипотензивных препаратов складываются, прежде всего, из их способностей профилактировать первичные и повторные цереброваскулярные катастрофы, что может быть достигнуто путем улучшения реологических свойств крови, увеличения высвобождения оксида азота и простациклинов, нормализации функции барорефлекторных механизмов сердца и крупных сосудов, а также контроля над частотой сердечных сокращений и с помощью других механизмов. Дополнением к гипотензивной терапии, обладающей церебропротективным эффектом, могут служить селективные нейропротекторы: донаторы ацетилхолина (цитиколин, холина альфасцерат), стимуляторы нейропептидной активности (Церебролизин, Актовегин), вазодилататоры (винпоцетин, нафтидрофурил, пирацетам и т. д.).

Нефропротекция, обусловленная влиянием гипотензивных лекарственных средств, обычно сводится к дилатации афферентных (приносящих) и эфферентных (выносящих) артериол почечных клубочков, снижению гидравлического давления в клубочковых капиллярах, торможению пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток и фибробластов, а также уменьшению синтеза компонентов мезангиального (межсосудистого) матрикса. Важность нефропротекции и почечная безопасность любой терапии, учитывая доказанность взаимо­отягощения сосудистой патологии урологическими и нефрологическими заболеваниями (Стахнёв Е. Ю., 2013), не вызывает никаких сомнений. Нефропротективными эффектами обладают многие гипотензивные препараты, однако в большей степени ими характеризуются рамиприл, ирбесартан, бисопролол и индапамид.

Немалое внимание в последнее время уделяется ангиопротекции и способности препаратов воздействовать не только на один фактор риска, а сразу на весь их спектр, несколько нивелируя синергизм негативных эффектов последних, т. н. «сосудиcтый (сердечный) возраст». Этот показатель является тесно связанным с Фрамингемской шкалой кардиоваскулярного риска (SCORE), прост в вычислении, нагляден и применим в рутинной врачебной деятельности (рис. 3).

Данный показатель применим не только для изолированной оценки функционального состояния сердца и крупных сосудов, но и позволяет дать некую целостную оценку состояния организма пациента. Online-калькулятор сосудистого возраста представлен на одном из европейских медицинских сайтов: http://www.everisthealth.com/tools/calculator/.

Эффективность органопротективных свойств медикаментов, принимаемых с целью снижения АД, можно объективно оценить с помощью ряда дополнительных диагностических методик, среди которых электрокардиография (ЭКГ), эхокардиогарфия (ЭХО-КГ), ультразвуковая допплерография (УЗДГ), скорость клубочковой фильтрации (СКФ), а также измерение жесткости сосудистой стенки (индекс CAVI), и заполнения вышеприведенной шкалы расчета сосудистого возраста.

В одной из наших работ (неинтервенционное исследование ФОРСАЖ, посвященное изучению влияния ранней Фармакологической Органопротекции на Развитие оСложнений Артериальной гипертензии в условиях низкой приверЖенности к лечению) с отечественным препаратом Гипотэф, в состав которого входят низкие дозы эналаприла, метопролола тартрата, индапамида и винпоцетина, доказательная база которых была описана авторами в предыдущих статьях, мы показали, что на фоне модификации образа жизни в группе препарата Гипотэф (n = 70) системная артериальная жесткость снизилась на 22,1% (p 0,05).

Таким образом, фиксированная комбинация эналаприла, индапамида, метопролола тартрата и винпоцетина показала, что при условии коррекции образа жизни и устранения негативного воздействия факторов риска способна оказывать собственные ангиопротективные эффекты (снижение системной и церебральной артериальной сосудистой жесткости, вазодилатация магистральных сосудов головы и шеи), сопоставимые и превышающие таковые у большинства современных гипотензивных комбинаций.

Тезис 4. Препараты с плейотропными эффектами

В конкретных клинических ситуациях назначение лекарственного средства может зависеть от фазы основного заболевания, состояния других органов и систем, декомпенсации сопутствующей патологии на момент обострения основного недуга. Богатая палитра плейотропных (дополнительных полезных) эффектов современных гипотензивных препаратов позволяет осуществлять их выбор, ориентируясь на спектр заболеваний, имеющихся у пациента, и на аспекты, указанные выше.

Среди множества проявлений дозозависимой плейотропии антигипертензивных средств можно выделить метаболические, антиоксидантные, противовоспалительные, гиполипидемические и прочие эффекты, а также способность отдельных классов и представителей уменьшать рост злокачественных новообразований, предотвращать развитие аспирационных пневмоний, профилактировать обострение подагры, способствовать уменьшению эритроцитоза и т. д. С точки зрения клинической фармакологии знание плейотропных эффектов гипотензивных препаратов и умение пользоваться ими — залог успеха комедикации и рациональной фармакотерапии, а также действенный способ борьбы с полипрагмазией в условиях коморбидности (рис. 4).

Если рассматривать все тот же Гипотэф не только как гипотензивное лекарственное средство, но и с точки зрения плейотропных свойств его компонентов, то можно констатировать, что:

Тезис 5. Безопасные препараты

Вопрос лекарственных взаимодействий гипотензивных средств между собой и с другими классами медикаментов, использующихся в терапии коморбидного больного, сегодня стоит особенно остро. Большинство назначаемых препаратов проходят метаболизм в одной и той же субъединице 3 А4 системы цитохромов Р450, а значит, инактивируют или индуцируют друг друга, увеличивая риск развития нежелательных, порой непрогнозируемых, эффектов. Таким образом, при назначении антигипертензивной терапии следует принимать во внимание аспекты сопутствующего консервативного лечения, а наибольшую настороженность следует проявлять, комбинируя гипотензивные лекарственные средства с антиагрегантами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), антацидами, антикоагулянтами, диуретиками, антибиотиками, антиаритмиками, сахароснижающими и психотропными средствами (рис. 5).

С другой стороны, в гипотензивной терапии коморбидного больного существуют межлекарственные взаимодействия, от которых здоровье и самочувствие пациента могут извлечь выгоду. Например, нивелирование одними лекарственными средствами побочных эффектов других особенно выражено в случаях использования иАПФ с целью уменьшения отеков, вызванных антагонистами кальция, и, наоборот, назначения антагонистов кальция, НПВП или кромогликатов для профилактики и устранения брадикининового кашля, потенциальный риск развития которого имеет место на фоне приема иАПФ.

Несомненно, что фиксированные комбинации в терапии артериальной гипертензии дополнительно способствуют повышению безопасности проводимого лечения, т. к. в их составе, как правило, присутствуют низкие дозы активных компонентов, практически лишенные побочных эффектов.

Тезис 6. Доступные препараты

Кроме того, следует помнить о финансовой стороне вопроса и материальных возможностях пациента с АГ, который с целью коррекции факторов риска, а также предотвращения неблагоприятных кардио- и цереброваскулярных событий и компенсации сопутствующей патологии вынужден принимать ряд других не бесплатных лекарств. Очевидно, что стоимость оригинальных гипотензивных препаратов на порядок выше цен на дженерики, при этом разница в абсолютном большинстве случаев объясняется превосходством в изученности оригинального препарата в широкомасштабных международных исследованиях. Означает ли данный факт, что воспроизведенные гипотензивные препараты не имеют права на жизнь или априори хуже бренда?

Повсеместная тенденция проведения дженериковыми фармацевтическими компаниями собственных исследований доказывает обратное — часть сегодняшних дженерических препаратов обладает фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентностью (рис. 6) с оригинальными лекарственными средствами для лечения повышенных цифр АД. Более того, у подавляющего числа врачей сформированы собственные предпочтения в отношении дженериков, обусловленные опытом работы с ними и стажем использования их в своей практике. В этой связи очень часто возникает феномен «подмены», когда провизор под предлогом акцентирования внимания на международном непатентованном наименовании (МНН) лекарственного средства, а возможно, руководствуясь сторонними интересами, отпускает пациенту подобный гипотензивный препарат, пренебрегая выбором практикующего врача, основанного на его авторитете, логике, рассуждениях и наработках.

Таким образом, владея информацией о доказательной базе конкретных лекарственных средств, имея представление о принципиальных звеньях их фармакокинетики и фармакодинамики, опираясь на органопротективные и плейотропные эффекты антигипертензивных препаратов, памятуя о приверженности и преемственности, врач с помощью существующих сегодня рекомендаций и алгоритмов должен в каждом отдельно взятом клиническом наблюдении обосновывать свое назначение.

Наличие у врача этой информации позволяет привнести в лечение АГ у коморбидного больного преемственность, сохранить полезные свойства и предупредить повторные нежелательные эффекты ранее назначенных гипотензивных лекарственных средств. Кроме того, следует помнить, что выбор и назначение скоропомощных короткодействующих препаратов для лечения дестабилизации АД должно также осуществляться в соответствие со всеми вышеописанными тезисами.

Настоящая стратификация, отталкиваясь от возрастных, половых, гендерных (социальных) особенностей больных, а также спектра факторов риска и нозологических единиц в структуре коморбидности, позволит оптимизировать работу врача, поможет развить у терапевта закономерность в выборе препаратов для гипотензивной терапии разных категорий пациентов, объединенных повышенным АД (рис. 7).

Из рис. 7 следует, что назначение гипотензивного препарата конкретному мужчине затруднено: а) возрастом, в котором появляются проблемы, связанные с эректильной дисфункцией, снижением тестостерона и либидо, а также мнительностью больных о роли в их сексуальных нарушениях медикаментозных препаратов; б) избыточной массой тела, абдоминальным и висцеральным ожирением с развитием метаболического синдрома, инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа; в) привычными интоксикациями, усугубляющими сосудистое старение и когнитивные функции; г) атеросклерозом, дислипидемией и ишемической болезнью сердца и головного мозга; д) гипертонусом симпатической нервной системы, частыми стрессами, общей усталостью и физическими нагрузками, способствующими тахикардии и аритмиям; е) приемом сопутствующих лекарственных препаратов, среди которых статины, бигуаниды, бета-адреноблокаторы.

Таким образом, поиск в структуре коморбидности клинико-фармакологических ниш для назначения отдельных классов антигипертензивных средств в целом и алгоритмизация назначения их конкретных представителей в частности являются одними из приоритетных задач современного симбиоза терапии, гипертензиологии и клинической фармакологии.

Подобный портрет пациента (еще работающий мужчина, имеющий множественные факторы риска и первые проявления поражения органов-мишеней) в равной степени мог бы стать плацдармом для назначения ряда гипотензивных средств, среди которых сегодня выделяется препарат Гипотэф, положительные свойства которого в отношении первичной и вторичной профилактики, а также в отношении прогноза и качества жизни описаны в настоящей статье.

Литература

* ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
** АНО НИЦ «Рациональная медицина», Москва
*** КГБУЗ ККБ № 1 им. проф. С. И. Сергеева, Хабаровск

Гипотензивная терапия коморбидного больного: на что ориентироваться в выборе лекарственного средства?/ А. С. Скотников, Д. Ю. Юдина, Е. Ю. Стахнёв

Для цитирования: Лечащий врач № 2/2018; Номера страниц в выпуске: 24-30
Теги: артериальное давление, выбор препарата, персонифицированная медицина

Источник

Обзор таблеток от повышенного давления нового поколения

Частое повышение показателей артериального давления (АД) – причина развития серьезных заболеваний (инсульт, инфаркт миокарда и пр.). Гипертоническая болезнь в России диагностируется у каждого третьего человека преклонного возраста. Для борьбы с гипертонией многим пациентам приходится принимать препараты на протяжении всей жизни, чтобы исключить осложнения.

Современные фармакологические компании предлагают большой выбор лекарственных средств, эффективных при гипертонии. Если не знаете, как выбрать таблетки от повышенного давления, ознакомьтесь с рейтингом, представленным ниже. В ТОП вошли лучшие медикаменты с учетом эффективности, стоимости и отзывов.

Классификация препаратов от повышенного давления

Причины гипертонии

Когда нужно вызвать врача на дом при повышении давления?

Общепринятые показатели АД – 120/80. Параметры могут незначительно варьировать в зависимости от времени суток, физической активности и возраста человека.

Таблица – Показатели артериального давления и рекомендации

Источник

Обоснованное назначение комбинированной терапии (на примере артериальной гипертензии) как задача клинического фармаколога

Рассмотрены подходы к комбинированной терапии артериальной гипертензии, принципы комбинирования гипотензивных препаратов, в том числе у коморбидных пациентов, применение фиксированных комбинаций, содержащих в своем составе сбалансированные дозы лекарствен

The approaches to arterial hypertension combined therapy, principles of combining hypotensive preparations, including comorbid patients, were considered, as well as application of fixed combinations containing well-balanced doses of drug substances.

Комбинированная гипотензивная терапия на протяжении последних нескольких лет является одним из методов лечения артериальной гипертензии (АГ) и рекомендована Европейским [1] и Российским [2] гипертензиологическими обществами в качестве более весомой и эффективной альтернативы монотерапии данного заболевания.

Зарубежными и отечественными экспертами на основании результатов масштабных клинических исследований сформулированы и популяризованы законы рациональной комбинаторики основных и дополнительных классов антигипертензивных лекарственных средств, которые «взяты на вооружение» работниками практического здравоохранения и активно используются последними в их рутинной деятельности.

Основными принципами комбинирования гипотензивных препаратов являются: потенциирование гипотензивного эффекта одного вещества другим; расширение спектра органопротекции, так актуальной в связи с поражением при АГ ряда органов-мишеней (ПОМ); синергизм плейотропных влияний; а также максимально полное торможение фундаментальных «китов» патогенеза АГ, а именно: симпатической нервной системы (СНС), ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и натрий-объем-зависимого механизма повышения артериального давления (АД).

К многокомпонентной гипотензивной терапии коморбидного больного АГ, страдающего как от самих заболеваний, так и от сопряженных с ними проблем вынужденной полифармации и низкого комплайенса на фоне социальной незащищенности, можно относиться двояко. Многие крупные рандомизированные клинические исследования (РКИ) уверяют врачебное сообщество в целесообразности раннего назначения и единовременного приема больным АГ двух-трех гипотензивных агентов, опосредованно через достижение целевых значений АД и нормализацию его составляющих (САД, ДАД, ПАД, ВАД и т. д.), направленных на улучшение прогноза пациентов [3].

Однако в настоящее время у большинства больных АГ присутствуют еще три-четыре «сосудистых» нозологии и имеется столько же сопутствующих соматических заболеваний. Закономерно, что такому пациенту высокого сосудистого риска — шестидесятичетырехлетнему мужчине с длительным стажем интенсивного курения, страдающему тяжелой артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и осложненным сахарным диабетом 2-го типа (АГ + сахарный диабет (СД) + ишемическая болезнь сердца (ИБС) + хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) + доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ)), при равноправном и равнопристальном подходе к каждой из болезней, внимательный терапевт, понимающий, что удельный вес данных заболеваний и их осложнений в прогнозе больного не менее значим, чем лепта, вносимая АГ, назначит более десяти медикаментов, сбалансированно и комплексно воздействующих на отдельные нозологии в структуре представленной коморбидности.

Назначит и в очередной раз ужаснется вынужденной полипрагмазии и невозможности пожилого человека соблюдать эти рекомендации, в которых только антигипертензивные препараты (иАПФ/БРА + БКК + ТД + БАБ) заполнили суточную раскладку лекарств практически наполовину. Выполняя предписания по гипотензивной терапии (более 8 классов лекарств, более 40 международных непатентованных наименований (МНН)) врач ограничит пациента в антитромботических (более 5 классов, более 15 МНН), антитромбоцитарных (более 6 классов, более 20 МНН), гиполипидемических (более 7 классов, более 20 МНН), сахароснижающих (более 10 классов, более 40 МНН), обезболивающих (более 12 классов, более 50 МНН), антибактериальных (более 10 классов, более 60 МНН) и прочих (бронхолитических, антацидных, антиаритмических, седативных и т. д.) препаратах, не говоря уже про цитопротекторы и электролиты.

Таким образом, налицо вытеснение из схем лечения палитры жизненно важных медикаментов, действие которых направлено на предотвращение и/или компенсацию массы других социально значимых заболеваний в клинике внутренних болезней (СД, ХОБЛ, язвенная болезнь желудка (ЯБЖ), деформирующий остеоартроз (ДОА) и т. д.).

…Или не ужаснется и пустит ситуацию на самотек, суммировав через запятую рекомендации специалистов из различных областей медицины, назначивших на многочисленных консультациях «свои» медикаменты в соответствии со «своими» метаанализами и рекомендательными документами. В этом случае лечение будет состоять уже из двадцати (первоочередных и второстепенных) медикаментов, отменить которые самостоятельно по объективным и субъективным причинам терапевту не представится возможным. Любому обывателю подозрительна целесообразность и сомнительно соотношение польза/риск данной терапии, однако именно в состоянии такой агрессивной полипрагмазии и находится большинство больных сочетанной патологией.

Как показывает практика, наибольшие трудности, возникающие сегодня во врачебном сообществе, связаны не с диагностическим процессом, а с выбором нужного лекарственного препарата и его формы. Зачастую врач любой специальности не знает всех тонкостей, используемых им «инструментов-медикаментов» и не видит разницы между ними — он категорично стремится к достижению основного целевого показателя при помощи того, что есть в аптеке, в укладке, в льготном списке и т. д., прикрывая свою неосведомленность понятием «класс-эффекта», а нежелание осведомиться — дефицитом времени и административными препонами.

В сложившихся условиях обилия заболеваний, в реалиях изолированного подхода к каждому из них, а также в бытность широкого назначения медикаментов и недостаточности их суммарной эффективности, обусловленной межлекарственными взаимодействиями и особенностями фармакокинетики, современный лечебный процесс нуждается в присутствии клинического фармаколога (лаборатории/отделения клинической фармакологии), а также в модернизации лекарственного формуляра, путем сокращения спектра и объема устаревших медикаментов; включения в него дополнительных МНН внутри одного фармакологического класса, а также фиксированных комбинаций.

По мнению авторов настоящей статьи, основная миссия, привносимая данной службой в повседневную работу отдельного лечебно-профилактического учреждения (ЛПУ), должна заключаться не только в констатации нежелательных явлений проводимого лечения и не столько в участии в формировании формуляров лекарственных средств, сколько в основательной методологической работе, направленной на рационализацию фармакотерапии в зависимости от коморбидного статуса схожих когорт больных. Иными словами, клинический фармаколог, ориентированный в доказательной медицине, нужен терапевту, хирургу, реаниматологу и другим смежным специалистам, чтобы помочь последним в вопросах индивидуального выбора и грамотного (в аспектах эффективного и сбалансированного назначения медикаментов без вреда для состояния здоровья пациента) комбинирования препаратов у конкретных больных. Фармакоэкономические результаты подобной модернизации не заставят себя ждать и отразятся на времени достижения законченных случаев успешного лечения, а также на их количестве в течение отчетного периода.

Несомненными преимуществами разносторонних фиксированных комбинаций в терапии коморбидных больных являются, прежде всего, ощутимое повышение приверженности пациента к лечению, улучшение его переносимости и возможность привнести в него дополнительные медикаментозные агенты за счет уменьшения числа таблеток и прочих лекарственных форм, принимаемых пациентом в течение суток. Фармакоэкономическая выгода для ЛПУ и больного аксиоматична.

Кроме того, применение фиксированных комбинаций, содержащих в своем составе сбалансированные дозы лекарственных веществ, не взаимодействующих между собой на различных уровнях, освобождает врача от очевидных сомнений в правильности своих назначений с позиции безопасного сочетания данных медикаментов. Разработчики фиксированных комбинаций также продумали за клинициста, как нивелировать вероятные побочные эффекты одного препарата присоединением другого без потери потенцирования их основного действия (классические примеры — БКК + иАПФ; АCК + MgOH). Между тем выбор фиксированной комбинации — не всегда банален и прост, т. к. при широком ассортименте большей части фармацевтического рынка трудно определить лекарственные компоненты, удовлетворяющие «потребностям» коморбидного больного в отдельных аспектах лечения, а потому подход к нему должен быть обоснованным в деталях, научно доказанным и взвешенным до мелочей.

Рассмотрим вышеизложенные постулаты на примере АГ и ее комбинированной терапии. В аптеках крупных многопрофильных стационаров обязательно присутствуют представители различных классов антигипертензивных средств, порядка 90% которых представлены в изолированном виде, и лишь около 10% — фиксированными комбинациями, состоящими максимум из двух компонентов (самый частый пример — иАПФ или БРА + БКК или ТД, реже — БАБ + БКК).

Однако на деле выходит, что коморбидный больной АГ, нуждающийся в назначении иАПФ, БКК, БАБ и ТД, только для коррекции АД будет вынужден ежедневно принимать четыре таблетки (вместо двух) утром и, как минимум, две (вместо одной) — вечером. Уже на этом этапе пациент начинает путаться в лекарствах, а впереди еще не менее важный прием статинов, бронхолитиков, антиагрегантов, а также сахароснижающих и обезболивающих средств в рамках терапии ИБС, ХОБЛ, СД, ДОА и других его заболеваний. Если чуть раньше ужасался врач, то теперь настала очередь больного — в стационаре поможет врач или медицинская сестра, а кто поможет дома?

Обращает на себя внимание факт отсутствия в большинстве лекарственных формуляров тройных комбинаций, притом что в жизни они существуют, известны медицинской общественности и признаны рациональными (БРА + БКК + ТД; иАПФ + БКК + ТД; иАПФ + БАБ + ТД). Более того, все чаще и чаще в их состав входят дополнительные медикаментозные агенты, чье действие направлено не столько на сиюминутное достижение основного эффекта, сколько на улучшение долгосрочного прогноза больного и компенсацию сателлитных (независимых, но фактически подчиненных основному заболеванию) состояний. Среди четырех- и пятикомпонентных фиксированных комбинаций известны такие сочетания, как: лозартан + амлодипин + гидрохлортиазид + фолиевая кислота + симвастатин (Великобритания, 2008); рамиприл + атенолол + гидрохлортиазид + ацетилсалициловая кислота + симвастатин (Индия, 2009); лизиноприл + амлодипин + розувастатин (Венгрия, 2015).

Одним из современных многокомпонентных низкодозовых отечественных средств, направленных на уменьшение феномена полипрагмазии, повышение комплайенса и улучшение прогноза коморбидных больных АГ, является препарат Гипотэф, содержащий в своем составе такие изученные и зарекомендовавшие себя классические «ингредиенты» терапии сердечно-сосудистого континуума, как эналаприл, метопролола тартрат и индапамид. Уникальность данного препарата и неподдельный интерес к нему в аспекте коморбидности связаны не только с гипотензивным влиянием, но и с его органопротективными эффектами и способностью к комплексной цитопротекции, в т. ч. нейропротекции, привносимой таким эффективным церебральным вазодилататором, как винпоцетин.

Эналаприл известен с 1980 г. — он синтезирован вторым среди иАПФ — после открытия каптоприла. Его стартовая доза 5 мг, принимаемая 1–2 раза в день, во многих случаях является адекватной для лечения неосложненной мягкой или умеренной АГ (1–2 степени). Достаточный гипотензивный эффект эналаприла показан еще в исследованиях STOP-Hypertension 2 и ANBP 2, показавших, что начальное лечение АГ с помощью монотерапии эналаприлом у пожилых пациентов более предпочтительно с точки зрения профилактики сердечно-сосудистых катастроф, в сравнении с монотерапией гидрохлоротиазидом, при одинаковой степени воздействия на уровень АД. При этом наиболее четко преимущества эналаприла прослеживались у пациентов-мужчин [4, 5].

С другой стороны, эналаприл обладает мощными органопротективными свойствами, которые не связаны с его антигипертензивным действием. Доказано, что эналаприл снижает пред- и постнагрузку на миокард, предотвращает и приводит к обратному развитию гипертрофию левого желудочка, стенок артерий и артериол. Эналаприл при длительном применении способствует повышению фракции выброса левого желудочка без оказания существенного влияния на минутный объем и частоту сердечных сокращений. По способности контролировать АД эналаприл является «золотым стандартом» среди всех иАПФ [6].

Многочисленные исследования эналаприла доказали его способность предотвращать развитие толерантности к нитратам и потенцирование их вазодилатирующего действия; уменьшать задержку жидкости и натрия в организме, усиливать почечный кровоток, снижать внутриклубочковую гипертензию, замедлять развитие гломерулосклероза и снижать риск развития почечной недостаточности, а также продемонстрировали его антиаритмический эффект [7].

В исследовании PRACTICAL назначение эналаприла в течение первых 24 часов от начала развития клиники инфаркта миокарда (ИМ) с признаками нарушения сократимости привело к увеличению фракции выброса на 45–47% [8]. Это может быть объяснено высокой тропностью эналаприла к эндотелию сосудов и ангиотензинпревращающему ферменту сосудистой стенки и рядом его вазопротективных механизмов, среди которых: уменьшение явлений эндотелиальной дисфункции за счет подавления вазоконстрикции и повышения выработки эндотелий-релаксирующего фактора NO; антипролиферативное и антимиграционное действие в отношении гладкомышечных клеток, моноцитов и нейтрофилов; антитромбоцитарный эффект; усиление эндогенного фибринолиза и другие проявления дозозависимой плейотропии. Кроме того, в рамках исследования SLIP у эналаприла был выявлен антиатерогенный эффект — снижение уровней общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, а также достоверный антиангинальный эффект у пациентов с ИБС [9].

В исследованиях PRESERVE, CATCH при длительном применении эналаприл показал уменьшение степени гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) и замедление темпов его дилатации. Он доказал, что способен предотвращать прогрессирование сердечной недостаточности, посредством уменьшения постнагрузки на миокард в результате снижения периферического сосудистого сопротивления и АД; снижения адренергической стимуляции миокарда, опосредованной ангиотензином II; снижения трофического влияния ангиотензина II на структуры миокарда и синтез коллагена; уменьшения пролиферации фибробластов в миокарде [10, 11].

Отдельное направление применения эналаприла у «сосудистых» больных связано с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Эналаприл в дозах 5–40 мг/сутки улучшает качество жизни и прогноз у пациентов с любой выраженностью декомпенсации. Исследования SOLVD prevention, V-HeFT-II, SOLVD treat и CONSENSUS-I продемонстрировали достоверное значимое (27–40%) снижение смертности в сравнении с группами плацебо [12–14]. Можно считать доказанным то, что эналаприл снижает летальность у пациентов с застойной ХСН, при этом не оказывая влияния на уровень глюкозы крови и другие показатели метаболизма (исследование ABCD) [15].

Однако, как и другие представители иАПФ, эналаприл способен вызывать сухое покашливание, частота развития которого не превышает 8–9%, приводя к отмене препарата в 3,6% случаев (исследование SPICE) [16].

Таким образом, эналаприл в составе препарата Гипотэф вносит основной вклад в гипотензивный эффект, а также обеспечивает уверенную кардио- и ангиопротекцию, что лежит в основе лечения, профилактики и реабилитации больных левожелудочковой ХСН, реноваскулярной АГ, перенесенным острым коронарным синдромом (ОКС), СД и метаболическим синдромом.

Вторым компонентом препарата является метопролола тартрат — кардиоселективный β₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности, с незначительным мембраностабилизирующим действием, принадлежащий к группе жирорастворимых лекарственных средств [17].

Вследствие низкой растворимости в воде метопролол содержится в составе лекарственных препаратов в виде соли. Обычные таблетированные формы метопролола с немедленным высвобождением (IR — Immediate Release) содержат его хорошо растворимый тартрат (растворимость в воде > 700 мг/мл при 37 °C), в то время как формы метопролола с замедленным (SR — Sustained Release) и контролируемым высвобождением (CR — Controlled Release) — менее растворимые соли (фумарат и сукцинат, соответственно с растворимостью в воде

Эффективность метопролола тартрата по влиянию на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с АГ, ИБС и ХСН показана в ряде крупных плацебо-контролируемых исследований и не вызывает сомнений.

Сравнительные исследования двух форм метопролола немногочисленны. В рандомизированном двойном слепом исследовании показано, что терапия метопролола сукцинатом CR/XL (100 мг/сут) позволяет достичь целевого АД у 85% больных с АГ, что достоверно не отличается от такового у пациентов, достигших целевых уровней АД при лечении метопролола тартратом IR (100 мг/сут в два приема). Различны лишь время сохранения гипотензивного эффекта и скорость его наступления [19].

Исследование MAPHY продемонстрировало влияние метопролола на снижение риска развития коронарных катастроф (на 24%) и внезапной смерти (на 30%). Общая смертность у пациентов в группе метопролола оказалась на 48% ниже, чем в группе гидрохлоротиазида [20].

Исследование MDC открыло выраженную тенденцию к снижению уровня летальности на 34% у больных дилятационной кардиомиопатией, ставшей причиной тяжелой ХСН. Метопролол достоверно снизил количество госпитализаций и улучшил качество жизни по сравнению с группой плацебо [21].

Кроме того, метопролол является β-адреноблокатором для всех этапов лечения больных острым коронарным синдромом. Предпосылками для назначения β-адреноблокаторов в остром периоде ИМ являются: уменьшение потребности миокарда в кислороде, защита миокарда от избытка катехоламинов, перераспределение кровотока от эпикардиальных к субэндокардиальным отделам, снижение частоты развития желудочковых аритмий, возможно повышение порога фибрилляции, снижение частоты возникновения разрывов миокарда, а также снижение частоты развития повторной ишемии и распространение зоны некроза [22].

При внутривенном введении метопролол снижает потребность миокарда в кислороде, что приводит к уменьшению степени ишемии [23]. В исследованиях на животных с созданием экспериментального острого инфаркта миокарда раннее введение метопролола было достоверно связано со снижением объема некротизированного миокарда, восстановлением локальной и глобальной сократимости в течение месяца после инфаркта миокарда [24].

Так, в исследовании MIAMI в результате дробного внутривенного введения метопролола в суммарной дозе 15 мг, а затем перорально 200 мг в сутки у пациентов с ОКС, получающих данный β-блокатор, отмечалось достоверное уменьшение частоты жизнеугрожающих желудочковых аритмий, а также других наджелудочковых аритмий, в том числе мерцательной аритмии. Проведенное исследование показало, что метопролол в дозе 200 мг/сут снижает уровень смертности у больных острым ИМ с высоким риском осложнений на 29% [25].

В исследовании LAPIS доказано, что метопролол, введенный внутривенно еще на догоспитальном этапе, приводит к достоверно более редкому выявлению поздних желудочковых потенциалов у больных с фракцией выброса 40% и достоверно уменьшает размеры инфаркта миокарда [26].

Исследование TIMI IIB показало, что раннее назначение метопролола сопровождалось значимым снижением частоты возникновения рецидивирующих инфарктов миокарда и ранней постинфарктной стенокардии. Кроме того, при раннем назначении метопролола отмечена тенденция к снижению частоты геморрагических инсультов после применения тромболитической терапии ОКС алтеплазой [27].

В исследовании GMT к концу третьего месяца после ОКС метопролол снизил уровень летальности среди больных высокого риска после ИМ на 45%. Различия сохранялись и даже стали несколько более значимыми через год после ОКС. Особенно эффективным метопролол был у пациентов с сердечной недостаточностью. При этом как метопролола тартрат, так и метопролола сукцинат ассоциировались с одинаковым и значимым снижением смертности больных, перенесших ИМ, на протяжении 5 лет [28].

Таким образом, метопролола тартрат в составе препарата Гипотэф гарантирует дополнительный гипотензивный эффект, а также вносит основную лепту в уменьшение явлений ишемии. Метопролол обладает опосредованной нейропротекцией, связанной с контролем над мерцательной аритмией, с которой связан большой риск развития кардиоэмболического инсульта, уменьшением стрессовых реакций, нейтрализацией катехоламинов, способствующих нормальному мозговому кровоснабжению, антиагрегационным эффектом, уменьшением инсулинорезистентности, улучшением когнитивных функций.

Третьим компонентом препарата является индапамид — производное хлорбензамида, диуретик второго поколения, оказывающий значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности, тем самым в большей степени напоминающий петлевой диуретик.

Индапамид увеличивает натрий­урез, устраняя избыточное содержание натрия в сосудистой стенке, а также действует как периферический вазодилататор. Первичный вазодилатирующий эффект связан с регуляцией входа кальция в гладкомышечные клетки сосудов, а также с усилением синтеза простагландина Е2, вырабатываемого почками, и простациклина, вырабатываемого эндотелиальными клетками сосудов [29].

Кроме несомненного мягкого мочегонного действия, индапамид обладает самостоятельным выраженным гипотензивным эффектом, позволяющим применять его в виде монотерапии у пациентов с начальными проявлениями АГ, а также доказанной комплексной органопротекцией, которая связана с липофильностью препарата (длительность эффекта и «вездесущность»), блокадой кальциевых каналов (влияние на вариабельность АД), стимуляцией синтеза простагландинов I2, E2 (вазодилатация), агонизмом в отношении калиевых каналов (эффективность диастолы).

Исследование X-CELLENT продемонстрировало, что применение индапамида приводит к выраженному снижению пульсового АД и улучшению функции эндотелия, а также открыло его безопасность в отношении липидного и углеводного обменов [30].

Результаты исследования LIVE доказали, что у больных мягкой и умеренной АГ с ГЛЖ индапамид приводит к ее выраженному регрессированию [31]. В исследовании NESTOR получено подтверждение выраженной антигипертензивной активности, метаболической нейтральности и нефропротективного действия индапамида, а также была впервые показана способность индапамида существенно (на 35%) уменьшать микроальбуминурию в ночной порции мочи у больных АГ и СД 2-го типа [32].

В исследовании PATS достоверное снижение АД сопровождалось значимым снижением риска повторного фатального и нефатального инсульта, что явилось основанием для введения в официальные рекомендации показания к применению тиазидоподобных диуретиков с целью вторичной профилактики инсультов [33].

В исследовании HYVET под действием индапамида показано снижение повышенного АД у лиц старше 80 лет, а также значительное снижение общей смертности, частоты фатального инсульта и сердечной недостаточности, а следовательно, и улучшение прогноза больных [34].

Кроме исследований индапамида, применяемого в монотерапии, его органопротекцию и роль в качестве жизни и прогнозе больных доказали такие крупные исследования комбинированной терапии АГ, как PROGRESS [35], ADVANCE [36], PICXEL [37] и PREMIER [38].

Таким образом, индапамид в составе препарата Гипотэф повышает его профиль безопасности, нивелируя потенциально возможные побочные эффекты иАПФ и поддерживая метаболический нейтралитет (углеводный и липидный метаболизм) препарата, оказывая при этом мощные церебро-, кардио- и нефропротективный эффекты, а также благоприятно воздействуя на ДАД, жесткость артерий, межвизитную вариабельность АД, а следовательно, на прогноз больных.

Последним хронологически, но одним из первых по значимости компонентом препарата является винпоцетин — доказанный (за весь период использования винпоцетина в клинической практике было проведено свыше 100 экспериментальных и клинических испытаний с участием более 30 000 пациентов) высокоэффективный первичный и вторичный нейропротектор, а также ноотроп, применяемый в основном в плановых хронических ситуациях и с целью профилактики [39].

Винпоцетин обладает достоверным действием на церебральный метаболизм глюкозы и кровоток [40, 41], характеризуется хорошо известными сосудистыми и реологическими эффектами, в том числе снижением величины церебрального сосудистого сопротивления, а также позитивными изменениями способности деформироваться эритроцитов и агрегантных свойств тромбоцитов [42, 43].

Основным механизмом действия винпоцетина на мозговой кровоток является его антивазоконстрикторное влияние. Данный эффект реализуется в основном благодаря блокированию сосудистых норадренергических реакций. В ряде многочисленных наблюдений (в т. ч. в РФ) отмечается, что препарат способен перераспределять и усиливать кровообращение в ишемизированных участках головного мозга без эффекта «обкрадывания» интактных областей. Винпоцетин увеличивает утилизацию глюкозы, кислорода и темпы синтеза аденозинтрифосфата в ткани мозга. Наряду с описанными механизмами действия, препарат также уменьшает и агрегационную способность тромбоцитов. Данный эффект связан с повышением образования внутриклеточного цАМФ, который опосредует молекулярные эффекты действия простациклина на тромбоциты [44]. Кроме того, винпоцетин значимо влияет на мнестико-интеллектуальные функции, улучшая когнитивные процессы у большинства коморбидных больных [45], в связи с чем препарат входит в международные клинические стандарты ведения больных когнитивными нарушениями.

Таким образом, винпоцетин в составе препарата Гипотэф посредством выше­описанных механизмов цитопротекции вносит свой весомый вклад в профилактику (первичную и вторичную), прежде всего, церебральных катастроф, а также подготавливает головной мозг к вероятной ишемии, улучшая при этом ее переносимость.

В заключение еще один важный момент. Безусловно, зарубежный опыт успешного применения отдельных компонентов препарата не вызывает сомнений, однако Гипотэф, будучи сравнительно молодым лекарством, пусть и состоящим из маститых и «матерых» агентов, имеет и первые доказательства собственной эффективности и безопасности.

Главным из них, является недавняя работа А. Г. Евдокимовой и Ж. М Сизовой. Дизайн этого исследования подразумевал сравнение эффективности и безопасности комбинированной терапии препаратом Гипотэф с данными показателями монотерапии его отдельными компонентами: 25 мг метопролола тартрата (Эгилок) и 5 мг эналаприла (Ренитек). Исследователи показали высокую антигипертензивную активность препарата Гипотэф, лечение которым большой выборки больных обеспечивало стабильный и равномерный антигипертензивный эффект в течение 24 часов и оказывало многоплановое корригирующее влияние на суточный профиль АД. В настоящем исследовании также было доказано снижение среднесуточного уровня САД и ДАД, нагрузки давлением, вариабельности АД и ЧСС. Эффективность лечения составила от 77% до 92%. Анализ безопасности свидетельствовал о том, что по переносимости изучаемый препарат, применяемый 1 или 2 раза в сутки, не уступал своим отдельным компонентам и был удобен в применении [46].

Ведутся и дальнейшие работы по его исследованию, в т. ч. в отношении влияния ранней фармакологической органопротекции на развитие осложнений артериальной гипертензии в условиях низкой приверженности к лечению.

На ранних стадиях АГ у пациентов с высоким риском развития ее осложнений для длительной терапии необходимо выбирать гипотензивные препараты, обладающие достаточным гипотензивным эффектом уже при назначении низких доз (профилактика гипотонии и минимизация нежелательных явлений лечения), а также максимально выраженными органопротективными свойствами.

Таким образом, идеальными клинико-фармакологическими нишами препарата Гипотэф являются: гипертоническая болезнь I–II стадии, АГ 1–2 степени (а также вторичная АГ 1–2 степени (реноваскулярная, гипертиреоз)) у пациентов с нетяжелой ИБС при наличии ХСН I–II ФК NYHA и ХИГМ (хроническая ишемия головного мозга) (в т. ч. последствиями ОНМК), а также рафинированная АГ 1–2 степени (высокоэффективная превентивная терапия осложнений АГ). Целесообразность его использования в амбулаторной и стационарной практике, а также в условиях дневного стационара аргументирована реалиями терапии, аспектами клинической фармакологии и законами коморбидности.

Литература

* ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
** ГБУЗ ГКБ № 5 ДЗМ, Москва
*** ГБУЗ ГП № 6 филиал № 2 ДЗМ, Москва

Источник