Гетерозиготное состояние что это

Гетерозиготное состояние что это

В отличие от скрининга на генетические заболевания у новорожденных или генетическую предрасположенность у пациентов, скрининг на носительство менделирующих болезней имеет как основную цель идентификацию здоровых индивидуумов, имеющих высокий риск (25%) рождения детей с тяжелой аутосомно-рецессивной или Х-сцепленной патологией. Принципы скрининга гетерозиготного носительства показаны в блоке.

Для того чтобы обеспечить достаточное выявление носителей, имеющиеся программы скрининга гетерозигот фокусируются на конкретных этнических группах с высокой частотой мутантных аллелей. Скрининг гетерозиготного носительства добровольный и направлен на людей, идентифицирующих самих себя как участников конкретной этнической группы высокого риска.

Скрининг гетерозиготного носительства широко используют для ряда заболеваний со сравнительно высокой частотой носительства: болезни Тея-Сакса — прототип такого скрининга, болезней Гоше и Канавана в популяции евреев ашкенази; серповидноклеточной анемии в популяции афроамериканцев Северной Америки; b-талассемии в областях с высокой встречаемостью, особенно на Кипре и Сардинии или в крупных кровнородственных семьях из Пакистана.

Технология одновременного обнаружения множества различных мутантных аллелей в гене в ходе единственной процедуры (мультиплексное исследование) делает возможным выполнять популяционный скрининг гетерозигот по муковисцидозу, изучая непосредственно ген CFTR на наличие мутаций. Наибольшая сложность при скрининге носительства мутаций в гене CFTR прямым обнаружением мутантных аллелей — выраженная аллельная гетерогенность во многих популяциях и различия в составе аллелей в разных этнических группах.

Например, тестирование с применением базовой панели на 23 мутации (F508 и 22 наиболее частые мутации, обнаруженные у европеоидов неиспанского происхождения), предлагаемое Американским институтом медицинской генетики, может идентифицировать почти 88% всех мутаций и, следовательно, около 80% пар с риском муковисцидоза (т.е. тех, где оба партнера гетерозиготны по мутациям гена CFTR) указанного этнического происхождения. Внесение в панель дополнительных аллелей только незначительно увеличивает чувствительность теста у европеоидов неиспанского происхождения.

Критерии программ скрининга гетерозиготного носительства:
• Высокая частота носителей, по крайней мере, в конкретной популяции.
• Доступность недорогого и достоверного теста с очень низким числом ложноотрицательных и ложноположительных результатов.
• Доступ к генетическому консультированию для пар, идентифицированных как гетерозиготные носители.
• Доступность пренатальной диагностики.
• Приемлемость в обществе и добровольное участие популяции, подлежащей скринингу.

В других популяциях, например испанцев, азиатов и афроамериканцев, частоты и распределение мутантных аллелей совершенно другие. Базовая панель из 23 аллелей обнаружит только 72% носителей среди испанцев, 64% носителей среди афроамериканцев и 49% носителей среди американцев азиатского происхождения. Для таких популяций необходимы расширенные, этнически специфичные панели. Таким образом, многие диагностические лаборатории используют панель мутаций, определяющую мутации F508 плюс четыре десятка других аллелей. В отличие от этого, в популяции евреев ашкенази тестирование только на пять мутаций обнаруживает 94% носителей, что показывает более высокую чувствительность при определении меньшего числа мутаций.

Влияние скрининга носительства при более низкой встречаемости генетического заболевания может оказаться весьма выраженным. Скрининг носительства при болезни Тея-Сакса в популяции евреев ашкенази проводят с 1969 г. Скрининг сопровождался пренатальной диагностикой, уже снизившей встречаемость болезни Тея-Сакса в этой этнической группе на 65-85%.

Предотвращение b-талассемии за счет обнаружения носительства и пренатальной диагностики привело к аналогичному снижению встречаемости болезни на Кипре и Сардинии. В отличие от этого, попытки выявить носителей серповидноклеточной анемии в США в сообществе афроамериканцев оказались менее эффективными и повлияли в меньшей степени на встречаемость болезни.

Успех скрининга носительства при болезни Тея-Сакса и b-талассемии, а также относительная неудача при серповидноклеточной анемии подчеркивают значение общественного согласия на исследования, уровня образования и доступность генетического консультирования и пренатальной диагностики как критически важных требований для эффективности программы.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Бомба замедленного действия: чем опасно носительство мутаций у будущих родителей

Когда тест на беременность показывает заветные две полоски – это очень радостное и волнительное событие. Будущие родители готовятся к тому, что с появлением малыша их жизнь заиграет новыми красками. К сожалению, не для всех пар эти мечты воплощаются в реальность. Иногда счастье сменяется болью утраты из-за того, что беременность прерывается по непонятным причинам.

Пары, пережившие такие события, часто начинают винить себя. Женщина перебирает в памяти события из своей жизни, пытается понять, что она делала неправильно, где совершила роковую ошибку, из-за которой всё это произошло. На самом деле чаще всего никто не виноват. Одна из возможных причин прерываний беременности и рождения детей с тяжелыми заболеваниями – наследственность. Генетические мутации коварны. Некоторые из них передаются по аутосомно-рецессивному типу. Катастрофа происходит, когда в клетках организма встречаются две «неправильные» копии гена. Оба родителя могут оказаться носителями. Каждый из них здоров, потому что один ген функционирует нормально. Но есть 25% вероятность, что ребенок получит оба дефектных гена. Это высокий риск.

Еще существуют наследственные заболевания, сцепленные с полом. Тут тоже довольно сложный механизм наследования. Например, если дефектный ген находится в «женской» X-хромосоме, то носительницами могут быть только женщины, а их сыновья в 50% случаев рождаются больными, в остальных 50% случаев они здоровы и не являются носителями.
Проблема в том, что такие «неправильные» гены обычно сложно выявить. У носителей нет симптомов, и они не догадываются о рисках для потомства. Зачастую это вскрывается только после нескольких прервавшихся беременностей или рождения ребенка с тяжелым заболеванием.

Случаи из нашей практики

В 2019 году в Репробанк обратилась пара, у которой было несколько потерь беременности и безуспешных попыток ЭКО. Эти люди очень хотели завести ребенка, они прошли обследование, и после тщательного обследования врач-генетик заподозрил в паре носительство одного из генетических заболеваний, относящихся к группе митохондриальной патологии.

Генетический анализ показал, что оба партнера являются носителями мутации в гене SCO2. Эта мутация связана с тяжелым заболеванием – фатальной инфантильной митохондриальной миопатией. Эта патология вызвана нарушением функции митохондрий – «клеточных электростанций», она проявляется в виде почечной недостаточности, поражения сердечной мышцы (кардиомиопатии), выраженных дыхательных нарушений, снижения мышечного тонуса, слабости, повышенного уровня молочной кислоты в крови (лактат-ацидоз).

Другая пара обратилась к нам по поводу замершей беременности на девятом месяце. Это одно из самых страшных осложнений беременности, которого сильнее всего боятся будущие мамы. Развитие плода останавливается, и он погибает. В случае с данной парой генетический анализ показал, что оба родителя являются носителями мутации, связанной со спинальной мышечной атрофией (СМА). Это наследственное заболевание может передаваться в том числе по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется гибелью нервных клеток, ответственных за движения. Тяжелее всего протекает младенческий тип СМА: у таких детей с рождения нарушено дыхание, они не могут нормально сосать грудь, глотать, держать головку, сидеть.

Еще одна мутация, носители которой обращались в Репробанк, была связана с наследственным поликистозом почек. При этой патологии у детей примерно 90% ткани почек замещается кистами, развивается прогрессирующая почечная недостаточность. У этой пары в анамнезе было 4 потери ребенка.

Донорские половые клетки – одно из возможных решений

Для родителей, которые являются носителями одинаковых мутаций, связанных с тяжелыми наследственными заболеваниями, есть несколько решений. Вот что об этом говорит врач-генетик Александра Борисовна Тюрина:

«У партнеров, которые являются носителями мутаций в одном и том же гене, ответственном за редкую наследственную патологию, очень высок риск родить больного ребенка. Вариантов у таких семей несколько: сделать ЭКО с поиском семейной мутации у эмбриона, обследовать плод во время беременности, сделать выбор в пользу донорского материала, выбрать усыновление или отказ от деторождения вовсе. Это так называемые «reproductive options». Этот термин можно перевести как репродуктивный выбор или репродуктивные варианты. У каждого из этих вариантов есть как преимущества, так и недостатки, но нет плохого или хорошего решения. Каждая семья, столкнувшаяся с редким наследственным заболеванием, делает приемлемый для себя выбор. Репробанк помогает подобрать подходящего донора для каждой конкретной семьи и минимизировать риск рождения ребенка с наследственным заболеванием, если пара выберет этот путь».

Паре из нашего первого примера – носителям мутации SCO2 – было предложено воспользоваться донорскими половыми клетками. Для первой беременности наши специалисты оплодотворили яйцеклетку женщины донорской спермой, а для второй беременности сперматозоиды ее партнера использовали для оплодотворения донорской яйцеклетки. Оба донора были дополнительно проверены на носительство данной мутации. Теперь эта пара растит двух здоровых малышей.

«Наши стандарты отбора доноров – одни из самых строгих в мире. Донором Репробанка становится только 1 из 300 кандидатов. Мы стремимся снизить до минимума риски возникновения генетических заболеваний. В дополнение к необходимым, согласно №107н (803н) приказу, обследованиям все наши доноры обязательно проходят генетический скрининг. Многим из них проведено полноэкзомное секвенироване экзома — исследование (прочтение) всей кодирующей белок части генома.

Как итог, около 40% доноров мы отсеиваем по причине носительства того или иного частого или очень серьезного наследственного заболевания (а в некоторых случаях и нескольких одновременно). Для данной пары мы подобрали доноров спермы и яйцеклеток, не имеющих мутации в гене SCO2».

Автандил Чоговадзе, руководитель Репробанка.

Также мы могли бы предложить этой паре воспользоваться технологией предимплантационного генетического тестирования на моногенную патологию (ПГТ-М). Этот метод помог бы получить совместные эмбрионы у супругов, протестировать их и отобрать на перенос только те, что здоровы или являются здоровыми носителями. К сожалению, у этой технологии есть ряд ограничений: высокая себестоимость, значительное время для реализации. Поэтому наши пациенты отказались от этого варианта.

Все три наших примера иллюстрируют огромную роль генетических исследований при подготовке к беременности. Всем парам, планирующим завести ребенка, стоит проконсультироваться с клиническим генетиком вне зависимости от возраста, состояния здоровья и семейной истории. Это может помочь избежать трагедии в будущем.

Все доноры половых клеток в Репробанке проходят тщательное обследование, в том числе генетический скрининг. В нашем каталоге нет носителей опасных мутаций. Тем не менее, если вы решили использовать донорский материал, вам стоит пройти генетическое обследование.

Источник

Гетерозиготное состояние что это

Гетерогенность аллельная — в популяции возможно большое количество различных мутантных аллелей в единственном локусе. У индивида — тот же или аналогичный фенотип может быть вызван разными мутантными аллелями в локусе.

Гетерогенность генетическая — образование одинаковых или похожих фенотипов при разных генетических механизмах. Ср. гетерогенность аллельная, гетерогенность клиническая, гетерогенность локусная.

Гетерогенность клиническая — термин, описывающий случай клинически различающихся фенотипов, вызванных мутациями в одном гене.

Гетерогенность локусная — образование идентичных фенотипов вследствие мутаций в двух или более разных локусах.

Гетеродисомия — см. Однородительская дисомия.

Гетерозигота — индивидуум или генотип с двумя разными аллелями в одном локусе в паре гомологичных хромосом.

Гетерозигота двойная — человек, гетерозиготный по двум разным локусам. Отличается от компаундной гетерозиготы.

Гетерозигота компаундная (компаунд) — человек или генотип с двумя различными мутантными аллелями в одном локусе. Не путать с гомозиготой, когда оба мутантных аллеля идентичны.

Гетерозигота манифестная — женщина, гетерозиготная по Х-сцепленному заболеванию, у которой, вследствие неслучайной инактивации Х-хромосомы, признак клинически проявляется приблизительно с той же степенью тяжести, как у гемизиготных больных мужчин.

Гетерозигота облигатная — человек, который может быть клинически здоров, но на основе анализа родословной должен нести специфический мутантный аллель.

Гетероморфизм — нормальный вариант морфологии или окраски хромосомы.

Гетероплазмия — присутствие более чем одного типа митохондриальной ДНК в митохондриях одного человека. Отличается от гомоплазмии.

Гетероплоидный — набор хромосом с любым их числом, кроме нормального.

Гетерохроматин — хроматин, сильно окрашивающийся в течение всего клеточного цикла, даже в интерфазе. Обычно считают, что он копируется последним и генетически неактивен. Сателлитная ДНК в таких участках, как центромеры, акроцентрические короткие плечи и 1qh, 9qh, 16qh и Yqh, составляет конститутивный гетерохроматин, тогда как хроматин неактивной Х-хромосомы называется факультативным гетерохроматином. Ср. с эухроматином.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

— Вернуться в содержание раздела «генетика» на нашем сайте

Источник

Генетические нарушения у человека и методы их выявления

Генами называются участки ДНК, в которых закодирована структура всех белков в теле человека или любого другого живого организма. В биологии действует правило: «один ген – один белок», то есть в каждом гене содержится информация только об одном определенном белке.

В 1990 году большая группа ученых из разных стран начала проект под названием «Геном человека». Он завершился в 2003 году и помог установить, что человеческий геном содержит 20–25 тысяч генов. Каждый ген представлен двумя копиями, которые кодируют один и тот же белок, но могут немного различаться. Большинство генов одинаковые у всех людей – различается всего 1%.

ДНК находится в клетке внутри ядра. Она особым образом организована в виде хромосом – эти нитеподобные структуры можно рассмотреть в микроскоп с достаточно большим увеличением. Внутри хромосомы ДНК намотана на белки – гистоны. Когда гены неактивны, они расположены очень компактно, а во время считывания генетического материала молекула ДНК расплетается.

В клетках человека есть структуры, которые называются митохондриями. Они выполняют роль «электростанций» и отвечают за дыхание. Это единственные клеточные органеллы, у которых есть собственная ДНК. И в ней тоже могут возникать нарушения.

Весь набор хромосом в клетке называется кариотипом. В норме у человека он представлен 23 парами хромосом, всего их 46. Выделяют два вида хромосом:

Методы исследования хромосом

Для исследования кариотипа применяют специальный метод – световую микроскопию дифференциально окрашенных метафазных хромосом культивированных лимфоцитов периферической крови.

Этот анализ применяется для диагностики различных хромосомных заболеваний. Он позволяет выявлять такие нарушения, как:

Однако с помощью исследования кариотипа можно выявить не все генетические нарушения. Оно не способно обнаружить такие изменения, как:

Для получения дополнительной информации, не видимой в световой микроскоп, используют хромосомный микроматричный анализ (ХМА). С его помощью можно изучить все клинически значимые участки генома и выявить изменения в количестве и структуре хромосом, а именно микрополомки (микроделеции и микродупликации).

Во время хромосомного микроматричного анализа применяют технологию полногеномной амплификации и гибридизации фрагментов опытной ДНК с олигонуклеотидами, нанесенными на микроматрицу. Если объяснять простыми словами, то сначала ДНК, которую необходимо изучить, копируют, чтобы увеличить ее количество, а затем смешивают ее со специальными ДНК-микрочипами, которые помогают выявлять различные нарушения.

Эта методика позволяет в одном исследовании выявлять делеции и дупликации участков ДНК по всему геному. Разрешающая способность стандартного ХМА от 100 000 пар нуклеотидов – «букв» генетического кода (в отдельных регионах от 10 000 п. н.).

С помощью ХМА можно выявлять:

Однако, как и предыдущий метод, хромосомный микроматричный анализ имеет некоторые ограничения. Он не позволяет выявлять или ограничен в выявлении таких аномалий, как:

Мутации в генах и заболевания, к которым они способны приводить

Мутации – это изменения, которые происходят в ДНК как случайным образом, так и под действием разных факторов, например химических веществ, ионизирующих излучений. Они могут затрагивать как отдельные «буквы» генетического кода, так и большие участки генома. Мутации происходят постоянно, и это основной двигатель эволюции. Чаще всего они бывают нейтральными, то есть ни на что не влияют, не приносят ни вреда, ни пользы. В редких случаях встречаются полезные мутации – они дают организму некоторые преимущества. Также встречаются вредные мутации – из-за них нарушается работа важных белков, наоборот, происходят достаточно часто. Генетические изменения, которые происходят более чем у 1% людей, называются полиморфизмами – это нормальная, естественная изменчивость ДНК Полиморфизмы ответственны за множество нормальных отличий между людьми, таких как цвет глаз, волос и группа крови.

Все внешние признаки и особенности работы организма, которые человек получает от родителей, передаются с помощью генов. Это важнейшее свойство всех живых организмов называется наследственностью. В зависимости от того, как проявляются гены в тех или иных признаках, их делят на две большие группы.

Например, карий цвет глаз у человека является доминантным. Поэтому у кареглазых родителей с высокой вероятностью родится кареглазый ребенок. Если у одного из родителей глаза карие, а у другого голубые, то вероятность рождения кареглазых детей в такой семье тоже высока. У двух голубоглазых родителей, скорее всего, все дети тоже будут голубоглазыми. А вот у кареглазых родителей может родиться ребенок с голубыми глазами, если у обоих есть рецессивные «гены голубоглазости», и они достанутся ребенку. Конечно, это упрощенная схема, потому что за цвет глаз отвечает не один, а несколько генов, но на практике эти законы наследования зачастую работают. Аналогичным образом потомству могут передаваться и наследственные заболевания.

Как выявляют рецессивные мутации?

Для выявления мутаций, которые передаются рецессивно, используют целый ряд исследований.

Секвенирование по Сэнгеру – метод секвенирования (определения последовательности нуклеотидов, буквально – «прочтение» генетического кода) ДНК, также известен как метод обрыва цепи. Анализ используется для подтверждения выявленных мутаций. Это лучший метод для идентификации коротких тандемных повторов и секвенирования отдельных генов. Метод может обрабатывать только относительно короткие последовательности ДНК (до 300–1000 пар оснований) одновременно. Однако самым большим недостатком этого метода является большое количество времени, которое требуется для его проведения.

Если неизвестно, какую нужно выявить мутацию, то используют специальные панели.

Панель исследования — тестирование на наличие определенных мутаций, входящих в перечень конкретной панели исследования. Анализ позволяет выявить одномоментно разные мутации, которые могут приводить к генетическим заболеваниям. Анализ позволяет компоновать мутации в панели по частоте встречаемости (скрининговые панели, направленные на выявление носительства патологической мутации, часто встречаемой в данном регионе или в определенной замкнутой популяции) и по поражаемому органу или системе органов (панель «Патология соединительной ткани»). Но и у этого анализа есть ограничения. Анализ не позволяет выявить хромосомные аберрации, мозаицизм и мутации, не включенные в панель, митохондриальные заболевания, а также эпигенетические нарушения.

Не в каждой семье можно отследить все возможные рецессивные заболевания. Тогда на помощь приходит секвенирование экзома – тест для определения генетических повреждений (мутаций) в ДНК путем исследования в одном тесте практически всех областей генома, кодирующих белки, изменения которых являются причиной наследственных болезней.

Секвенирование следующего поколения-NGS – определение последовательности нуклеотидов в геномной ДНК или в совокупности информационных РНК (транскриптоме) путем амплификации (копирования) множества коротких участков генов. Это разнообразие генных фрагментов в итоге покрывает всю совокупность целевых генов или, при необходимости, весь геном.

Анализ позволяет выявить точечные мутации, вставки, делеции, инверсии и перестановки в экзоме. Анализ не позволяет выявить большие перестройки; мутации с изменением числа копий (CNV); мутации, вовлеченные в трехаллельное наследование; мутации митохондриального генома; эпигенетические эффекты; большие тринуклеотидные повторы; рецессивные мутации, связанные с Х-хромосомой, у женщин при заболеваниях, связанных с неравномерной Х-деактивацией, фенокопии и однородительские дисомии, и гены, имеющие близкие по структуре псевдогены, могут не распознаваться.

Что делать, если в семье есть наследственное заболевание?

Существуют два способа выявить наследственные генетические мутации у эмбриона:

Предимплантационное генетическое тестирование (ПГТ) в цикле ЭКО. Это диагностика генетических заболеваний у эмбриона человека перед имплантацией в слизистую оболочку матки, то есть до начала беременности. Обычно для анализа проводится биопсия одного бластомера (клетки зародыша) у эмбриона на стадии дробления (4–10 бластомеров). Существует несколько видов ПГТ: на хромосомные отклонения, на моногенные заболевания и на структурные хромосомные перестройки. Данные Simon с соавторами (2018) говорят о том, что в случае проведения ЭКО с ПГТ у пациентки 38–40 лет результативность ЭКО составляет 60%. Но при исследовании эмбриона есть ряд ограничений. Так, из-за ограниченного числа клеток можно не определить мозаицизм.

Если нет возможности провести ЭКО с ПГТ, то используют второй вариант – исследование плодного материала во время беременности.

Для забора плодного материала используют инвазивные методы:

Далее эти клетки исследуют при помощи одного или нескольких генетических тестов (которые имеют свои ограничения). Проведение инвазивных методов может быть связано с риском для беременности порядка 1%.

Таким образом, проведя дополнительные исследования, можно значительно снизить риск рождения ребенка с генетическим заболеванием в конкретной семье. Но привести этот риск к нулю на сегодняшний день, к сожалению, невозможно, так как любой генетический тест имеет ряд ограничений, что делает невозможным исключить абсолютно все генетические болезни.

Автор статьи

Пелина Ангелина Георгиевна

Ведёт генетическое обследование доноров Репробанка, осуществляет подбор доноров для пар, имеющих ранее рождённых детей с установленной генетической патологией.

Источник