Гиперфильтрация почек к чему приводит
Патогенетические механизмы формирования нефропатии при сахарном диабете 1 типа
Одним из грозных осложнений сахарного диабета 1 типа является поражение почек. Современные скрининговые тесты позволяют выявлять диабетическую нефропатию только с 1-й клинической стадии — стадии микроальбуминурии, пропуская при этом начальные структурные
One of the terrible complications of type 1 diabetes is damage to kidneys. Modern screening tests can detect diabetic nephropathy only from the 1st clinical stage — the stage of microalbuminuria, omitting initial structural and functional disorders which develop long before the increase in albumin excretion. It is necessary to search for available markers of the early stage of kidney damage and to create an algorithm for the formation of risk groups for diabetic nephropathy.
В последние годы отмечается рост частоты вторичных болезней почек у детей, ассоциированных с нарушениями обмена веществ и другими эндокринными заболеваниями, которые имеют прогрессирующее течение с развитием хронической болезни почек (ХБП) и инвалидизацией пациентов уже в детском возрасте [1].
Сахарный диабет (СД) — одно из распространенных заболеваний детского возраста. В России зарегистрировано 2,3 млн больных диабетом, из них 14 тыс. детей и 10 тыс. подростков. Тяжелые специфические осложнения СД приводят к снижению трудоспособности, ухудшению прогноза жизни больного и определили СД 1 типа как важнейшую медико-социальную и экономическую проблему современного общества [2]. Одним из грозных осложнений СД 1 типа является поражение почек.
Тревожным является факт гиподиагностики диабетической нефропатии (ДН) в педиатрической практике [3].
Современные скрининговые тесты позволяют выявлять ДН только с 1-й клинической стадии — стадии микроальбуминурии (МАУ), пропуская при этом начальные структурные и функциональные нарушения, которые развиваются задолго до повышения экскреции альбумина [4].
Тубулоинтерстициальный фиброз — важный механизм утраты функциональной способности почек при СД, который предшествует гломерулосклерозу [5].
Повреждение тубулярного аппарата происходит на ранних этапах развития нефропатии, еще до появления явных клинических признаков, а нарушение функции эндотелия развивается задолго до возникновения структурных изменений в почках. Причем изменение параметров эндотелийзависимой вазодилатации происходит параллельно с уменьшением скорости клубочковой фильтрации и коррелирует с уровнями биомолекулярных маркеров воспаления [6].
Эндотелиальная дисфункция (ЭД) рассматривается как центральное звено патогенеза многих хронических болезней [7].
Дисфункция эндотелия является интегральным маркером поражения органов-мишеней при артериальной гипертензии (АГ), СД и метаболическом синдроме, и в первую очередь почек [8, 9].
В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают нарушение равновесия между образованием вазодилатирующих, атромбогенных, антипролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстриктивных, протромботических и пролиферативных веществ, которые синтезирует эндотелий, — с другой [10].
Основные факторы, активирующие эндотелиальные клетки [11]:
Маркерами ЭД считают снижение эндотелиального синтеза оксида азота (NO), повышение уровней эндотелина-1, циркулирующего фактора фон Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена, гомоцистеина, тромбомодулина, растворимой молекулы сосудистой межклеточной адгезии B1, С-реактивного белка, микроальбуминурию и другие [12].
Эндотелиальная дисфункция предшествует развитию клинических проявлений заболеваний, в том числе и поражения почек, поэтому оценка функций эндотелия имеет большое диагностическое и прогностическое значение [7].
При СД 1 типа гипергликемия индуцирует неферментное гликирование белков, окислительный стресс, активирует протеинкиназу С, митоген-активирующую протеинкиназу, действие факторов роста, вазоактивных факторов, цитокинов, вызывающих повреждение почек на уровне клетки. Это ведет к развитию почечной гипертрофии и аккумуляции экстрацеллюлярного матрикса, предшествующих таким необратимым изменениям, как гломерулосклероз и тубулоинтерстициальный фиброз [6]. Одним из основных механизмов развития и прогрессирования ДН считают внутриклубочковую гиперфильтрацию и гипертензию, которая является ведущим гемодинамическим фактором прогрессирования ДН [13]. Этот механизм активизируется хронической гипергликемией, вызывая вначале функциональные, а затем структурные изменения в почках, протекающие латентно и приводящие к появлению МАУ. Основными пусковыми механизмами появления МАУ помимо гипергликемии являются эндотелиальная дисфункция и клубочковая гиперфильтрация. Повышение внутриклубочкового давления происходит по причине сужения выносящей артериолы в результате непосредственного влияния на эндотелий сосудов или гиперактивации симпатической нервной системы. В результате данных изменений наблюдается усиление процессов фильтрации — гиперфильтрация — и увеличение поступления альбуминов в первичную мочу [14]. Микроальбуминурия является доказанным высокочувствительным маркером прогностически неблагоприятного поражения почек, а также отражает наличие ЭД. Появление МАУ свидетельствует о наличии склероза не менее 20–25% нефронов, а прогрессирование до стадии протеинурии — о потере 50–70% клубочков, что указывает на необратимое поражение почек, что резко снижает эффективность проводимой терапии, а прогрессивное снижение фильтрационной функции почек становится неизбежным [15].
Длительное воздействие гипергликемии и мощного гемодинамического удара («shear stress») инициирует механическое раздражение прилежащих структур клубочка, что способствует гиперпродукции коллагена и накоплению его в области мезангиума, начальным склеротическим процессам, нарушению архитектоники и проницаемости базальной мембраны клубочка [16].
Внутриклубочковая гиперфильтрация запускает компенсаторный каскад активации системы «ренин — ангиотензин — альдостерон» (РААС), которая вносит свой дальнейший вклад в прогрессирование функциональных и гемодинамических нарушений в почках [18].
Механизмы патогенного действия ангиотензина II (АII) при СД обусловлены не только его мощным вазоконстрикторным действием, но и пролиферативной, прооксидантной и протромбогенной активностью. В почках АII вызывает внутриклубочковую гипертензию, способствует склерозированию и фиброзированию почечной ткани опосредованно через выброс цитокинов и факторов роста [6].
АТII, в том числе его локально-почечный пул, стимулирует пролиферацию мезангиальных клеток и продукцию ими коллагенов, факторов хемотаксиса и трансформирующего фактора роста β1, которые способствуют нарастанию макрофагальной инфильтрации, тубулоинтерстициального воспаления и фиброза и в итоге — прогрессированию гломерулосклероза. Кроме того, АТII непосредственно увеличивает проницаемость базальной мембраны клубочков, таким образом способствуя нарастанию протеинурии. Вызывая спазм преимущественно выносящей артериолы, АТII обусловливает повышение внутриклубочкового давления и увеличение градиента почечного транскапиллярного давления. Спазм клубочковых артерий может приводить к перераспределению крови в почке: увеличивается шунтирование ее в сосуды почечных пирамид, что ведет к частичной ишемии структур почечной коры [19].
АГ играет ключевую роль в развитии и прогрессировании ДН, также как и в развитии макроваскулярной патологии. По мере прогрессирования ДН роль метаболических факторов снижается и возрастает роль гемодинамических (АГ, внутриклубочковая гипертензия) [6].
В исследованиях последних лет установлено прямое повреждающее действие на структуру почечной ткани и эндотелий сосудов почек гиперхолестеринемии, атерогенных фракций липидов, липидных медиаторов (простагландинов), цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкины-1, 6, 8 [19, 20].
ФНО-α, являясь одним из ключевых провоспалительных факторов, стимулирует активацию ядерного фактора транскрипции c последующим увеличением синтеза эндотелина-1 в мезангиальных клетках почек и активацией процессов пролиферации и склероза в почечной ткани [21].
Также известно, что мезангиальные клетки почечных клубочков имеют рецепторы к липопротеидам низкой плотности, что в условиях гиперлипидемии способствует их накоплению, в том числе и окисленных форм. Окисленные формы вызывают повреждение белков клеточной стенки. В результате активации протеолитических систем мезангий инфильтрируется макрофагами и мононуклеарами, выделяющиеся при этом факторы роста и цитокины вызывают увеличение продукции компонентов мезангиального матрикса и вещества базальной мембраны клубочков (БМК). Липопротеиды, отложившиеся в почечной ткани, связывают отрицательно заряженные гликозаминогликаны БМК, нейтрализуя заряд и повышая ее проницаемость. Происходит снижение активности NO-синтазы, уменьшение синтеза простациклина, что приводит к повышению выработки эндотелием сосудов вазоконстрикторных веществ (эндотелин-1, тромбоксан А2), нарушается сосудодвигательная функция эндотелия [22, 23].
Установлена роль влияния липидов в биологии подоцитов. После воздействия различных патогенных факторов (метаболических, токсических, гемодинамических) подоциты подвергаются структурно-функциональным изменениям, что называется подоцитопатиями. Признаками подоцитопатии являются сглаживание ножек подоцитов с нарушением проницаемости щелевидной диафрагмы, гипертрофия, апоптоз, отслоение подоцитов от БМК со слущиванием их в мочевое пространство и появлением в моче как целых клеток (подоцитурия), так и его структурных белков (нефрина, подоцина и др.), уменьшение количества подоцитов в клубочке (подоцитопения). В настоящее время установлено, что феномен сглаживания ножковых отростков представляет собой неспецифическую реакцию эпителиальной клетки на действие патогенного фактора. Нефрин-трансмембранный белок, участвующий в связывании с актиновым цитоскелетом подоцитов, с другой стороны, через взаимодействие экстрацеллюлярных доменов между собой — в формировании межподоцитарной щелевой диафрагмы. При целостности пор через барьер не могут пройти крупные белковые молекулы, например, сывороточный альбумин [24–26]. Усиливающаяся в результате этих повреждений фильтрация белка в свою очередь может приводить к избыточной секреции эпителием проксимальных канальцев специфического почечного фактора фиброза MCP-1, экспрессия которого индуцируется гипергликемией. МСР-1 вызывает усугубление процессов воспаления и фиброза в почечных канальцах и интерстиции. Усиленная экскреция нефрина с мочой позволяет судить о подоцитопатии [24, 25].
В патогенезе ЭД при СД играют роль факторы прогресирования ДН (гипергликемия, дислипидемия, внутриклубочковая гипертензия и цитокины), которые вызывают глубокое повреждение сосудистого эндотелия и приводят к выбросу «медиаторов» повреждения (ангиотензины, эндотелины, цитокины, С-реактивный белок, ФНО и др.), способствуя инициации и прогрессированию диабетических микроангиопатий [27].
Тем не менее развитие ДН далеко не всегда зависит от уровня компенсации углеводного обмена и длительности СД, что позволило предположить существование генетических факторов, обуславливающих ту или иную степень чувствительности сосудов почек к воздействию метаболических и гемодинамических нарушений [28].
В настоящее время основным подходом в изучении генетической предрасположенности к диабетическим ангиопатиям является использование полиморфных маркеров, сцепленных с различными генами-кандидатами (гены, продукты экспрессии которых могут прямо или косвенно участвовать в развитии патологии) [29, 30].
Известно, что в патогенезе ДН важнейшую роль играет баланс между активностью прессорной ренин-ангиотензиновой системы [31, 32] и депрессорной системы синтеза NO [33].
Таким образом, интерес представляют генетические детерминанты РААС. Среди последних немало внимания уделено гену ангиотензин I превращающего фермента, в том числе его инсерционно-делеционному полиморфному маркеру. Под действием этого фермента происходят образование ангиотензина II — наиболее активного сосудосуживающего пептида и деградация брадикинина — важного сосудорасширяющего фактора [34].
К наследственным факторам, прямым или косвенным образом формирующим генетическую предрасположенность к данной патологии, относится ген эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). Некоторые авторы рассматривают потенциальную роль этого гена как фактор риска развития атеросклероза и заболеваний, приводящих к нарушению нормальной выработки окиси азота [35].
Тем не менее ведущую роль в прогрессировании ДН до терминальных стадий играют гемодинамические факторы (артериальная гипертензия), в то время как роль метаболических и генетических факторов в прогрессировании ДН ослабевает [28].
Своевременная диагностика ДН на ранних стадиях у больных СД представляет собой очень важную задачу. Необходим поиск доступных маркеров ранней стадии поражения почек и создание алгоритма формирования групп риска диабетической нефропатии [36].
Для пациентов, заболевших диабетом в детском возрасте, эта проблема наиболее актуальна, так как у детей СД 1 типа протекает лабильно, с частыми декомпенсациями, что может способствовать более раннему развитию осложнений, в том числе и ДН [37].
Установлено, что патология почек при СД 1 типа у детей формируется на фоне нарушений углеводного и липидного обмена, изменений внутрипочечной гемодинамики, гиперлептинемии и инфицированности мочевой системы патогенной урофлорой [38].
В развитии тубулоинтерстициального повреждения почек определена роль сложных процессов межклеточных взаимодействий, которые активизируются под влиянием иммунных и неиммунных факторов [6].
Таким образом, необходимо комплексное клинико-лабораторное обследование больных сахарным диабетом 1 типа с применением молекулярно-биологических технологий с целью профилактики развития ДН наряду с оценкой метаболических показателей (гипергликемия, дислипидемия) и гемодинамических (артериальная гипертензия), маркеров ЭД, а также генетических факторов риска ДН [28].
Литература
ФГБОУ ВО ОрГМУ МЗ РФ, Оренбург
Патогенетические механизмы формирования нефропатии при сахарном диабете 1 типа Л. В. Куценко, И. В. Зорин, А. А. Вялкова
Для цитирования: Лечащий врач № 6/2018; Номера страниц в выпуске: 58-61
Теги: сахарный диабет, осложнения, поражение почек, маркеры ранней стадии
ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ СД: ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Диабетическая нефропатия – грозное осложнение сахарного диабета. Современные методы лечения и профилактики позволяют надолго отсрочить развитие терминальной стадии почечной недостаточности и тем самым продлить жизнь больных.
Diabetic nephropathy is a menacing complication of diabetes mellitus. Currently available methods of treatment and prevention will retard the development of end-stage renal failure for long and thus prolong the patients’ life.
Стадии развития ДН и их диагностика
Начинать профилактику развития ДН необходимо с первых же дней установления диагноза СД. Профилактические мероприятия на ранних стадиях СД заключаются в самой тщательной коррекции метаболических нарушений. Оптимальным уровнем компенсации углеводных нарушений при СД, позволяющим предотвратить развитие ДН, считают поддержание гликемии натощак на уровне не более 7 ммоль/л, после еды – не более 10 ммоль/л, гликозилированного гемоглобина (Нbа1с) – не более 7% (при норме до 6,5%). Профилактическая роль хорошей компенсации СД в отношении поражения почек была продемонстрирована в 9-летнем исследовании (DCCT), проведенном в США в период с 1985 по 1993 г. [4]. В этом исследовании было показано, что у больных, находящихся на режиме интенсивной инсулинотерапии, у которых была достигнута оптимальная компенсация метаболических нарушений (уровень НbА1с в среднем не превышал 7,2%), частота развития ДН была в 2 – 2,5 раза ниже, чем у больных с плохо компенсированным СД, получавших традиционную инсулинотерапию.
Активное специфическое лечение ДН необходимо начинать при выявлении стойкой микроальбуминурии. Основными принципами лечения ДН на этой стадии остаются оптимальная компенсация метаболических нарушений (включая коррекцию дислипидемии), а также устранение внутрипочечной и системной гипертензии. Среди медикаментозных препаратов предпочтение отдается ингибиторам ангиотензин-конвертирующего фермента – АКФ (см. следующий раздел).
Появление протеинурии, как правило, сопровождается развитием артериальной гипертонии и гиперлипидемии с преобладанием атерогенных фракций липидов. На этой стадии основными принципами лечения ДН являются:
– низкобелковая и бессолевая диета – ограничение потребления животного белка до 0,6 – 0,7 г на 1 кг массы тела в сутки и ограничение соли до 3 – 5 г/сутки;
– нормализация артериального давления (так же, как и на стадии микроальбуминурии, предпочтение отдатся инигбиторам АКФ). Могут применяться и другие антигипертензивные препараты (см. следующий раздел);
– коррекция гиперлипидемии – соблюдение гиполипидемической диеты; при уровне общего холестерина более 6,5 ммоль/л (норма до 5,2 ммоль/л) и триглицеридов сыворотки более 2,2 ммоль/л (норма до 1,7 ммоль/л) рекомендуется присоединение лекарственных средств, нормализующих липидный спектр крови (в частности, статинов).
Дальнейшее прогрессирование ДН приводит к постепенному нарушению фильтрационной функции почек, т.е. к развитию хронической почечной недостаточности, проявляющейся нарастанием азотемии (повышением уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови), более тяжелому течению артериальной гипертензии. На этой стадии проводится лишь симптоматическая терапия, направленная на поддержание удовлетворительной компенсации метаболических нарушений, устранение симптомов азотистой интоксикации, коррекцию артериальной гипертензии, нормализацию фосфорно-кальциевого обмена, коррекцию почечной анемии.
Тактика лечения больных СД, имеющих ДН на стадии хронической почечной недостаточности (уровень креатинина сыворотки крови более 200 мкмоль/л, или 2,2 мг%), обязательно должна определяться совместно с нефрологом для решения вопроса о возможности консервативного лечения таких больных, а также о подготовке пациентов к экстракорпоральным (гемодиализ, перитонеальный диализ) или хирургическим (трансплантация почки) методам лечения.
Ингибиторы АКФ при ДН
В настоящее время единственной группой препаратов, обладающих выраженным нефропротективным эффектом при СД, являются ингибиторы АКФ. Эти препараты блокируют образование сосудосуживающего ангиотензина II и тем самым устраняют патологическое воздействие этого фактора на почки, заключающееся в спазме почечных сосудов, активации склеротических процессов в почечной ткани, повышении проницаемости почечного фильтра для белков. Следовательно, блокада действия ангиотензина II с помощью ингибиторов АКФ позволяет сохранить нормальную структуру почечной ткани и предупредить прогрессирование диабетического гломерулосклероза. Кроме того, ингибиторы АКФ дают мощный антигипертензивный эффект, что дополняет их нефропротективное действие при СД.
Современные препараты, относящиеся к группе ингибиторов АКФ, и схемы их применения представлены в таблице.
Назначать ингибиторы АКФ с целью профилактики прогрессирования ДН следует достаточно рано (на стадии микроальбуминурии). Наличие стойкой микроальбуминурии является прямым показанием к назначению ингибиторов АКФ даже при нормальном уровне системного артериального давления. Имеются данные, что в небольших дозах эти препапараты не дают гипотензивного эффекта и в то же время значимо уменьшают альбуминурию, прпепятствуя прогрессированию патологии почек [5, 6]. При развитии артериальной гипертензии на выраженных стадиях ДН ингибиторы АКФ назначают в больших (гипотензивных) дозах до достижения и поддержания нормального уровня артериального давления. Однако необходимо учитывать, что гипотензивный и антипротеинурический эффект ингибиторов АКФ проявляется только при обязательном ограничении потребления соли с пищей (не более 5 г/сутки). В противном случае несмотря на применение препаратов в больших дозах протеинурия может нарастать, в связи с чем складывается ложное впечатление о неэффективности лечения.
В случае развития стойкой трудно корригируемой гипертензии, которая не поддается монотерапии ингибиторами АКФ, хорошего гипотензивного эффекта можно достичь в результате сочетанного применения ингибиторов АКФ с петлевыми диуретиками, антагонистами кальция или селективными b- блокаторами.
Важным показателем, характеризующим эффективность того или иного препарата в отношении лечения ДН, является скорость прогрессирования поражения почек, т.е. скорость снижения фильтрационной функции почек с течением времени на фоне лечения. Оказалось, что если темп снижения скорости клубочковой фильтрации у больных с ДН без гипотензивной терапии составляет 10 – 14 мл/мин в год, то при лечении b- блокаторами и диуретиками темп снижения этого показателя при ДН замедляется до 5 – 6 мл/мин в год, а при использовании ингибиторов АКФ – до 2,5 – 3,0 мл/мин в год. Таким образом, скорость прогрессирования ДН снижается в 2 раза при использовании традиционной антигипертензивной терапии ( b- блокаторов и диуретиков) и в 5 – 6 раз при лечении ингибиторами АКФ.
Новые подходы к лечению ДН
По мере углубления наших знаний о патогенезе ДН ведутся поиски новых возможных путей профилактики и лечения этого осложнения СД. Наиболее перспективным является применение препаратов, воздействующих на биохимические и структурные изменения базальных мембран капилляров клубочков почек. Одним из биохимических изменений почечных мембран, возникающих вследствие длительного воздействия гипергликемии, является снижение синтеза гликозаминогликанов (а именно – гепарансульфата), обеспечивающих селективную проницаемость клубочкового фильтра для белков. Утрата этих соединений сопровождается развитием неселективной протеинурии. В настоящее время апробирован и разрешен к применению в клинической практике препарат из группы гликозаминогликанов сулодексид, представляющий собой низкомолекулярный гепарин. Этот препарат, не влияя на свертывающую систему крови, способен повышать содержание гепарансульфата в мембранах клубочков, восстанавливать селективную проницаемость почечного фильтра и предотвращать развитие склеротических процессов в ткани почек. Максимальная эффективность этого препарата отмечается при его раннем применении – на стадии микроальбуминурии. Максимальная терапевтическая активность наблюдается при сочетанном применении препаратов из группы ингибиторов АКФ и гликозаминогликанов, поскольку каждый из этих препаратов, воздействуя на различные патогенетические механизмы развития ДН, дополняет и усиливает нефропротективный эффект.
Таким образом, поражение почек при СД – прогнозируемое и ожидаемое осложнение, развивающееся при неудовлетворительной компенсации углеводного обмена. В то же время это осложнение не фатально, а предотвратимо при условии своевременного начала профилактических и лечебных мероприятий. Поэтому черзвычайно важно, чтобы все специалисты, занимающиеся проблемами СД, проводили активную политику профилактики развития и прогрессирования ДН, которая должна базироваться на :
– максимально ранней диагностике нефропатии при СД (необходимо внедрение метода исследования микроальбуминурии);
– поддержании идеальной или оптимальной компенсации СД;
– раннем применении патогенетической терапии ингибиторами АКФ (начиная со стадии микроальбуминурии);
– своевременной и стойкой коррекции артериального давления.
Все указанные методы позволяют предотвратить или надолго отсрочить развитие терминальной стадии ДН и существенно продлить жизнь больных.
Гиперфильтрация почек к чему приводит
Поиск
Диагностическая значимость определения гиперфильтрации для выявления хронической болезни почек
Д.М. ХАКИМОВА
Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36
Хакимова Диляра Махмутриевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры клинической лабораторной диагностики, тел. (843) 233-34-84, e-mail: [email protected]
Обзор литературы посвящен проблеме современных методов выявления доклинического поражения почек. Ключевыми неиммунными механизмами прогрессирования хронических заболеваний почек признаны изменения внутрипочечной гемодинамики. Состояние гломерулярной гиперфильтрации рассматривают в качестве одной из первых стадий поражения почек. Методы выявления гиперфильтрации включают инструментальные и лабораторные, а также расчетные формулы и нагрузочные пробы. В статье обсуждаются механизмы развития, методы выявления гиперфильтрации, приводятся сравнительная характеристика и диагностическая значимость этих методов.
Ключевые слова: скорость клубочковой фильтрации, гиперфильтрация, нагрузочные пробы, хроническая болезнь почек.
D.M. KHAKIMOVA
Kazan State Medical Academy, 36 Butlerova St., Kazan, Russian Federation 420012
Diagnostic significance of hyperfiltration determination for the detection of chronic kidney disease
Khakimova D.M. — Cand. Med. Sc., Assistant Professor of the Department of Clinical Laboratory Diagnostics, tel. (843) 233-34-84, e-mail: [email protected]
Literature review is focused on contemporary modern methods to detect pre-clinical kidney damage. The main nonimmune mechanisms of progress of chronic kidney disease are the changes in intrarenal hemodynamics. Glomerular hyperfiltration state is considered as one of the first stages of kidney damage.Methods for detection of hyperfiltration include instrumental and laboratory, as well as evaliation formulas and loading tests. The article discusses the mechanisms for development, hyperfiltration identification techniques, comparative analysis and diagnostic significance of these methods are provided.
Key words: glomerular filtration rate, hyperfiltration, loading tests, chronic kidney disease.
В настоящее время наблюдается тенденция к неуклонному росту числа лиц со стойким снижением функции почек. Хроническая болезнь почек занимает среди хронических неинфекционных болезней особое место, так как она широко распространена (6-20% населения), приводит к резкому ухудшению качества жизни, высокой смертности и в терминальной стадии требует применения дорогостоящих методов заместительной терапии — диализа или трансплантации почки. Спектр заболеваний, при которых развивается хроническая болезнь почек, существенно расширяется. Прежде всего это заболевания, исходно не считающиеся почечными: артериальная гипертензия, сахарный диабет и ожирение. Хроническая болезнь почек (ХБП) является социально значимой проблемой, это обусловлено не только развитием терминальной почечной недостаточности, но и высоким риском неблагоприятных исходов сердечно-сосудистых осложнений, таких как инсульты и инфаркты миокарда [1]. Остроту данной проблеме придает факт наличия длительного периода латентно протекающей почечной дисфункции [2, 3]. Данное состояние может длиться десятилетиями, постепенно усугубляясь и перерастая в явную патологию, проявляющуюся клиническими маркерами хронической почечной недостаточности и декомпенсацией функции почек 6. Поэтому клиницистам особенно важно выявить начальный период почечной дисфункции.
Механизм развития гиперфильтрации
Среди механизмов прогрессирования хронических заболеваний почек наряду с иммунологическими широко обсуждаются неиммунологические, и в первую очередь гемодинамические [7, 8]. Впервые гемодинамические механизмы прогрессирования хронических заболеваний почек были представлены в работах американских исследователей B. Brennerи D. Baldwin. Исследователи пришли к мнению, что в основе инициации и прогрессирования диабетической нефропатии лежат нарушения внутрипочечной гемодинамики, а именно развитие внутриклубочковой гипертензии, проявлением которой на ранних стадиях является гиперфильтрация (СКФ более 140-150 мл/мин/1,73м 2 ) [9]. Как свидетельствуют данные микропункционных исследований, основными факторами, вызывающими возрастание скорости клубочковой фильтрации, являются величина внутрипочечного кровотока и увеличение гидростатического давления в клубочке. Основная роль в процессе развития внутриклубочковой гипертензии принадлежит дисбалансу тонуса приносящей (афферентной) и выносящей (эфферентной) артериол клубочка [10]. В норме диаметр приносящей артериолы приблизительно в 2 раза больше, чем диаметр выносящей артериолы, за счет чего и создается градиент внутриклубочкового давления, обеспечивающего процесс ультрафильтрации крови с образованием первичной мочи. В результате воздействия различных факторов (гипергликемия, вазодилататоров) тонус приносящей артериолы снижается, она расширяется и «зияет», в то время как выносящая артериола сохраняет свой нормальный диаметр или даже несколько сужается вследствие воздействия различных вазоконстрикторов (ангиотензина II, эндотелина I и др.). В результате чего в капиллярах клубочка резко повышается градиент внутриклубочкового гидростатического давления (т.е. развивается внутриклубочковая гипертензия) [11, 12].
Воздействие внутриклубочковой гипертензии в каждом отдельном нефроне приводит к суммарной гиперфильтрации в органе в целом [13]. Повышенное внутриклубочковое давление воздействует на базальные мембраны капилляров и мезангиума в области шейки клубочка. Начальные изменения базальных мембран капилляров проявляются потерей их отрицательного заряда, а это приводит к повышенной их проницаемости и повышенному клиренсу сначала низкомолекулярных белков, а затем к возникновению микроальбуминурии и в дальнейшем к появлению протеинурии. Длительное воздействие повышенного гидростатического давления на область мезангиума приводит к отложению в нем низкомолекулярных белков и альбуминов, что провоцирует его расширение и пролиферацию, которые в последующем завершаются развитием фокального и сегментарного гиалиноза и склероза [14]. Эти структурные изменения рассматриваются в настоящее время как морфологические маркеры гиперперфузионного поражения почек.
Развитие гиперперфузии и внутриклубочковой гипертензии возможно при хроническом повышении системного артериального давления (АД) и при нарушении ауторегуляции тонуса клубочковых артериол. Формирование гипертонической нефропатии начинается уже при артериальной гипертензии (АГ) 1-й степени. Благодаря постоянному приему антигипертензивных препаратов удается значительно уменьшить темп развития нефропатии, но не полностью предотвратить ее прогрессирование. В наибольшей степени к гипертоническому поражению почек предрасполагает повышение систолического АД, которое рассматривают как самостоятельный фактор риска хронической болезни почек.
Развитие почечной недостаточности при АГ обусловлено такими механизмами, как нарушение почечной ауторегуляции, приводящей к расширению афферентной артериолы и тем самым развитию внутриклубочковой гипертензии (гиперфильтрации), и гипертонический нефроангиосклероз. При артериальной гипертонии объем фильтрации возрастает и поэтому компенсируется последующим усилением проксимальной реабсорбции. Относительное значение медуллярного компонента почечной экскреции натрия возрастает. Предсердный натрийуретический фактор релаксирует сосуды медуллы и способствует усилению экскреции натрия. Потеря воды предотвращается также усилением ее всасывания в дистальном нефроне и собирательных трубках мозгового слоя за счет повышенного участия антидиуретического гормона, секреция которого в супраоптическом ядре гипоталамуса увеличена при артериальной гипертонии. Данный механизм носит адаптационный характер, однако длительно существующая гиперфильтрация ведет к развитию структурных изменений почечных клубочков и сосудов.
В последнее время прояснились механизмы развития гиперфильтрации у пациентов с метаболическим синдромом и ожирением [15, 16]. Формирование и прогрессирование ассоциированной с ожирением нефропатии определяется в первую очередь повреждающим действием на структуры почечной ткани адипокинов — медиаторов, активно продуцируемых и секретируемых адипоцитами, преимущественно бурыми, пул которых преобладает при абдоминальном ожирении [17]. Особое значение в поражении органов-мишеней при ожирении придают лептину [18]. Лептин является гормоном насыщения. Он стимулирует синтез нескольких факторов, подавляющих аппетит. У больных ожирением развивается резистентность к лептину, сопровождающаяся его гиперпродукцией. Избыток лептина в свою очередь начинает оказывать повреждающее действие на миокард, сосудистую стенку, а также почечную ткань. Лептин индуцирует почечный фиброгенез прежде всего путем активации экспрессии трансформирующего фактора роста-β (ТФР-β) и рецепторов к нему на мембранах мезангиоцитов и эндотелиоцитах. Приобретение последними способности экспрессировать ТФР-β является одной из составляющих индуцируемой лептином эндотелиальной дисфункции, носящей у больных ожирением генерализованный характер и имеющей существенное значение в патогенезе почечного поражения [19].
Наряду с лептином функцию эндотелия способен нарушать гормон резистин, в избытке продуцируемый при ожирении. Стимуляция резистином эндотелиоцитов сопровождается существенным снижением экспрессии ими эндотелиальной NO-синтазы. Блокада синтеза NO в свою очередь приводит к снижению продукции клетками жировой ткани адипонектина-медиатора, оказывающего протективное действие на сосудистую стенку. Как гиперлептинемия, так и повышение уровня резистина в плазме у больных ожирением сочетаются с нарастанием содержания в сыворотке крови растворимых рецепторов к α-фактору некроза опухоли и интерлейкина-6. Названные маркеры воспалительного ответа также продуцируются бурыми адипоцитами. Таким образом, адипоцитокины вызывают инсулинорезистентность, которая в свою очередь приводит к гломерулосклерозу и тубулоинтерстициальному фиброзу [20]. Кроме того, наличие взаимосвязи между гиперфильтрацией и увеличением реабсорбции натрия при ожирении приводит к снижению доставки натрия к maculadensa и ослаблению тубулогломерулярного механизма обратной связи [21].
Методы определения гиперфильтрации
До недавнего времени не было единого мнения относительно трактовки понятия «гиперфильтрация», не существовало достоверного способа ее определения. Начальные гемодинамически значимые признаки нефропатии могут быть зафиксированы при ультразвуковом исследовании почек. Так, при дуплексном допплеровском сканировании и импульсноволновой допплерометрии почечных сосудов зафиксировано достоверное повышение показателей периферического сосудистого сопротивления (резистивности), которые используются для количественной характеристики почечного кровотока, а их повышение является отражением физиологической миогенной компенсаторной реакции почечных сосудов, направленной на ликвидацию внутриклубочковой гипертензии. Однако данный метод сложен для выполнения. Поэтому доступным и довольно точным методом выявления гиперфильтрации является выявление повышения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Для определения СКФ используют инулин, парааминогиппурат натрия, немеченый йогексол и др. Эталонным маркером СКФ считают инулин. Однако трудность при использовании инулина заключается в том, что необходимо поддерживать постоянную концентрацию этого препарата в крови во время исследования.
Равнозначным по результативности исследований является определение клиренса 125 I-иоталамата. Радиоизотопные методы исследования скорости клубочковой фильтрации позволяют раздельно оценить функциональное состояние правой и левой почки. Использование данного метода в повседневной практике ограничено сложностью (введение радиоизотопа) и высокой стоимостью процедуры.
В клинической практике широко используется определение клиренса эндогенного креатинина в течение 24 часов — проба Реберга — Тареева. При сохранной функции почек клиренс креатинина практически равен абсолютной СКФ.
Формула для оценки СКФ по клиренсу креатинина (в пробе Реберга — Тареева):
СКФ = (UCrxV)/(SCrxT), мл/мин
V — объем мочи, собранной за сутки, мл;
UCr — концентрация креатинина в суточной моче;
SCr — концентрация креатинина в сыворотке крови, взятой в конце пробы;
Т — время сбора мочи в минутах.
Полученный результат необходимо стандартизировать на площадь поверхности тела пациента, которая может быть рассчитана по формулам Дюбуа или Хейкока.
Стандартизация СКФ на площадь поверхности тела (Sтела):
СКФстанд. = СКФ х 1,73/Sтела, мл/мин/1,73 м 2
по формуле Дюбуа:
Sтела = 0,007184 х Мтела 0,423 х Рост 0,725
или по формуле Хейкока:
Sтела = 0,02 х Мтела 0,54 х Рост 0,40
Мтела — масса тела, кг; Рост тела, см.
Применение данного метода осложнено сбором суточной мочи и может приводить к некорректным результатам у пациентов с ХБП, так как креатинин секретируется эпителием проксимальных канальцев и его клиренс не чувствителен к умеренному снижению фильтрационной функции почек. Кроме того, он не учитывает факторы, оказывающие влияние на кинетику креатинина: величину мышечной массы, пол, возраст, а также канальцевую секрецию креатинина. Креатинин, циркулирующий в крови, образуется в мышечной ткани. Средняя скорость образования креатинина выше у мужчин, у молодых, у лиц негроидной расы. Это приводит к различиям в концентрациях креатинина сыворотки в зависимости от возраста, пола и расы. Мышечное истощение сопровождается снижением образования креатинина, что связано с более низкой концентрацией креатинина сыворотки, чем можно было бы ожидать по уровню СКФ, у пациентов с белково-энергетической недостаточностью при хронической болезни почек.
Определение клиренса цистатина С — относительно новый метод, используемый для оценки СКФ. Цистатин С представляет собой белок с низким молекулярным весом (13 кД), ингибитор протеаз. Цистатин С свободно фильтруется клубочками, реабсорбируется и катаболизируется эпителиальными клетками канальцев, только небольшое его количество экскретируется с мочой. Разрабатываются формулы для расчета СКФ на основании уровня цистатина С. В ряде исследований показана эквивалентность цистатина С и креатинина в оценке функции почек. Опубликованы данные, свидетельствующие о превосходстве цистатина С в отношении оценки СКФ, особенно для выявления гиперфильтрации [22]. Однако образование цистатина С не является строго постоянным, а среди факторов, влияющих на концентрацию цистатина С, указываются возраст, пол, рост, вес, курение, сывороточный уровень С-реактивного белка (СРВ), терапия стероидами, ревматоидный артрит. Следовательно, в настоящее время нельзя считать доказанными преимущества определения цистатина С для оценки СКФ.
Неточность полученных результатов и сложность выполнения методик привели к необходимости создания математических моделей и формул для определения СКФ. В настоящее время используют следующие формулы: Кокрофта — Голта, MDRD и CKD-EPI.
Формула Кокрофта — Голта была предложена в 1976 году. Базу данных составили 249 мужчин с клиренсом креатинина от 30 до 130 мл/мин. Формула Кокрофта — Голта была разработана для оценки клиренса креатинина, а не для СКФ. Это является недостатком формулы. Клиренс креатинина завышает СКФ; следовательно, формулы, оценивающие клиренс креатинина, завышают СКФ при измерении истинного значения креатинина. В исследовании MDRD, оценившем формулу Кокрофта — Голта в одной лаборатории, формула Кокрофта — Голта завышала СКФ на 23%.
Формула Кокрофта — Голта (Cockcroft — Gault), 1976 г.
СКФ = (140-возраст, годы) х масса тела, кг/(72 х креатинин, мг/дл)
для женщин результат умножается на 0,85; 1 мг/дл = 88.6 мкмоль/л.
В последующие годы большее признание получает формула MDRD (ModificationofDietinRenalDisease), 1999г.
для женщин результат умножают на 0,742; для лиц негроидной расы — на 1,210.
Преимущества формулы MDRD состоят в том, что она выведена на основании непосредственно измеренной СКФ методом определения мочевого клиренса 125 I-иоталамата, изучения большой группы пациентов (более 500) с широким диапазоном заболевания почек. Отсутствие веса в формуле позволяет избежать ошибки при отеках и ожирении. Однако по мере накопления данных возникли серьезные сомнения в отношении точности MDRD — способов оценки СКФ. В основном, возражения против этих методов сводятся к тому, что они занижают истинные значения СКФ, особенно при высоких значениях данного параметра (гиперфильтрации). В свою очередь, это приводит к гипердиагностике хронической болезни почек и степени дисфункции почек. Кроме того, уравнения MDRD, получены при обследовании популяции Северной Америки, возможно, поэтому они довольно плохо приложимы к представителям других рас или этносов, что актуально для многонационального населения РФ.
Все это стало стимулом для создания новых подходов к определению СКФ. В 2009 г. былаопубликованаформула CRD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [23]. По имеющимся сведениям оценки СКФ, произведенные с помощью CKD-EPI лучше соотносятся с данными, полученными референтными способами. Кроме того, результаты исследований, выполненных в Научно-исследовательском институте нефрологии, показали, что стратификация стадий хронической болезни почек на основе CKD-EPI метода оценки СКФ очень близко совпадает с данными, полученными с помощью референтного метода с плазматическим клиренсом 99mTc-ДТПА [24].
Формулы MDRD, Кокрофта — Голта, CKD-EPI неприменимы у детей. Для оценки СКФ у детей используется формула Шварца:
СКФ = k х Рост/SCr;
SCr — концентрация креатинина в сыворотке крови;
k — возрастной коэффициент (табл. 1).
Таблица 1.
Значения k для формулы Шварца
| Возраст | k для SCr, мг/ дл | k для SCr, мкмоль/л |
| 1 года | 0,45 | 40 |
| 2-12 лет | 0,55 | 49 |
| 13-21 год, М | 0,70 | 62 |
| 13-21 год, Ж | 0,55 | 49 |
Функциональные нагрузочные пробы
Клиническое значение определения гиперфильтрации
В настоящее время гиперфильтрацию рассматривают как одну из ранних стадий формирования хронической почечной недостаточности. С позиций приведенных теоретических представлений был определен круг заболеваний почек, при которых гемодинамический путь прогрессирования почечной недостаточности представляется наиболее вероятным. В этот перечень входят хроническая почечная недостаточность любой этиологии, хронические гломерулонефриты, хронические заболевания почек с гипертоническим синдромом, вторичные нефропатии при заболеваниях ревматологического круга, сахарный диабет, ожирение и другие.
Перспективное исследование HARVEST, включавшее 502 больных артериальной гипертензией I степени, продемонстрировало, что пациенты с гиперфильтрацией характеризуются высоким риском развития микроальбуминурии [26].
M. Tomaszewski и соавторы, обследовав 1572 молодых мужчин, выявили, что сочетание трех и более метаболических факторов риска обусловливало более чем семикратное повышение частоты развития гиперфильтрации по сравнению с контрольной группой. Избыточная масса тела, повышенное артериальное давление и снижение уровня липопротеидов высокой плотности увеличивали вероятность гиперфильтрации в 6,6; 1,8 и 2,5 раза соответственно. Следовательно, гиперфильтрация рассматривается как ранний признак развития хронической болезни почек у пациентов с метаболическим синдромом [27].
Механизм гиперфильтрации хорошо изучен у больных с инсулизависимым диабетом, начало которого клинически очевиднее, что позволяет проследить именно первоначальные сдвиги. Установлено, что уже в первые дни болезни СКФ возрастает в среднем примерно на 20-40%. Также достаточно хорошо изучено и состояние функционального почечного резерва у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. В качестве нагрузки использовалось пероральное введение мясного белка [29]. Несмотря на отсутствие клинических признаков диабетической нефропатии, острая нагрузка белком вызвала неоднородные изменения клубочковой фильтрации (КФ). У 60% больных наблюдалось выраженное снижение КФ после нагрузки белком, то есть истощение ФПР. Причем чем выше был исходный уровень КФ, тем значительнее было снижение ФПР. Истощение ФПР было выявлено у больных с артериальной гипертензией (АГ) и сахарным диабетом (СД) 2-го типа без клинико-лабораторных признаков нефропатии [30, 31]. Так, у больных с АГ в 47,2% случаев выявлено снижение и отсутствие резерва фильтрации, у пациентов с СД 2-го типа, соответственно, у 48,7% отмечено истощение ФПР. Указанные факты говорят о нарушении резервной способности почек адекватно увеличивать СКФ в ответ на стимуляцию. Это косвенно свидетельствует о том, что все имеющиеся нефроны находятся в состоянии гиперфильтрации. Выявление истощенного ФПР у пациентов без клинико-лабораторных признаков нефропатии подтверждает способность нагрузочных проб выявлять скрытую доклиническую стадию нефропатии, что является перспективным направлением в диагностике.
Имеются данные, свидетельствующие об увеличении и даже восстановлении ФПР при некоторых вариантах нефропатии после адекватной терапии [32]. В проведенном исследовании у пациентов с истощенным и сниженным ФПР после 3-месячного курса лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента была выявлена достоверная положительная динамика. Так у пациентов с истощенным резервом фильтрации прирост ФПР составил 84,98% относительно первоначальных величин, а у пациентов со сниженным резервом фильтрации 59,18%. Полученные результаты указывают на возможную обратимость снижения ФПР и доказывают прогностическую значимость его определения у больных на ранних доклинических стадиях поражения почек.
Таким образом, выявление гиперфильтрации имеет большую практическую значимость, так как гиперфильтрация является ранним признаком поражения почек. Дальнейшее изучение механизмов прогрессирования заболеваний почек и своевременное назначение адекватной нефропротективной терапии на стадии гиперфильтрации является важнейшей задачей клиницистов.
1. Мухин Н.А. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек / Н.А. Мухин, В.С. Моисеев, Ж.Д. Кобалава и др. // Терапевтический архив. — 2004. — № 6. — С. 39-47.
2. Томилина Н.А. Эпидемиология хронической почечной недостаточности и новые подходы к классификации и оценке тяжести хронических прогрессирующих заболеваний почек / Н.А. Томилина, Б.Т. Бибков // Терапевтический архив. — 2005. — № 6. — С. 87-92.
3. Моисеев В.С. Основные положения проекта рекомендаций Всероссийского научного общества нефрологов России по оценке функционального состояния почек у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями или с повышенным риском их развития / В.С. Моисеев, Н.А. Мухин, Ж.Д. Кобалава и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2008. — № 4. — С. 8-20.
4. Шилов Е.М. Хроническая болезнь почек и программа народосбережения Российской Федерации / Е.М. Шилов, Н.Л. Козловская, И.Н. Бобкова и др. // Клиническая нефрология. — 2010. — № 3. — С. 29-38.
5. Ruggenenti P. Progression, remission, regression of chronic renal diseases / P. Ruggenenti, A. Schieppati, G. Remuzzi // Lancet. — 2001. — Vol. 357. — Р. 1601-1608.
6. Wahba I.M. Obesity and obesity-initiated metabolic syndrome: Mechanistic links to chronic kidney disease / I.M. Wahba, R.H. Mak // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2007. — Vol. 2. — P. 550-562.
7. Шестакова М.В. Факторы риска быстрого развития почечной недостаточности у больных с диабетической нефропатией. / М.В. Шестакова, Ю.А. Дирочка, М.Ш. Шамхалова [и др.] // Сахарный диабет. — 1999. — № 1. — С. 35-38.
8. Brenner B.M. Nephron mass as a risk factor for progression of renal disease / B.M. Brenner, H.S. Mackenzie // Kidney Intern. — 1997. — Vol. 52 (Suppl 63). — Р. 124-127.
10. Фомина И.Г. Почечная гемодинамика и клубочковая фильтрация у больных гипертонической болезнью в возрасте 40-60 лет / И.Г. Фомина, А.Е. Брагина, Н.Е. Гайламакина, Ю.Н. Салимжанова / Рациональная терапии в кардиологии. — 2007. — № 5. — С. 69-72.
11. Гринштейн Ю.И. Доклиническая диагностика поражения почек при гипертонической болезни / Ю.И. Гринштейн, В.В. Шабалин // Терапевтический архив. — 2004. — № 4. — С. 40-42.
12. Bidani A.K. Pathophysiology of hypertensive renal damage / A.K. Bidani, K.A. Griffin // Hypertension. — 2004. — Vol. 44. — P. 595-602.
13. Карпов Р.С. Особенности внутрипочечного кровотока у больных сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертонией в доклинической стадии нефроангиопатии / Р.С. Карпов, О.А. Кошельская, Е.В. Ефимова [и др.] // Сахарный диабет. — 2001. — № 3. — С. 35-39.
14. Арутюнов Г.П. Проблема гиперфильтрации в клинической практике / Г.П. Арутюнов, Л.Г. Оганезова // Клиническая нефрология. — 2009. — № 1. — С. 29-40.
15. Kurella M., Lo J.C., Chertow G.M. 2005 Metabolic syndrome and the risk of chronic kidney disease among nondiabetic adults / M. Kurella, J.C. Lo, G.M. Chertow // J. Am. Soc. Nephrol. — 2005. — Vol. 16. — P. 2134-2140.
16. Tanaka H. Metabolic syndrome and chronic kidney disease in Okinawa, Japan / H. Tanaka, Y. Shiohira, A. Higa [et al.] // Kidney Int. — 2006. — Vol. 69. — P. 369-374.
17. Galic S. Adipose tissue as an endocrine organ / S. Galic, J.S. Oakhill, G. R. Steinberg // Mol. Cell. Endocrinol. — 2010. — Vol. 316 (2). — Р. 129-139.
18. Wolf G. Leptin and renal fibrosis / G. Wolf, F. N. Ziyadeh // Contrib. Nephrol. — 2006. — Vol. 151. — P. 175-183.
19. Сагинова Е. А. Поражение почек при ожирении / Е.А. Сагинова, В.В. Фомин, С.В. Моисеев [и др.] // Терапевтический архив. — 2007. — № 6. — С. 88-90.
20. Sowers J.R. Metabolic risk factors and renal disease / J.R. Soweres // Kidney Int. — 2007. — Vol. 71. — P. 719-720.
21. Bosma R.J. Obesity and renal hemodynamics / R.J. Bosma, J.A. Krikken, J.J. Homan van der Heide et.al. // Contrib. Nephrol. — 2006. — Vol. 151. — P. 184-202.
22. Lesley A.S. Assessing kidney function — measured and estimated glomerular filtration rate / A.S. Lesley, J. Coresh, A.S. Levey // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 354 (23). — P. 2473-2483.
23. Levey A.S. A new equation to estimate glomerular filtration rate / A.S. Levey, L.A. Stevens, C.H. Schmid et al. // Ann Intern Med. — 2009. — Vol. 150. — P. 604-612.
24. Каюков И.Г. Рентгеноконтрастная нефропатия / И.Г. Каюков, А.В. Смирнов, В.А. Добронравов // Нефрология. — 2007. — №11 (3). — С. 93-101.
25. Sachman H. Contrasting renal functional reserve in very long-term type I diabeticpatients with and without nephropathy / H. Sachman, T. Tran-Van, I. Tack [et al.] // Diabetologia. — 2000. — Vol. 43. — P. 227-300.
26. Palatini P. Glomerular hyperfiltration predicts the development of microalbuminuria in stage 1 hypertension: The HARVEST / P. Palatini, P. Mormino, F. Dorigatti // Kidney Int. — 2006. — Vol. 70. — P. 578-584.
27. Tomaszewski M. Glomerular hyperfiltration: a new marker of metabolic risk / M. Tomaszewski, F. Charchar, C. Maric [et al.] // Kidney Int. — 2007. — Vol. 71. — P. 816-821.
28. Есаян А.М. Влияние белковой нагрузки на функциональное состояние почек у больных хроническим гломерулонефритом / А.М. Есаян, А.Г. Кучер, И.Г. Каюков [и др.] // Терапевтический архив. — 2002. — № 6. — С. 19-24.
29. Zaletel J. Renal Functional reserve in patientswith Type 1 diabetes mellitus / J. Zaletel, D. Cerne, K. Lenart [et al] // Wien Klein Wochenschr. — 2004. — Vol. 30; 116 (7-8). — Р. 246-251.
30. Хакимова Д.М. Состояние функционального почечного резерва и парциальных функций почек у больных с артериальной гипертензией / Д.М. Хакимова, И.Г. Салихов, А.Н. Максудова, Л.А. Хуснутдинова // Нефрология и диализ. — 2010. — № 4. — С. 295-298.
31. Хакимова Д.М. Функциональный почечный резерв и канальцевые функции почек у больных сахарным диабетом 2-го типа / Д.М. Хакимова, А.Н. Максудова, И.Г. Салихов // Сахарный диабет. — 2011. — № 2. — С. 84-87.
32. Поливода С.Н. Оценка функционального состояния почек как предиктора эффективности антигипертензивной терапии у больных с гипертонической болезнью / С.Н. Поливода, Ф.Ф. Черепок, Р.Л. Кулинич // Украинский кардиологический журнал. — 2005. — № 3. — С. 90-95.
1. Mukhin N.A., Moiseev V.S., Kobalava Zh.D. et al. Cardiorenal interactions: clinical significance and role in the pathogenesis of diseases of the cardiovascular system and kidneys. Terapevticheskiy arkhiv, 2004, no. 6. pp. 39-47 (in Russ.).
2. Tomilina N.A., Bibkov B.T. Epidemiology of chronic renal failure and new approaches to classification and assessment of severity of chronic progressive kidney disease. Terapevticheskiy arkhiv, 2005, no. 6, pp. 87-92 (in Russ.).
3. Moiseev V.S., Mukhin N.A., Kobalava Zh.D. et al The main provisions of the draft recommendations of the Russian Scientific Society of Nephrology Russian assessment of renal function in patients with cardiovascular disease or at increased risk for their development. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika, 2008, no. 4, pp. 8-20 (in Russ.).
4. Shilov E.M., Kozlovskaya N.L., Bobkova I.N. Chronic kidney disease and the program of the Russian Federation narodosberezheniya. Klinicheskaya nefrologiya, 2010, no. 3, pp. 29-38 (in Russ.).
5. Ruggenenti P., Schieppati A., Remuzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases. Lancet, 2001, vol. 357, pp. 1601-1608.
6. Wahba I.M., Mak R.H. Obesity and obesity-initiated metabolic syndrome: Mechanistic links to chronic kidney disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2007, vol. 2, pp. 550-562.
7. Shestakova M.V., Dirochka Yu.A., Shamkhalova M.Sh. et al. Risk factors for the rapid development of renal failure in patients with diabetic nephropathy. Sakharnyy diabet, 1999, no. 1, pp. 35-38 (in Russ.).
8. Brenner B.M., Mackenzie H.S. Nephron mass as a risk factor for progression of renal disease. Kidney Intern., 1997, vol. 52 (Suppl 63), pp. 124-127.
9. Wei P., Lane J.T., Padanilam B.J. Glomerular structural and functional changes in a high fat diet mousy model of early stages Type 2 diabetes. Diabetologia, 2004, vol. 47, pp. 1541-1549.
10. Fomina I.G., Bragina A.E. et al. Renal hemodynamics and glomerular filtration in hypertensive patients aged 40-60 years. Ratsional’naya terapii v kardiologii, 2007, no. 5, pp. 69-72 (in Russ.).
11. Grinshteyn Yu.I., Shabalin V.V. Preclinical diagnosis of renal disease in hypertensive disease. Terapevticheskiy arkhiv, 2004, no. 4, pp. 40-42.
12. Bidani A.K., Griffin K.A. Pathophysiology of hypertensive renal damage. Hypertension, 2004, vol. 44, pp. 595-602.
13. Karpov R.S., Koshel’skaya O.A., Efimova E.V. Features intrarenal blood flow in patients with diabetes mellitus type 2 and hypertension in preclinical nefroangiopatii. Sakharnyy diabet, 2001, no. 3, pp. 35-39 (in Russ.).
14. Arutyunov G.P., Oganezova G.P. Hyperfiltration problem in clinical practice. Klinicheskaya nefrologiya, 2009, no. 1, pp. 29-40 (in Russ.).
15. Kurella M., Lo J.C., Chertow G.M. 2005 Metabolic syndrome and the risk of chronic kidney disease among nondiabetic adults. J. Am. Soc. Nephrol., 2005, vol. 16, pp. 2134-2140.
16. Tanaka H., Shiohira Y., Higa A. Metabolic syndrome and chronic kidney disease in Okinawa, Japan. Kidney Int., 2006, vol. 69, pp. 369-374.
17. Galic S., Oakhill J.S., Steinberg G.R. Adipose tissue as an endocrine organ. Mol. Cell. Endocrinol., 2010, vol. 316 (2), pp. 129-139.
18. Wolf G., Ziyadeh F.N. Leptin and renal fibrosis. Contrib. Nephrol., 2006, vol. 151, pp. 175-183.
19. Saginova E.A., Fomin V.V., Moiseev S.V. Renal disease in obesity. Terapevticheskiy arkhiv, 2007, no. 6, pp. 88-90 (in Russ.).
20. Sowers J.R. Metabolic risk factors and renal disease. Kidney Int., 2007, vol. 71, pp. 719-720.
21. Bosma R.J., Krikken J.A., Homan J.J. van der Heide Obesity and renal hemodynamics. Contrib. Nephrol., 2006, vol. 151, pp. 184-202.
22. Lesley A.S., Coresh J., Levey A.S. Assessing kidney function — measured and estimated glomerular filtration rate. N. Engl. J. Med., 2006, vol. 354 (23), pp. 2473-2483.
23. Levey A.S., Stevens L.A., Schmid C.H. et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med., 2009, vol. 150, pp. 604-612.
24. Kayukov I.G., Smirnov A.V., Dobronravov V.A. Radiopaque nephropathy. Nefrologiya, 2007, no. 11 (3), pp. 93-101 (in Russ.).
25. Sachman H., Tran-Van T., Tack I. et al. Contrasting renal functional reserve in very long-term type I diabeticpatients with and without nephropathy. Diabetologia, 2000, vol. 43, pp. 227-300.
26. Palatini P., Mormino P., Dorigatti F. Glomerular hyperfiltration predicts the development of microalbuminuria in stage 1 hypertension: The HARVEST. Kidney Int., 2006, vol. 70, pp. 578-584.
27. Tomaszewski M., Charchar F., Maric C. et al. Glomerular hyperfiltration: a new marker of metabolic risk. Kidney Int., 2007, vol. 71, pp. 816-821.
28. Esayan A.M., Kucher A.G., Kayukov I.G. Effect of protein loading on renal function in patients with chronic glomerulonephritis. Terapevticheskiy arkhiv, 2002, no. 6, pp. 19-24 (in Russ.).
29. Zaletel J., Cerne D., Lenart K. Renal Functional reserve in patientswith Type 1 diabetes mellitus. Wien Klein Wochenschr., 2004, vol. 30; 116 (7-8), pp. 246-251.