Гетерогенность это в медицине что это

Гетерогенность это в медицине что это

Существуют три основные характеристики, присущие опухолевым клеткам. Во-первых, это бесконтрольный рост вне зависимости от клеточного окружения прилегающих тканей. Во-вторых, раковые клетки всегда находятся на той или иной стадии анаплазии, то есть теряют клеточную специализацию. В-третьих, раковые клетки способны метастазировать, то есть распространяться по организму и проникать в ткани далеко за пределы области развития первичной опухоли.

Эти три характеристики присущи клеткам большинства известных видов рака, однако существуют исключения. Действительно, в опухолевой ткани нарушены нормальные регуляторные механизмы контроля роста. Тем не менее обнаруживаются участки опухолевой ткани, где происходит контактное торможение роста неоплазии.

Далее, хотя большинство раковых клеток является «недифференцированными», то есть они как бы произошли от более раннего предшественника процесса тканевой дифференцировки, при некоторых видах рака опухолевые клетки сохраняют те или иные функции зрелой ткани, из которой они произошли. И только метастазирование является уникальным свойством, присущим только раковым клеткам.

Более того, поскольку чаще всего именно метастазы становятся причиной смерти больных раком, изучение биологических механизмов метастазирования является одной из ключевых задач современных исследований в онкологии.

В отдельных статьях на сайте мы рассмотрим события, происходящие вслед за воздействием на организм канцерогена и ведущие к развитию инвазивного метастазирующего злокачественного новообразования.

Большинство человеческих неоплазий по своей природе являются моноклональными. Это означает, что при канцерогенном воздействии на организм обычно первоначально поражается всего одна клетка и вся опухоль представляет собой результат размножения этой единственной клетки. Существуют две основные группы доказательств этой концепции.

Первая группа доказательств. Некоторые женщины бывают гетерозиготны по двум формам фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназе (Г6ФД). Ген, кодирующий этот фермент, находится в Х-хромосоме, и женские гетерозиготы наследуют этот ген либо по отцовской, либо по материнской линии.

Если у женщины с гетерозиготным набором генов будет повреждена одна из Х-хромосом, каждая клетка ее тела будет содержать только одну из этих двух форм фермента. Обследования больных гематологическими видами рака, возникающими из гетерозиготности по гену Г6ФД, показали, что их раковые клетки всегда содержат только одну форму фермента. Это является сильным доказательством того, что рак развивается из одиночной клетки, несущей ту или иную форму гена.

При хронической гранулоцитарной лейкемии у больных обнаруживается рестрикция экспрессии ферментов в клетках гранулоцитарного ряда и, что особенно важно, в эритроцитах и тромбоцитах. Таким образом, процесс злокачественной трансформации поражает стволовые клетки.

Описанные подходы трудно применимы к раку. По-видимому, рак развивается из некоего «поля вероятности», когда толчок к развитию опухоли из тканевых клеток дают сразу несколько клональных линий, возникающих практически одновременно. Аналитические исследования женщин с раком мочевого пузыря показали, что у них все опухолевые клетки обнаруживают супрессию по одному и тому же локусу Х-хромосомы, тогда как здоровые клетки мочевого пузыря демонстрируют случайные супрессии одной из двух Х-хромосом.

Приведенный факт также подтверждает моноклональную теорию происхождения рака. Кроме того, в исследованиях было показано, что хотя делеция 9q участка хромосомы обязательно присутствует во всех раковых клетках, в некоторых клетках была также обнаружена потеря 17р и 18q участков, что предположительно связано с более поздними этапами развития опухоли. Это также говорит о том, что хотя возникновение и первичное развитие опухоли происходят из одной клетки, в процессе ее роста возможно возникновение и нарастание генетической изменчивости составляющих ее клеток.

Вторая группа доказательств моноклональной природы рака происходит из исследований лимфом и различных лимфоидных форм рака. Было показано, что иммуноглобулины, продуцируемые лимфоидными неоплазиями (и встроенные в мембрану, и выделяемые в кровяное русло, как в случае с миеломой), почти всегда являются моноклональными, принадлежащими к одному классу и обнаруживающими одинаковую рестрикцию экспрессии легких цепей.

Безоговорочное принятие теории моноклональности рака иногда заставляет исследователей приписывать раковым опухолям гораздо более предсказуемое поведение, чем это есть на самом деле. Реальное же положение вещей такое, что, несмотря на моноклональное происхождение, неоплазии в процессе своего развития обнаруживают все большую и большую гетерогенность. Этот факт необходимо всегда учитывать при лечении онкологических заболеваний и в оценке природы опухолевых метастазов.

Как же вообще возникает гетерогенность, если раковая опухоль первично моноклональна? Дело в том, что процесс злокачественной трансформации всегда сопровождается общей генетической нестабильностью, что вызывает многочисленные фенотипические изменения первоначально однородных клеток. Некоторые из мутирующих клеток выживают и дают начало новым линиям развития, некоторые погибают в результате мутации. Выживаемость мутировавших клеток зависит от их гормональной и биохимической стабильности, а также от возможности их распознавания иммунной системой.

Таким образом, зрелую опухоль можно рассматривать как конгломерат клеток моноклинального происхождения, но различающихся по способности к метастазированию, устойчивости к цитотоксическим препаратам и атакам иммунной системы организма.

Процесс постепенного накопления хромосомных изменений в ходе прогрессии опухоли показан на рисунке на примере развития рака толстой кишки из полипа толстой кишки. По мере роста опухоли и возрастания генетической нестабильности в ее клетках возникают многочисленные разрывы хромосом, делеции и редупликации генов. Морфологически это сопровождается изменчивостью клеточных ядер и ростом числа плеоморфных цитологических форм.

Опухолевые клетки многих видов рака содержат мутации по гену, кодирующему белок р53. Этот ген кодирует наработку ядерного фосфопротеина, который участвует в контроле клеточного цикла, запрещая вступление клетки в фазу G1, если обнаруживаются повреждения клеточной ДНК. В нормальных клетках под действием ультрафиолетового облучения или цитотоксических препаратов происходит резкое увеличение содержания р53, что связано со стабилизацией белка после трансляции.

Деактивация функций р53 в результате мутации приводит к тому, что клетка вступает в митоз даже с ошибками в своем генетическом коде. Мутации в гене р53 раковых клеток приводят к конформационным изменениям фермента и делают его неактивным. Мутантные формы фермента теряют способность связываться с молекулами ДНК. Таким образом, мутация белка р53 является ключевым моментом опухолевой профессии, когда злокачественные клетки вступают в клеточный цикл без предварительной репарации поврежденных участков ДНК. В дальнейшем происходит процесс все большего накопления мутационных изменений.

Популяция раковых клеток, выросшая как потомство одной единственной клетки, в ходе своего развития обнаруживает значительную изменчивость как по скорости роста отдельных субпопуляций, так и по их цитоплазматической организации, гормонально-рецепторному статусу, чувствительности к радиоактивному облучению и цитотоксическим препаратам. В качестве примера можно привести мелкоклеточный рак легкого.

При этом заболевании клетки первичной опухоли и отдаленных метастазов значительно отличаются друг от друга по уровню цитоплазматического кальцитонина, гистаминазы и L-дофаминовой декарбоксилазы. Обнаруживаются также кариотипические различия клеток первичных и вторичных опухолей.

Гетерогенность опухолей представляет собой громадную проблему для терапии рака. Если опухоль обнаруживает изменчивость клеточных фенотипов и антигенной экспрессии, становится очень трудно оценить, какой вид иммунотерапии может дать положительный лечебный эффект. Аналогично, наличие в единичной опухоли субпопуляций клеток с различной чувствительностью к тем или иным цитостатическим препаратам обусловливает ее резистентность к химиотерапии, которая часто выявляется в ходе проведения лечения.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Гетерогенность это в медицине что это

Гетерогенные процессы имеют важное значение в процессах жизнедеятельности организма и позволяют понять механизм формирования вещества костной ткани, действие кальциевого буфера, физико-химические основы развития таких заболеваний, как мочекаменная болезнь, рахит, подагра и др., а также обосновать ряд терапевтических мероприятий и диагностических методов исследования. Глубокое понимание закономерностей образования и растворения малорастворимых солей в организме человека необходимо будущему врачу.

В организме человека образование костной ткани это наиболее важный гетерогенный процесс с участием неорганических соединений. Основным минеральным компонентом костной ткани является гидроксофосфат кальция Ca5(PO4)3OH [1]. Наряду с кристаллическим гидроксофосфатом кальция в состав костной ткани входит аморфный фосфат кальция Са3(РО4)2, придающий гибкость костной ткани, содержание которого с возрастом уменьшается. Образованию Ca5(PO4)3OH способствует слабощелочная среда (рН≈8,3); в более кислой среде происходит процесс деминерализации. При образовании костной ткани зуба наряду с гидроксофосфатом кальция в эмали зуба образуется и фторидфосфат кальция Са5(РО4)3F, менее растворимое и механически более прочное соединение. Кроме того, повышенная концентрация ионов кальция в слюне (одноименный ион) приводит к его стабилизации. Причиной кариеса является растворение гидроксофосфата кальция под действием кислот, содержащихся в слюне. Поскольку Са5(РО4)3F более устойчив к действию кислот необходимо применять зубные пасты, содержащие ионы Са2+ и F–, стабилизирующие эмаль зуба.

Костная ткань взрослого человека находится в стационарном состоянии. Eжедневный обмен кальция в составе костной ткани составляет 0,7-0,8 г. Полная перестройка костной ткани осуществляется приблизительно каждые 10 лет. Поддержание в организме концентрации ионов кальция на постоянном уровне (2,25-2,75 ммоль/л) обеспечивают костная ткань и плазма крови. Эту систему нужно рассматривать как кальциевый буфер, функционирование которого регулируется гормонами. При понижении концентрации ионов кальция в крови активируется резорбция (рассасывание) костной ткани специальными клетками – остеокластами. При этом в межклеточном веществе образуются органические кислоты, в основном, молочная, способствующие растворению фосфатов кальция. При повышении концентрации ионов кальция уменьшается число остеокластов, угнетается резорбция костной ткани и активируется минерализация.

Механизм гетерогенных процессов лежит в основе и ряда патологических состояний. Кроме фосфатов ионы кальция в условиях организма образуют и другие малорастворимые соединения. Например, образование карбоната кальция СаСО3 является причиной атеросклеротического кальциноза. Развитию мочекаменной болезни способствует образование оксалата кальция СаС2О4, фосфата аммония магния NH4MgPO4, карбонатфосфата кальция Са10(РО4)6СО3·Н2О, мочевой кислоты и ее солей.

Костная ткань способна к изоморфному замещению ионов ее компонентов в узлах кристаллической решетки на другие компоненты. Явление изоморфизма может служить причиной ряда патологий. Так конкурентное замещение кальция на стронций, образующий менее растворимое соединение Sr5(PO4)3OH приводит к развитию стронциевого рахита, вызывающего хрупкость костей. Замещение кальция на бериллий вызывает беррилоз – размягчение костей.

Гетерогенные процессы используются и для коррекции некоторых патологических состояний. Например, реакции осаждения используют при отравлении щавелевой кислотой или ее солями, вводя в качестве антидота раствор СаCl2, при отравлении солями бария промывают желудок раствором MgSO4. Реакции растворения осадков применяют реже. Например, лечение подагры и мочекаменной болезни проводят солями лимонной кислоты, виннокаменной кислоты и ее солями, солями лития. Некоторые малорастворимые соединения используют в фармакотерапии. Их действие основано на совмещении гетерогенного и протолитического равновесий. Гидроксид алюминия, составляющий его основу, является антацидным средством. Растворение гидроксида алюминия прекращается при рН=4, что предотвращает полную нейтрализацию желудочного содержимого. При этом переваривающая активность уменьшается, но не прекращается. Нерастворившаяся часть Аl(ОН)3 оказывает обволакивающее и адсорбирующее действие.

Источник

Гетерогенность это в медицине что это

Вашингтон, 6-10 апреля 2013

Основными темами, обсуждаемыми на конгрессе Американской Ассоциации по Изучению Рака (AACR), стали гетерогенность опухоли и теория клонов.

2 метастаза одной первичной опухоли. Один метастаз сохранил молекулярно-генетические признаки первичной опухоли и развивается из ее клеток (подклон «А»), второй метастаз – в том же органе – в силу генетических мутаций образован подклоном клеток «Б», соответствующих гистологически первичной опухоли, но отличающийся, например, мутацией PIK3CA. Дальнейшее развитие болезни: метастаз, образованный подклоном «А», остается без изменений в развитии и размерах; метастаз, образованный подклоном «Б», начинает метастазировать самостоятельно. В других органах появляются метастазы, отличные по молекулярно-генетическим признакам от первичной опухоли, соответствующие типу «Б», и, как правило, с более агрессивным течением. В определенный момент появляются подклоны «В», «Г» и т.п. – каждый со своим развитием и течением.

В описанном случае речь идет о внутриопухолевой гетерогенности. Внутриопухолевая гетерогенность также встречается в буквальном смысле внутри одной опухоли, т.е. внутри одного опухолевого очага: разные участки опухолевого очага образованы подклонами «А» и «Б».

Второй вариант – это межопухолевая гетерогенность. У каждого пациента с единым гистологическим вариантом, например, с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), существует свой клон. У пациента 1 – клон «1», у пациента 2 – клон «2». И, конечно, течение болезни разное. Это хорошо изучено на примере НМРЛ, с мутацией EGFR или без нее.

В теории – необходимо подавлять развитие каждого подклона, персонализировать терапию, влиять на каждую «мутацию», обеспечивающую выживание и деление клетки. Ведь уже известно из практики, что резистентность к терапии может быть вызвана устойчивостью определенного подклона (или даже одной клетки-предшественника подклона).

Схема лечения пациента в недалеком будущем может выглядеть так:

Об Американской Ассоциации по Изучению Рака (AACR)

Американская ассоциация, объединяющая специалистов, занимающихся фундаментальной онкологией и трансляционными исследованиями во всем мире. Ассоциация была создана в 1907 году 11 врачами, которых заинтересовал вопрос изучения рака. Сегодня AACR – это крупнейшее ведущее профессиональное сообщество. Например, 20% всех цитируемых в онкологии публикаций приходятся на журналы AACR, а в комитеты входят Нобелевские лауреаты, в том числе действующий директор Национального Института Рака (NCI). Ежегодный Конгресс AACR – «аналог» конгресса ASCO в фундаментальной онкологии.

Источник

ГЕТЕРОГЕННЫЙ

Смотреть что такое «ГЕТЕРОГЕННЫЙ» в других словарях:

гетерогенный — гетерогенный … Орфографический словарь-справочник

ГЕТЕРОГЕННЫЙ — (греч. от heteros другой, и gignomai рождаю). Разный, разнородный. Словарь иностранных слов, вошедших в состав русского языка. Чудинов А.Н., 1910. гетерогенный (гр. heterogenes) неоднородный по составу (протнвоп. гомогенный); г ая система физ.… … Словарь иностранных слов русского языка

гетерогенный — неоднородный, разнородный, разнотипный, разнохарактерный, пёстрый, разноликий, разнокалиберный, смешанный. Ant. однородный, гомогенный Словарь русских синонимов. гетерогенный см. разнородный Словарь синонимов русского языка. Практическ … Словарь синонимов

гетерогенный — ая, ое. gétérogène. Разнородный. Сл. 18. Гетероген или Этерожен. В физике и химии называют так всякое тело, еоторого части различной натуры, связи, цвета и проч. Ян. 1803. При первом взгляде на <русские> общества, les parties hétérogènes… … Исторический словарь галлицизмов русского языка

ГЕТЕРОГЕННЫЙ — ГЕТЕРОГЕННЫЙ, гетерогенная, гетерогенное (от греч. heteros иной и genos род) (научн.). Разнородный по существу или происхождению. Толковый словарь Ушакова. Д.Н. Ушаков. 1935 1940 … Толковый словарь Ушакова

ГЕТЕРОГЕННЫЙ — [тэ ], ая, ое (спец.). Разнородный по своему составу или происхождению; противоп. гомогенный. Толковый словарь Ожегова. С.И. Ожегов, Н.Ю. Шведова. 1949 1992 … Толковый словарь Ожегова

ГЕТЕРОГЕННЫЙ — (греч. heterogenes разнородный) принадлежащий другому роду, неоднородный, составленный из неоднородных элементов. Противоположность – см. Гомогенный. Философский энциклопедический словарь. 2010 … Философская энциклопедия

ГЕТЕРОГЕННЫЙ — компонент среды, неоднородный по составу, происхождению объект внешней среды. Экологический энциклопедический словарь. Кишинев: Главная редакция Молдавской советской энциклопедии. И.И. Дедю. 1989 … Экологический словарь

гетерогенный — разнородный различный неоднородный инородный — [http://www.dunwoodypress.com/148/PDF/Biotech Eng Rus.pdf] Тематики биотехнологии Синонимы разнородныйразличныйнеоднородныйинородный EN heterogeneous … Справочник технического переводчика

гетерогенный — heterogenic, heterogenetic гетерогенный. Xарактеризует популяцию, клетку, которым свойственно наличие более одного аллеля определенного гена (генов). (Источник: «Англо русский толковый словарь генетических терминов». Арефьев В.А., Лисовенко Л.А … Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

Источник

Гетерогенность это в медицине что это

Рак молочной железы (РМЖ) является лидирующей мировой онкопатологией в структуре как заболеваемости, так и смертности от злокачественных новообразований. Несмотря на активную пропаганду ранней диагностики и участия в скрининговых программах, около 4—10% пациенток в мире обращаются к онкологу уже с наличием диссеминированного опухолевого процесса (IV стадия) [1, 2]. Кроме того, когорту женщин с распространенным РМЖ ежегодно пополняют пациентки с рецидивами заболевания (около 25—30% от числа ранее пролеченных больных с I—III стадией) [3, 4]. При планировании лечебной тактики онкологи опираются на информацию о биологическом подтипе первичной опухоли и клинических факторах, важнейшими из которых являются состояние пациентки, коморбидность, наличие висцерального криза, распространенность опухолевого процесса, длительность безрецидивного интервала, предшествующее лечение и ответ на него [5, 6]. Однако опухоли нередко гетерогенны по строению и могут демонстрировать различный уровень экспрессии рецепторов и пролиферативную активность на разных участках [7, 8] (см. рисунок). Внутриопухолевая гетерогенность экспрессии Her2/neu в карциноме молочной железы. Иммуногистохимическая реакция, ×200. Зеленая стрелка — выраженная экспрессия (3+), красная стрелка — отсутствие экспрессии (0). Неудивительно, что рецидивная опухоль и метастазы могут существенно отличаться по строению от первичной карциномы, что требует повторного биологического тестирования для определения оптимальной тактики лечения.

Особенности метастазирования РМЖ

Особенности метастазирования РМЖ хорошо изучены; прогрессирование РМЖ проявляется преимущественно метастазами в костях, легких, печени и головном мозге. Однако различные биологические подтипы значимо различаются по частоте прогрессирования, длительности безрецидивного интервала, множественности поражения и органотропности метастазирования [9—11]. Так, частота развития отдаленных метастазов напрямую зависит от биологических характеристик опухоли: при люминальных HER2-негативных РМЖ доля рецидивов минимальна (6,4% при люминальном, А подтипе, 12,1% при люминальном B), однако доля пациенток с генерализацией опухолевого процесса весьма весома при HER2-позитивном РМЖ (19,2%) и тройном негативном раке (ТНР) (27,4%) [10].

Биологические подтипы РМЖ значимо отличаются и по органотропности метастазирования; по данным крупного анализа базы SEER (Q. Wu и соавт.) [9] с включением 17 445 пациенток с наличием отдаленных метастазов РМЖ, в качестве первого рецидива поражение костей имели 50,7% женщин, поражение легких — 23,9%, поражение печени — 19,7% и метастазы в головном мозге — 5,7% больных. Авторы отмечают, что изолированное поражение костей и легких характерно для люминальных HER2-негативных опухолей, тогда как для тройного негативного и HER2-позитивного РМЖ – мультиорганное метастазирование. Причем при люминальных HER2-негативных опухолях доминировало поражение костей (58,5%), тогда как при других биологических подтипах доля костных метастазов была существенно меньше (36,4% при ТНР, 47,3% при люминальном HER2-позитивном РМЖ и 34,5% при гормононегативном HER2-позитивном подтипе; р Исследования по оценке дискордантности при РМЖ

Одно из крупных исследований по оценке гетерогенности представлено в 2017 г. G. Erdem и соавт. [15] проанализировали результаты биопсии рецидивов РМЖ у 549 пациенток. Отмечен высокий уровень дискордантности между первичной и рецидивной опухолями по статусу ER, PR и HER2 (27,2, 38,6, 14,4% соответственно). Крайне важно, что изменения в рецепторном статусе при прогрессировании РМЖ значимо отражались на дальнейшей судьбе пациенток: «потеря» гормонопозитивного статуса приводила к худшим показателям выживаемости. В противоположность этому выявление гормонопозитивного статуса рецидива при первичной гормононегативной карциноме значимо увеличивало не только пострецидивную выживаемость (с 31 до 56 мес), но и общую выживаемость (с 57 до 119 мес; р=0,0001). Аналогичные данные представлены и для статуса HER2: «потеря» HER2-позитивного статуса рецидивной опухолью приводила к существенному сокращению выживаемости после развития рецидива (с 60 до 26 мес) и общей выживаемости (с 111 до 60 мес; р=0,009) [15].

Крайне важно, что биологический подтип опухоли меняется у каждой 4-й пациентки не только при первом рецидиве, но и при последующем прогрессировании заболевания. E. Lower и соавт. [16] показали важные различия между первичной и рецидивной опухолью. Причем при последующем прогрессировании (второй рецидив РМЖ) различия в статусе ER, PR и HER2 только усугублялись. Если различия в рецепторном статусе между первичной опухолью и первым рецидивом РМЖ составили по статусу ER 15,8%, PR 33,7%, HER2 14,3%, то при повторном прогрессировании вторая рецидивная опухоль была дискордантна по отношению к первичной карциноме уже в 28% случаев (по статусу ER), 41% (PR) и 20% (по статусу HER2). Причинами таких биологических изменений могут быть генетическая нестабильность опухоли, приводящая к гетерогенности опухолевого пула, а также опухолевая селекция под действием противоопухолевого лечения и как исход — выживание наиболее агрессивных биологических клонов РМЖ.

Эволюция взгляда на целесообразность выполнения биопсии рецидивной опухоли наглядно отражена в исследовании S. Shachar и соавт. [20] с включением 409 пациенток с метастатическим РМЖ, получивших лечение в Rambam Health Care Campus (Израиль). У 165 больных выполнена биопсия метастатических очагов, причем доля биопсий существенно возросла с течением времени (57% до 2000 г.; 60% в период 2000—2009 гг.; 74% после 2010 г). Авторами [20] отмечен высокий уровень дискордантности между рецепторным статусом первичной и рецидивной опухоли (потеря статуса HR+ в метастазах отмечена у 15% пациенток, появление статуса HR+ — в 8% случаев; потеря статуса HER2+ в метастазах отмечена всего у 4% больных, в то время как приобретение статуса HER2+ — в 9% случаев). Причем сам факт выполненной биопсии при прогрессировании РМЖ оказался прогностически значимым в многофакторном анализе; авторами показано значимое увеличение показателей выживаемости и снижение риска смерти на 36% (HR 0,64; p

Источник