Гетеротопический оссификат что это простыми словами
| Гетеротопическая оссификация | |
|---|---|
 | |
| Гетеротопическая оссификация вокруг тазобедренного сустава у пациента, перенесшего эндопротезирование тазобедренного сустава |
СОДЕРЖАНИЕ
Симптомы
Причины
Гетеротопическая оссификация разной степени тяжести может быть вызвана хирургическим вмешательством или травмой бедер и ног. Примерно у каждого третьего пациента, перенесшего тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава (эндопротезирование сустава) или тяжелый перелом длинных костей голени, разовьется гетеротопическая оссификация, но она редко проявляется симптомами. От 50% до 90% пациентов, у которых развилась гетеротопическая оссификация после предыдущей артропластики тазобедренного сустава, разовьется дополнительная гетеротопическая оссификация.
Гетеротопическая оссификация часто развивается у пациентов с травмами головного или спинного мозга, другими тяжелыми неврологическими расстройствами или тяжелыми ожогами, чаще всего в области бедер. Механизм неизвестен. Это может объяснить клиническое впечатление, что черепно-мозговые травмы вызывают ускоренное заживление переломов.
Существуют также редкие генетические нарушения, вызывающие гетеротопическую оссификацию, такие как фибродисплазия прогрессирующая оссифицирующая (FOP), состояние, при котором поврежденные ткани тела замещаются гетеротопической костью. Характерно проявляясь в большом пальце ноги при рождении, он вызывает образование гетеротопической кости по всему телу в течение жизни пациента, вызывая хроническую боль и в конечном итоге приводя к иммобилизации и сращению большей части скелета из-за аномального роста кости.
Другим редким генетическим заболеванием, вызывающим гетеротопическую оссификацию, является прогрессирующая костная гетероплазия (ПОГ), состояние, характеризующееся кожной или подкожной оссификацией.
Диагностика
На ранней стадии рентген не поможет, потому что в матриксе нет кальция. (В остром эпизоде, который не лечится, рентгеновский снимок дает положительный результат через 3–4 недели после начала заболевания.) Ранние лабораторные тесты не очень полезны. Щелочная фосфатаза в какой-то момент будет повышена, но вначале может быть повышена лишь незначительно, а затем на короткое время повысится до высокого значения. Если не проводить еженедельные тесты, это пиковое значение не может быть обнаружено. Он не полезен пациентам, у которых недавно были переломы или артродезы позвоночника, так как они вызывают подъем.
Нет четкой формы лечения. Первоначально ожидалось, что бисфосфонаты будут иметь ценность после операции на бедре, но убедительных доказательств их пользы не было, несмотря на то, что они использовались в профилактических целях.
В зависимости от расположения, ориентации и тяжести нароста возможно хирургическое удаление.
Гетеротопическая (внескелентая) оссификация: мышц, сухожилий, связок
Гетеротопическая оссификация относится к нарушениям, которые при гистологическом и рентгенологическом исследовании характеризуются развитием кости (остеоиндукция) в мягких тканях которые в норме не имеют остеогенных свойств. Внескелетную оссификацию нельзя относить к физиологической и представляет собой патологический процесс.
Морфология гетеротопических оссификатов
Гетеротопическое костеобразование привлекает внимание исследователей и клиницистов. Формирование в тканях очага обызвествления является основным условием для возникновения гетеротопической кости. Возле такого очага образуется грануляционная ткань, включающая остеокласты, остеобласты и фибробласты. В мезенхиме присутствуют клетки, способные к костно-хрящевому образованию. Разнообразные виды гетеротопических оссификатов описаны с учетом той материнской ткани, в которой образуется новая костная ткань: оссификация связки, сухожилия, мышцы или суставной капсулы.
Прослежено, что именно в участках гемотомы развиваются обширные оссификаты. Наблюдается, что в внекостных оссификатах в зависимости от периода развития выявляют незрелую волокнистую кость, пластинчатую кость, которая имеет характерную остеонную структуру, хондроид.
Наиболее ранние (на 20-й день после травмы) описаны гистологические наблюдения структуры формирующихся оссификатов. В оссификате выявлялась грануляционная ткань, перемежающаяся с остеоидом и молодыми костными трабекулами. Обызвествления костной ткани не отмечено. В результате можно предполагать, что костеобразование может рассматриваться как следствие активизации остеогенных потенций клеток грануляционной ткани.
Нередко можно обнаружить очаги хондроида в более поздние сроки (2-3 мес.) среди зрелых костных трабекул. Отсутствие между ними четких границ указывает о подобных механизмах метаплазии. Наряду с участками остеогенеза, обнаруживаются деструктивные костные трабекулы. Имеют место их атрофия и лизис, остеокластическая резорбция. По поверхности оссификата могут формироваться капсула или очаги склероза, тогда как внутри оссификат представлен губчатой костной тканью. Обычно в длительно существующих оссификатах межтрабекулярные пространства выполнены в основном жировой или ретикулофиброзной тканью, содержащей единичные кровеносные сосуды и клетки.
Экспериментальные исследования на животных по моделированию формирования посттравматических оссификатов, углубленный морфологический анализ материала позволили выделить шесть стадий их развития:
Рентгенологическая диагностика
С помощью рентгенологического метода исследования дают возможность определить локализацию, величину, форму, структуру, зрелость и взаимоотношения очагов внескелетного гетеротопического образования с прилежащими тканями.
Подводя итог можно сказать, что травматический оссификат приобретает постепенно все основные признаки скелетной кости. По поверхности оссификата формируется кортикальный слой, в центре оссификата — губчатая костная ткань.
Оссифицирующаяся гематома
Особенностью оссифицирующейся гематомы является ее форма, она может быть круглая или овальная, относительно равномерное окостенение. Может быть частичное окостенение, не обязательно гематома оссифицируется полностью.
Оссификация мышц
Размеры и форма оссификации мышц бывают различные, как правило окостенение в мышце имеет неправильную ветвистую форму, иногда состоит из нескольких частей, соединяющихся тонкими перемычками. Оссификаты, возникающие в мышцах после массивного ушиба, на рентгенограммах обычно имеют вид перистых напластований на кость. Они напоминают кружевную ткань из-за многочисленных просветлений в их толще. Именно такие формы оссификатов можно ошибочно принять за остеосаркому.
Оссификация сухожилий, связок и суставной капсулы
В сухожилиях оссификаты в основном располагаются в зоне сосредоточенного действия сил мышечного натяжения. Формирующиеся костные трабекулы располагаются по направлению действия сил мышечного натяжения.
Характерно, с помощью рентгенологического исследования можно определить, окостенение тканей суставной капсулы, которое наблюдается при застарелых вывихах крупных суставов. Оссификации подвергается та часть капсулы и перикапсулярных тканей, которая испытывает давление вывихнутого суставного конца кости. Рентгенологически визуализируется узкая тень, охватывающая в виде дуги вывихнутый суставной конец.
Наиболее трудны в диагностике гетеротопические оссификаты, развитие которых происходит через стадию предварительного обызвествления. Они не отличаются определенной стадийностью и характерными рентгенологическими особенностями.
Факторы риска
На сегодняшний день в мире не существует единой теории, объясняющей причину возникновения гетеротопических оссификатов. Еще в 1959 году К.Д. Логачев отмечал, что гетеротопическое окостенение мягких тканей может возникать при различных органических повреждениях нервной системы:
Эти наблюдения послужили основой предположения, что в генезе посттравматических окостенений мягких тканей, ведущую роль может играть одно из нарушений нервной системы. Так, случаи миелопатии сопровождались оссификацией желтой связки, также образование оссификатов наблюдалось при травмах головного мозга.
Когда гетеротопическая оссификация возникает спонтанно, в таких случаях ее относят к идиопатической.
Возможные механизмы развития внескелетного остеогенеза
Главным механизмом развития внескелетного остеогенеза есть остеоиндукция. Модуляция экспрессии генов неспецифических соединительнотканных клеток-предшественников и их направленная дифференциация в остеопрогениторные называется — остеоиндукцией. В качестве фактора, индуцирующего остеогенез, выступают костные морфогенетические белки КМБ, а именно КМБ-2, КМБ-3, КМБ-4, КМБ-6. Они содействуют дифференцировке мезенхимальных клеток в остеобласты и стимулируют пролиферацию клеток.
Что играет важную роль?
Важную роль играет рекомбинантный костный морфогенетический белок-2 ( rh КМБ-2). Доказано, что через 21 день после инъекции в неостеогенные ткани (в мышцу, возле мышцы, подкожно и в жировую ткань) этого белка в низкой концентрации (5 мкг) крысам линии Вистар наблюдалось формирование во всех областях гетеротопических оссификатов. Этот факт был подтвержден рентгенологическими, гистологическими и биохимическими методами исследований.
Также было установлено, что в сформированных гетеротопических оссификатах, активность щелочной фосфатазы и содержание кальция были значительно выше, чем у животных контрольной группы.
В экспериментах на мышах доказано, что костный морфогенетический белок-4 (КМБ-4) в условиях in vivo и in situ может индуцировать в скелетной мышце эктопическое формирование кости. Аналогичные качества зафиксированы и для костного морфогенетического белка 3 b (КМБ-3 b ).
Исследовали функцию костного морфогенетического белка-2 (ВМР-2) в оссификации связок позвоночника. С этой целью суммарная РНК была выделена из культивированных клеток связок позвоночника у пациента с гетеротопической оссификацией и проведен анализ информационной РНК, ответственной за синтез ВМР-2.
Экзогенный ВМР-2 повышал активность щелочной фосфатазы в клетках связок позвоночного столба у пациентов с гетеротопической оссификацией. Исследователи пришли к выводу, что ген ВМР-2 экспрессируется в клетках связок пациентов с гетеротопической оссификацией, а экзогенный ВМР-2 стимулирует остеогенную дифференцировку сухожильных клеток. Исследователи пришли к выводу, что экспрессия гена ВМР-2 может быть показателем формирования гетеротопического остеогенеза в тканях связок.
Также было установлено, что ВМР-2 может содействовать гетеротопической оссификации в дегенеративно измененных скелетных мышцах.
Было установлено, что в гетеротопических оссификатах связок позвоночного столба происходит увеличение простагландин-12-синтетазы, индуцируемой механическими напряжениями. В таких оссификатах увеличивается биосинтез информационной РНК на 240%, концентрация дибутурил-цАМФ и на 200% щелочной фосфатазы как маркера остеогенной дифференцировки, в то время как в клетках, прилежащих к оссификатам, их повышения не наблюдалось. На основе представленных данных можно сделать вывод, что остеогенная дифференцировка клеток связок зависит от системы простагландин-12/цАМФ.
В последние время учеными обнаружен ген hcs 24, идентифицированный к соединительнотканному ростовому фактору (CTGF ). В культуре клеток, полученных из гетеротопических оссификатов передней длинной связки позвоночного столба человека и инкубированных в присутствии рекомбинантного человеческого CTGF / hcs 24, было установлено, что он играет не только важную роль в оссификации передней длинной связки, но и индуцирует остеогенез в других клетках, расположенных вне области оссификата.
Изучение остеогенных свойств клеток
Экспериментальные исследования на мышах, у которых индуцирован дефицит бигликана и фибромодулина — малых богатых лейцином протеогликанов ответственных за регуляцию образование матрикса, продемонстрировали создание гетеротопических оссификатов в сухожилиях.
Лечение и профилактика гетеротопической оссификации
Хирургическое удаление гетеротопических оссификатов является радикальным методом лечения. В качестве профилактического средства используют нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин и др.), бисфосфонаты или локальную радиационную терапию. Была применена профилактическая радиотерапия после артропластики тазобедренного сустава.
В результате пришли к выводу, что одноразовое облучение может быть рекомендовано для пациентов, которым противопоказаны стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты.
Прогнозы и перспективы
Если в клиническом плане наиболее важно создание методов профилактики окостенения, а также предупреждение рецидивов после хирургического удаления очага гетеротопической оссификации, то мы считаем, овладение в эксперименте процессом гетеротопического остеогенеза, то есть создание модели костеобразования в различных тканях, может служить экспериментальной базой для изучения методов управления остеогенезом в аспекте регенеративной медицины.
Постижение механизмов регенерации даст возможность доктору управлять процессом остеогенеза при травматических повреждениях костей или при лечении дефектов кости после резекции опухоли или какого-либо другого патологического процесса.
Гетеротопический оссификат что это простыми словами
Синоним: оссифицирующий миозит. Гетеротопическая оссификация — доброкачественное оссифицирующее заболевание, поражающее, главным образом, мышечную ткань.
Причиной практически всегда служит травматическое воздействие, пациенты жалуются на боль и повышенную чувствительность пораженной области. При физикальном исследовании можно выявить отечность и ограничение движений в пораженном сегменте.
Наиболее частыми локализациями процесса являются четырехглавая мышца бедра, плечевая и ягодичная мышцы. Эти высокоминерализованные образования могут быть ошибочно приняты за злокачественные опухоли (внекостная или параоссальная остеосаркома), однако рентгенологическая картина, характерная для оссификатов, обычно позволяет поставить правильный диагноз, не прибегая к биопсии.
Крупное минерализованное образование мягких тканей у пациента с гетеротопической оссификацией в области задней поверхности бедра. Обратите внимание на характер оссификации, имеющий вид более зрелой кости по периферии образования (а). Серия последовательных рентгенограмм свидетельствует о постепенном уменьшении образовании в размерах (б). В конечном итоге наступило сращение образования с задней кортикальной поверхностью бедра (в). 
КТ бедра: характерный вид гетеротопического оссификата — по периферии образования находится более зрелая кость. 
Рентгенограммы 28-летнего мужчины, выполненные вскоре после того, как у него развился болезненный отек мягких тканей бедра. Хотя отек и был довольно выраженным, на рентгенограммах не определяется признаков оссификации. 
Фронтальный (а) и аксиальный (б) МР-сканы, взвешенные по Т2 с усилением жировой клетчатки: визуализируется протяженный участок тканей с измененным МР-сигналом, ограниченный контуром промежуточной широкой мышцы и распространяющийся практически на всю длину бедра. В центральной части измененного участка имеется округлый очаг с пониженной интенсивностью сигнала, представляющий собой субстрат оссифицирующего миозита. Изменение сигнала вокруг этого очага обусловлено выраженным отеком и реактивными изменениями тканей. Описанные изменения являются характерными для оссифицирующего миозита. 
Макропрепарат гетеротопического оссификата. Обратите внимание на феномен зонального строения оссификата — по периферии образования расположена более зрелая кость, а в центральной части — незрелая. 
Микрофотограмма оссификата с низким увеличением: незрелая кость в центральной зоне и зрелая — по периферии.
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 17.7.2020
Гетеротопический оссификат что это простыми словами
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа, Россия
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа, Россия
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа, Россия
Гетеротопическая оссификация после травм центральной нервной системы: понимание патогенеза
Журнал: Вестник травматологии и ортопедии им Н.Н. Приорова. 2018;(4): 119-124
Гареев И. Ф., Бейлерли О. А., Вахитов А. К. Гетеротопическая оссификация после травм центральной нервной системы: понимание патогенеза. Вестник травматологии и ортопедии им Н.Н. Приорова. 2018;(4):119-124.
Gareev I F, Beylerli O A, Vakhitov A K. Heterotopic ossification after central nervous system injuries: understanding of pathogenesis. N.N. Priorov Journal of Traumatology and Orthopedics. 2018;(4):119-124.
https://doi.org/10.17116/vto201803-041119
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа, Россия
В работе представлены имеющиеся на сегодняшний день сведения о патогенезе, клеточных взаимодействиях, роли воспаления, гуморальных и генетических факторов в формировании гетеротопических оссификатов вследствие травм головного или спинного мозга.
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа, Россия
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа, Россия
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа, Россия
Введение. Гетеротопическая оссификация (ГО) определяется как формирование зрелой пластинчатой кости в мягких тканях, обычно между мышцей и суставной капсулой. Гистологически и рентгенологически гетеротопическая кость напоминает нормальную зрелую кость, но ее можно легко отличить от простых кальцификаций по характеру ее остеобластической дифференцировки [1]. Нейрогенная Г.О. (НГО) вследствие травм нервной системы может быть связана с травматическим повреждением как головного, так и спинного мозга. В частности, после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) появление очагов формирования эктопической кости регистрируют в 10–23% случаев, после повреждения спинного мозга — в 40–50%. Это патологическое состояние у мужчин наблюдается в 2,5 раза чаще, чем у женщин [2, 3]. НГО, как правило, развивается у пациентов в возрасте от 20 до 30 лет, что обусловлено более высокой встречаемостью ЧМТ и травм спинного мозга именно в этой возрастной группе [4].
Наиболее частыми клиническими проявлениями НГО являются уменьшение объема движений в суставах, вплоть до развития анкилоза, периартикулярный отек, вызванный интерстициальным отеком окружающих мягких тканей, и болевой синдром в пораженной области. Также может возникать периартикулярная эритема, сопровождающаяся местной гипертермией, которая клинически напоминает септический артрит или тромбофлебит. Выраженность спастичности может нарастать вторично по отношению к развитию НГО. К осложнениям НГО относятся сдавление сосудистых структур и близлежащих нервных стволов, развитие пролежней и тромбофлебита глубоких вен [5].
Формирование ГО обусловлено сложным взаимодействием локальных и системных факторов, которые приводят к повышенной активности остеобластов и преимущественной дифференциации плюрипотентных мезенхимальных клеток в остеобласты, образующие эктопическую кость. Установлено, что сигнал для начала этого процесса может быть травматическим, генетическим или нейрогенным. Для формирования эктопической кости, по теории J. Chalmers и соавт. [6], необходимо наличие трех факторов: остеогенных предшественников, индуцирующего агента и подходящей среды.
Несколько групп исследователей [7–9] выявили четкую связь между гуморальными факторами, выделяемыми поврежденной центральной нервной системой (ЦНС), и такими процессами, как оксидативный стресс, образование свободных радикалов и т. д., которые приводят к формированию гетеротопических оссификатов.
A. Ekelund и соавт. [1] установили связь между высоким уровнем в крови человеческого лейкоцитарного антигена (HLA B27) и развитием НГО вследствие травм спинного мозга. Между тем в настоящее время нет единого мнения относительно того, существует ли явная генетическая предрасположенность к развитию спорадической посттравматической НГО [1, 5].
Патогенез НГО
Точный патогенез НГО до сих пор до конца не ясен. Первоначально Г.О. гистологически определяется в виде локальных микрососудистых изменений, сосудистого застоя с ограниченным отеком. Вслед за этим возникают пролиферация фибробластов и остеобласты, образование остеоидов и, наконец, эктопическое отложение кости [10]. Процесс оссификации в мягких тканях начинается с минеральной фазы с образованием аморфного фосфата кальция, который постепенно замещается кристаллами гидроксиапатита. Центростремительный паттерн созревания эктопической кости, наблюдаемый в последующие недели, лежит в основе феномена разделения на зоны, описанного L. Ackerman [11]. В промежуточной зоне участки незрелой кости выстланы остеобластами, в то время как в зоне внешней границы имеется зрелая кость, формирующая хорошо разграниченный наружный трабекулярный край. Промежуточная зона окружает центральную зону, которая состоит из недифференцированных фибробластов с участками кровоизлияний и некрозом мышечной ткани. По мере созревания оссификата периферический край промежуточной зоны становится видимым при рентгенологическом исследовании вследствие прогрессирующей минерализации [12]. Весь процесс формирования гетеротопической кости обычно завершается в течение 6–18 мес. Зрелый нейрогенный гетеротопический оссификат напоминает нормальную кость как гистологически, так и рентгенологически и является губчатой костью с гаверсовыми каналами, надкостницей, кровеносными сосудами и костным мозгом с небольшими участками кровоизлияния [13].
В работах [14, 15] были представлены убедительные доказательства гипотезы о гуморальном механизме ускоренной регенерации переломов костей нижних конечностей после ЧМТ и травм спинного мозга. O. Gautschi и соавт. [16] предположили остеоиндуктивный эффект цереброспинальной жидкости у пациентов с тяжелой ЧМТ, что было подтверждено рядом исследований [17, 18], в которых изучали скорость пролиферации остеобластической линии клеток человека (hFOB) или первичных остеобластов. Известно, что стимуляция образования эктопической костной ткани является результатом дисбаланса локальных и/или системных факторов в мягких тканях после травматического повреждения. Другими словами, это не только воздействие провоспалительных и остеоиндуктивных биохимических факторов, которые приводят к возникновению НГО, но и нарушение баланса проостеоиндуктивных и антиостеоиндуктивных медиаторов, расположенных в мягких тканях. Кроме того, существующая теория формирования НГО также поддерживает взаимодействие «сигнальных молекул», выделяемых из поврежденной нервной ткани (например, спинного мозга) не только локальными, но и циркулирующими клетками-предшественниками после травмы. Как следствие, инициируется дифференцировка этих клеток в остеобласты, что в результате приводит к образованию эктопической кости [15]. Это подтверждается тем фактом, что мезенхимальные стволовые клетки, полученные экспериментальным путем из миоцитов, являются по своей природе пластичными. Это позволяет им дифференцироваться в нескольких направлениях (остео-, хондро-, фибробласты, адипоциты, клетки гладкой мускулатуры). Однако очень мало известно о связи дифференциации мезенхимальных клеток-предшественников и сигнальных путей, а также об остеоиндуктивных биохимических факторах. Изучение гуморальных факторов (например, щелочной фосфатазы, креатинкиназы, простагландинов) было предметом многочисленных исследований, в ходе которых, однако, не получили убедительных доказательств наличия прямой связи этими факторами и нейрогенным образованием ГО [18, 19]. В настоящей работе дан краткий обзор исследований, посвященных патогенезу ГО после травм ЦНС.
Остеопрогениторные клетки
Имеются доказательства наличия остеопрогениторных клеток, являющихся потенциально остеогенными, в соединительной ткани взрослого человека (например, в мышцах и фасциях) [20, 21]. Было показано, что образование минерализованных узелков, которые служат основой для формирования гетеротопических оссификатов, связано с виментинположительными веретеновидными клетками. Внутриклеточное увеличение экспрессии виментина определяется мезенхимальным фенотипом фибробластов и стволовых клеток скелетной мышечной ткани [22]. Веретеновидные клетки, присутствующие в скелетной мускулатуре, соотносились с мезенхимальными стволовыми клетками, стромальными клетками костного мозга и перицитами вследствие их сходных морфологических, иммуногистохимических и мРНК-профилей, а также способности к многолинейной дифференцировке. Участие интерстиция скелетных мышц в ГО подозревалось в течение десятилетий. Ведущая роль мезенхимальных клеток в образовании ГО после травм ЦНС подтверждена результатами гистологического анализа оссифицирующих отложений [22–24].
Остеоиндуктивные факторы
Локальные микрососудистые изменения и длительно нарастающий отек как начальная фаза гетеротопического формирования кости могут проявляться в вовлеченных тканях как результат активации симпатической нервной системы. A. Da Paz и соавт. [24] предположили, что повреждение нейронных путей вследствие ЧМТ или травмы спинного мозга приводит к хаотической регуляции роста костей. В частности, было высказано предположение, что дисфункция проприоцепции из-за повреждения ЦНС заставляет связки реагировать на прямые стимулы независимым, изолированным и случайным образом, что может стать причиной хаотической дифференциации мезенхимальных прогениторных клеток в гетеротопическую кость. В противоположность этому активное или пассивное осуществление движения в суставе в пределах безболезненного диапазона благоприятно влияет на физическое состояние, уменьшая потребность в дополнительном лечении НГО [25].
Также была установлена роль гипоталамо-гипофизарной системы, дающей сигнал на выработку факторов роста [26]. Было высказано предположение, что гипофиз секретирует системные факторы роста, которые могут способствовать гетеротопическому формированию кости. При этом предполагается, что активность этих системных факторов роста может быть заблокирована связыванием с белками плазмы [27].
По данным клинических исследований [17, 28], у пациентов с тяжелой ЧМТ по сравнению с контрольной группой в сыворотке крови повышается уровень C-реактивного белка, являющегося свидетельством острой фазы воспалительного ответа. Воспаление при повреждении костной ткани индуцирует выработку цитокинов, которые в свою очередь стимулируют ангиогенез и индуцируют остеопрогениторные клетки к высвобождению костных морфогенетических белков (BMP), способствующих остеогенной дифференцировке [29]. Например, интерлейкин-6 (IL-6) может обусловливать дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток в остеобласты, способствует снижению апоптоза остеобластов и стимуляции ангиогенеза во время восстановления костной ткани после травм [30]. Кроме того, активация иммунной системы обеспечивает основу для возникновения ГО [31]. Повреждение ЦНС часто связано с активацией ряда иммунологических механизмов, при этом запускается выброс различных воспалительных цитокинов в сыворотку и цереброспинальную жидкость [32]. Так, у пациентов с ЧМТ в кровотоке регистрируют повышение уровня воспалительных цитокинов, таких как С-реактивный белок, IL-6 и фактор некроза опухоли-α (TNF-α) [29, 33].
Установлено, что лептин способствует локальной активации клеток-предшественников костной ткани и остеобластов, но также может снижать активность последних путем связывания с нейронами гипоталамуса. Результаты недавно проведенных исследований [34, 35] показали, что после ЧМТ значительно повышается содержание лептина в сыворотке и спинномозговой жидкости. L. Wang и соавт. [36] для выяснения роли лептина в формировании костной ткани провели исследование с участием 64 самцов крыс, выделив три группы животных: с повреждением головного мозга, с переломами бедренной кости, с переломами бедренной кости в сочетании с повреждением головного мозга. Оказалось, что сывороточные уровни лептина были значительно выше у животных с сочетанной ЧМТ по сравнению с крысами двух других групп в первые 4 и 8 нед после операции [36]. Было обнаружено, что OB-Rb, или длинная форма рецептора лептина, присутствует в остеобластах, хондроцитах и мезенхимальных стволовых клетках, свидетельствуя о возможной важности лептина для роста и развития костной ткани [37]. Влияние лептина на гипоталамус выражается в активации симпатической нервной системы и увеличении количества активных β2-адренорецепторов на поверхности остеобластов, что приводит к ингибированию оссификации [38]. Когда лептин действует периферически, он не только способствует минерализации кости и пролиферации остеобластов, но и ингибирует апоптоз последних [36]. В нормальных условиях эти эффекты находятся в сбалансированном состоянии. Однако прямое и вторичное повреждение ЦНС может привести к повреждению или дисфункции гипоталамуса. В этом случае ослабляется эффект ингибирования оссификации, вызванный воздействием лептина на гипоталамус, что ускоряет регенерацию костной ткани, увеличивает образование костной мозоли и повышает риск НГО [36]. J. Gordeladze и соавт. [33] обнаружили низкие уровни лептина в сыворотке крови у пациентов с НГО, но не получили данных о наличии связи между установленными уровнями лептина и НГО [33].
Кроме того, результаты исследований [17, 34] выявили значительное увеличение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) в кровотоке у пациентов с сочетанной ЧМТ уже в течение 6 ч после травмы. ПТГ как регулятор гомеостаза кальция и фосфора играет важную роль в полноценном формировании костной ткани, наблюдаемом у пациентов с сочетанной ЧМТ [34]. В то же время в других исследованиях [13, 22] не обнаружили существенных различий в уровне ПТГ сыворотки крови на различных сроках после травм ЦНС.
Еще одним белком, связанным с НГО, является остеокальцин — маркер ремоделирования кости. Cbfa1, член семейства транскрипционных факторов runt/Cbfa, был впервые идентифицирован как активатор экспрессии остеокальцина c действующим механизмом в остеобластах, являющийся остеобластным специфического генома. Cbfa1 регулирует активность всех основных генов, экспрессируемых остеобластами. В экспериментах Cbfa1 был определен как ключевой регулятор дифференцировки остеобластов in vivo. Анализ Cbfa1-дефицитных мышей показал, что дифференцировка остеобластов останавливается в отсутствие Cbfa1, причем ни один параллельный сигнальный путь не может преодолеть этот блок. Наконец, выявили, что Cbfa1 играет роль в развитии и дифференциации остеобластов, регулируя скорость осаждения костной матрицы дифференцированными остеобластами. Таким образом, Cbfa1 важен не только для дифференцировки остеобластов, но и для их функционирования [39, 40]. O. Trentz и соавт. [41] установили, что содержание остеокальцина значительно ниже у пациентов с сочетанной и изолированной ЧМТ по сравнению с группой пациентов с изолированными переломами нижних конечностей, что указывает на возможную прогностическую роль уровня остеокальцина в формировании эктопической кости. Также в сыворотке пациентов с ЧМТ наблюдалась повышенная экспрессия маркерных генов остеобластной дифференцировки RUNX-2, SP-7 и CATK. В свою очередь RUNX-2 и SP-7 являются факторами остеобластной дифференцировки, а CATK — остеобластной активности [17]. T. Tanigushi и соавт. [39] и X. Banse и соавт. [42] подтвердили ранее выдвинутую теорию дисбаланса между проостеоиндуктивными и антиостеоиндуктивными факторами у пациентов с сочетанной ЧМТ, изучив такие маркеры костного метаболизма, как карбоксилтерминальный пропептид коллагена 1-го типа (P1CP) и C-терминальный телопептид коллагена 1-го типа (1CTP). В частности, уровни P1CP были выше нормальных значений у пациентов с ЧМТ, что свидетельствует о повышенной остеобластной активности, тогда как содержание 1CTP было ниже у пациентов с изолированной или сочетанной ЧМТ, что указывает на снижение остеокластической активности [39, 42]. Предполагается, что инсулиноподобный фактор роста-2 (IFG-2) играет роль в образовании ГО, поскольку он стимулирует синтез коллагена 1-го типа и синтез хрящевой матрицы [43].
Костные морфогенетические белки (BMPs), которые принадлежат к семейству трансформирующего фактор роста-β (TGF-β), в частности BMP-9 и BMP-2, обладают остеиндуктивными свойствами и могут быть задействованы в патогенезе НГО [44]. Известно, что они индуцируют не только мезенхимальные и остеопрогениторные клетки, но также синтез остеоиндуцирующих факторов, таких как IFG и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), контролируя дифференцировку остеобластов и формирование костной ткани [45, 46]. Однако результаты исследования O. Gautschi и соавт. [8] показали, что содержание BMPs в цереброспинальной жидкости у пациентов с ЧМТ не достигает таких концентраций, при которых реакция остеогенной клетки становится достаточной для формирования ГО.
Основной фактор роста фибробластов (FGF) — еще один член семейства TGF-β, средний уровень которого в сыворотке крови у пострадавших с ЧМТ, по данным исследования [47], был выше в 7 раз по сравнению со средним показателем пациентов контрольной группы с местными повреждениями. Матриксные металлопротеиназы (ММР), участвующие в многочисленных процессах ремоделирования, включая фазу регенерации костной ткани и ангиогенез, были изучены в исследованиях с НГО из-за потенциала использования их в качестве биомаркеров повреждения нервной ткани и для прогноза ЧМТ и спинальной травмы [48]. В частности, у пациентов с ЧМТ в остром периоде регистрировали высокие уровни MMP-9 и IL-6 в крови, что являлось свидетельством важной роли ММР-9 в воспалительном процессе и влиянии на исход травмы [49].
Сигнальный путь Wnt является фактором транскрипции, необходимым для развития нескольких типов тканей, включая костную. Повышенный интерес к генам Wnt обусловлен выявленной ролью их мутаций, обусловливающих избыточное образование костной ткани [35]. Дифференцировка остеобластов предпочтительна, когда экспрессия сигнального пути Wnt повышена. Следовательно, само изменение активности сигнального пути Wnt в первую очередь влияет на формирование костной ткани в физиологических условиях и не может вызывать образование эктопической кости в отсутствие индукторов дифференцировки остеобластов [50]. J. Regard и соавт. [51] определили, что одним из таких индукторов является сигнальный путь Hedgehog (Hh). В проведенной авторами экспериментальной работе с прогрессирующей оссифицирующей гетероплазией in vivo снижение экспрессии сигнального пути Wnt было недостаточным для ингибирования эктопического образования кости, вызванного эктопической передачей сигнального пути Hh. Важно отметить, что сверхэкспрессия сигнального пути Wnt также ингибирует дифференцировку остеобластов [52]. Поскольку оба пути (Wnt и Hh) обладают мощной регуляторной активностью, можно допустить определенное снижение уровня их экспрессии, тогда как эктопическая передача сигналов или сверхэкспрессия может вызвать отрицательные эффекты. Следовательно, фенотипы заболевания на тканевом и клеточном уровнях в первую очередь определяются активируемым сигнальным путем. Поскольку передача сигналов Wnt и Hh необходима для регулирования разнообразных физиологических процессов, предполагается, что их баланс регулируется с помощью GNAS, обеспечивая важную концептуальную основу для понимания молекулярных и клеточных механизмов многих заболеваний, включая НГО [51].
Кроме того, гидроксипролин (протеин, содержащийся в костной и соединительной ткани), обнаруженный в 24-часовом сборе мочи, также наблюдался у пациентов с поврежденным спинным мозгом и с образованием гетеротопических оссификатов [53], однако дальнейшее исследование его клинического значения не проводилось.
В последнее время наблюдается повышенный интерес научного сообщества к простагландинам. Изучается их роль как факторов, влияющих не только на гетеротопическое формирование костной ткани, но также и на костный гомеостаз через индуцирующие факторы (например, BMP-2 и PTH) [54].
Заключение. НГО представляет собой сложный патологический процесс, проявляющийся необычной клиникой, которая вызывает проблемы у пациентов и сопряжена с трудностями в изучении этой патологии у врачей. Определены многочисленные клинические факторы и биохимические маркеры, которые прогнозируют возможность развития НГО и также объясняют различные пути, вовлеченные в патофизиологию заболевания. Однако на сегодняшний день сущность НГО не ясна. Существенным фактором, ограничивающим активное изучение этого патологического процесса, является его редкая встречаемость. Таким образом, будущие исследования должны быть направлены на более детальное изучение генетического и биомолекулярного элементов НГО. Важно подчеркнуть, что лучшее понимание патогенеза развития НГО поможет не только в профилактике и лечении ГО, но также расширит наши знания о другой часто встречающейся патологии, такой как несрастающиеся переломы.
Сведения об авторах
Для контактов: Гареев И.Ф. — тел.: +7(347)255-76-66