Гепатотоксичные препараты что это
Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение
Гепатотоксичность является наиболее частым и опасным побочным эффектом лекарственной терапии. Для врача лекарственно индуцируемые поражения печени (ЛИПП) являются сложной клинической проблемой, в связи с тем что спектр клинико-морфологических вариантов чр
Гепатотоксичность является наиболее частым и опасным побочным эффектом лекарственной терапии. Для врача лекарственно индуцируемые поражения печени (ЛИПП) являются сложной клинической проблемой, в связи с тем что спектр клинико-морфологических вариантов чрезвычайно широк, диагноз ставится методом исключения и не разработаны четкие принципы терапии, за исключением отмены лекарственного препарата.
Истинная частота развития ЛИПП не известна, но предположительно она составляет 6–3,9 на 100 000 пациентов [1, 2]. Согласно мировой статистике в структуре острых и хронических заболеваний печени ЛИПП составляют от 0,7% до 20% [3]. В настоящее время в развитых странах прием лекарств является лидирующей причиной развития печеночной недостаточности, требующей пересадки печени [4]. Несмотря на то, что из-за токсичности многие лекарства были изъяты из употребления или имеют существенные ограничения к использованию, в современных литературных источниках описано более 1000 препаратов, вызывающих гепатотоксические реакции.
При этом частота развития ЛИПП существенно возрастает, что связано с увеличением количества производимых лекарств, с одновременным приемом вступающих во взаимодействие нескольких препаратов, ростом популярности не прошедших клинической апробации «натуральных», растительных и других средств альтернативной терапии, включая пищевые добавки, многие из которых, несомненно, оказывают токсическое влияние на печень. В группу гепатотоксических препаратов, прием которых приводит к развитию ЛИПП более чем у 40% пациентов, входят антимикробные и противогрибковые средства, противосудорожные, нестероидные противовоспалительные препараты, анестетики, лекарственные средства, используемые в психиатрии [5].
Известно, что только печень выводит из организма все липофильные субстанции, включая лекарственные препараты, путем биотрансформации их в водорастворимые, которые экскретируются различными органами выделения. Фармакокинетика лекарства включает четыре этапа: связывание препарата с белками плазмы, транспорт с током крови к печени, поглощение его гепатоцитами (печеночный клиренс) и экскреция препарата или его метаболитов с мочой или желчью. Метаболизм лекарств в печеночной клетке является сложным и энергозатратным процессом. При поступлении препарата в гепатоцит в гладкой эндоплазматической сети с участием монооксигеназ, цитохром С-редуктазы и системы ферментов цитохрома Р450 происходит его гидроксилирование или окисление с образованием токсических метаболитов (первая фаза).
Далее включаются механизмы биотрансформации метаболитов, а именно, конъюгация их со многими эндогенными молекулами — глутатионом, глюкуронидами, сульфатами и др., направленные на снижение их токсичности (вторая фаза). Следующим этапом является активный трансцитозольный транспорт и экскреция образованных субстанций из печеночной клетки с участием белков-переносчиков, ферментов и помп, локализованных в цитоплазме, на базолатеральном и каналикулярном полюсе гепатоцита (третья фаза). Нарушение кинетики лекарственного средства на любом этапе его метаболизма может привести к развитию органных поражений и, в первую очередь, печени [6].
При метаболизме лекарств образуются гепатотоксические субстанции, как присущие данному препарату, так и идиосинкразического типа. В зависимости от действия данных токсинов на гепатоцит выделяются две группы патологических процессов: 1) иммунонезависимые токсические, обусловленные повреждающими эффектами лекарственных метаболитов, которые предсказуемы, дозозависимы и возникают в пределах нескольких дней от начала терапии; 2) иммуноопосредованные идиосинкразические, которые развиваются непредсказуемо в различные сроки (от недели до года и более) от начала приема лекарств в обычных терапевтических дозах. Большинство лекарственных средств вызывают идиосинкразические эффекты [7]. К предрасполагающим факторам развития ЛИПП относят: наличие заболеваний печени с признаками печеночно-клеточной недостаточности, снижение печеночного кровотока, женский пол, полипрагмазию (употребление одновременно трех и более препаратов, включая средства альтернативной медицины), пожилой возраст, ожирение, снижение массы тела, прием алкоголя, беременность [8].
Факторы риска развития токсических поражений печени подразделяются на две категории: генетические и связанные с воздействием внешней среды. Установлено, что печеночные клетки повреждаются не столько самим лекарством, сколько его метаболитами, образование и спектр которых генетически детерминированы. Генетическая вариабельность ферментов цитохрома Р450 и приобретенный в результате действия факторов внешней среды полиморфизм состава и активности конъюгационных систем гепатоцита лежит в основе индивидуальной восприимчивости к токсическим и идиосинкратическим реакциям и объясняет тот факт, что определенный препарат у различных пациентов способен вызывать различные ЛИПП.
При ЛИПП в патологический процесс могут вовлекаться гепатоциты, холангиоциты, стеллатные (клетки Ито) и эндотелиальные клетки, что лежит в основе формирования большого разнообразия клинико-морфологических вариантов данных заболеваний [8]. Основные патогенетические механизмы развития лекарственных поражений печени представлены в табл. 1.
При ЛИПП патология гепатоцитов проявляется в трех патоморфологических вариантах: некроз, жировая дистрофия и нарушение функции печеночной клетки при отсутствии ее структурных нарушений. Некрозы гепатоцитов могут быть связаны с прямым токсическим эффектом препарата или иммуноопосредованными. Прямое токсическое повреждение гепатоцитов обусловлено образованием с участием энзиматической системы цитохрома Р450 большого количества токсических субстанций и высокореактивных молекул, усиливающих перекисное окисление липидов (ПОЛ) в мембранах, сопровождающееся повышением их проницаемости, дисбалансом клеточных ионов, снижением уровня АТФ, нарушением жизненно важных функций и развитием некроза клеток. Данный механизм цитолиза гепатоцитов лежит в основе большинства острых и хронических лекарственных гепатитов, включая и стеатогепатиты.
Иммуноиндуцированная гепатотоксичность обусловлена способностью лекарственных метаболитов приобретать свойства гаптенов, связываться с протеинами гепатоцитов и выступать в качестве неоаутоантигенов, презентация которых на наружных клеточных мембранах активизирует Т-клетки и индуцирует продукцию аутоантител. Последние связываются с фиксированными на клеточных мембранах гепатоцитов аутоантигенами, и образованные иммунные комплексы являются пусковым механизмом аутоантителозависимых цитолитических и воспалительных реакций. Иммуноопосредованные острые гепатиты встречаются редко, однако они часто трансформируются в хронические гепатиты и цирроз печени.
В механизмах аккумуляции триглицеридов в гепатоците ведущая роль принадлежит повреждению митохондрий. Лекарства и его метаболиты могут ингибировать митохондриальное бета-окисление и/или дыхательные цепи с развитием оксидативного стресса и переводом процессов метаболизма клетки на анаэробный путь. При этом в условиях лактоацидоза и избыточного количества свободных радикалов нарушается синтез липопротеинов очень низкой плотности и происходит накопление в клетке триглицеридов. Клинически у больных формируется неалкогольная жировая болезнь печени с наличием при гистологическом исследовании микровезикулярной жировой дистрофии, включающая стеатоз (функциональные пробы печени не изменены) или стеатогепатит (повышение уровня аминотрансфераз, возможны и другие отклонения).
Лекарственные препараты и их метаболиты способны нарушать функции ферментов и транспортных белков без существенного органического повреждения гепатоцита. В результате формируется картина печеночно-клеточной дисфункции при отсутствии некрозов гепатоцитов и повреждений других структур печени. Типичными проявлениями данной патологии являются конкурентная неконъюгированная гипербилирубинемия или изолированная конъюгированная гипербилирубинемия, а также повышение уровня гаммаглютамлтрансферазы, обусловленное индукцией энзимов цитохрома Р450, при отсутствии других изменений в функциональных пробах печени.
Блокада ферментов, участвующих в экскреции компонентов желчи, повреждение билиарного полюса гепатоцита, а также холангиоцитов внутри- и внедольковых желчных протоков метаболитами лекарств лежит в основе формирования холестаза. Внутрипеченочный холестаз подразделяется на интралобулярный (гепатоцеллюлярный и/или каналикулярный) и экстралобулярный с поражением эпителия желчных протоков портальных трактов. Лекарственно-индуцированный холестаз может быть самостоятельным процессом или одним из синдромов других ЛИПП.
Прогрессирующий фиброз печени формируется или в результате раздражения стеллатных клеток лекарствами и их метаболитами, или вследствие некрозов гепатоцитов, что сопровождается накоплением компонентов соединительной ткани в пространствах Диссе и капилляризацией синусоидов, с последующим формированием септального фиброза и цирроза печени.
Другие лекарственные поражения печени, включая поражения сосудов печени, гранулематозный гепатит, доброкачественные опухоли, встречаются редко, и механизмы их развития изучены недостаточно.
Диагноз ЛИПП ставится при наличии в анамнезе указаний на прием любого препарата или альтернативных средств, при исключении других причин и, в первую очередь, вирусных гепатитов (гепатит А, В, С, цитомегаловирусный, Эпштейна–Барр и др.), аутоиммунного гепатита, метаболических и холестатических заболеваний печени и билиарной системы. Для подтверждения этиологической роли лекарственного препарата в поражении печени учитываются следующие параметры [9]:
Развитие патологических изменений в печени считается связанным с приемом препарата при наличии трех первых критериев или двух из первых трех и четвертого критерия.
Клинические проявления лекарственно-индуцированных заболеваний печени, как правило, неспецифичны и могут колебаться от отсутствия или наличия слабо выраженных симптомов, таких как тошнота, потеря аппетита, абдоминальный дискомфорт с незначительными нарушениями результатов лабораторных тестов, до выраженного цитолитического и холестатического синдромов с желтухой и даже развитием острой печеночной недостаточности с печеночной комой и летальным исходом. У ряда больных могут развиваться системные иммуноопосредованные гиперчувствительные реакции, когда наряду с вовлечением в процесс печени появляется лихорадка, сыпь, лимфоаденопатия, эозинофилия. Латентный период, от начала приема лекарств до проявления гепатотоксичности, зависит от механизма влияния лекарственного препарата на печень. При использовании гепатотоксичных дозозависимых препаратов патологические эффекты развиваются в пределах дней или недель от начала их приема. В то же время продолжительность латентного времени при использовании препаратов, оказывающих иммуноопосредованные эффекты, составляет недели и месяцы.
Большая роль в диагностике типа лекарственного поражения печени принадлежит оценке биохимических проб печени, с выделением синдромов цитолиза, холестаза, иммунного воспаления и печеночно-клеточной недостаточности.
Маркерами цитолиза гепатоцитов (активность процесса) является повышение уровня аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) и общего билирубина, с преобладанием конъюгированных фракций. При этом выделяется: низкая активность с повышением уровня АЛТ, АСТ до двух норм и нормальным сывороточным билирубином; умеренная — с уровнем АЛТ, АСТ до пяти норм и нормальным сывороточным билирубином; высокая активность — с содержанием АЛТ, АСТ свыше пяти норм, с повышенным или нормальным уровнем сывороточного билирубина.
Более 30 лет назад Hyman Zimmerman показал, что развитие желтухи при лекарственно-индуцированном гепатоцеллюлярном повреждении является чрезвычайно опасным признаком, увеличивающим вероятность летального исхода на 10%. С этого времени в качестве индикатора тяжелого лекарственного поражения печени был введен термин «Hy’s Rule» или «Hy’s law», который используется для обозначения ситуации, когда при использовании лекарственного препарата отмечается более чем трехкратное повышение уровня АЛТ в сочетании с двукратным и более повышением уровня общего билирубина при отсутствии билиарной обструкции (холестаза) или синдрома Жильбера [10].
В зависимости от ведущего механизма некроза гепатоцитов целесообразно выделять следующие патогенетические варианты цитолитического синдрома, которые учитываются при выборе тактики лечения ЛИПП:
Биохимическими маркерами синдрома холестаза являются повышение в сыворотке крови ГГТП, ЩФ и, в ряде случаев, общего билирубина с преобладанием конъюгированного. При интралобулярном холестазе отмечается или изолированное повышение уровня ГГТП (гепатоцеллюлярный холестаз), или повышение уровня ГГТП в сочетании с увеличением, не превышающим двухкратный уровень, содержания ЩФ (каналикулярный холестаз). Для экстралобулярного (дуктулярного) холестаза характерно повышение уровня ГГТП и содержания ЩФ, превышающее норму в два и более раза.
Для синдрома иммунного воспаления характерно наряду с повышением уровня АЛТ и АСТ увеличение содержания гамма-глобулинов в полтора и более раз, а также ЦИК и иммуноглобулинов.
При наличии синдрома печеночно-клеточной недостаточности отмечается снижение протромбинового индекса или увеличение протромбинового времени и нередко — уровня альбуминов.
На основе анализа содержания в сыворотке крови АЛТ и ЩФ выделяются:
Гепатотоксичные препараты что это
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва
Побочное действие лекарственных средств на печень
Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2013;(2): 48-54
Гуревич К. Г., Белоусов Ю. Б. Побочное действие лекарственных средств на печень. Доказательная гастроэнтерология. 2013;(2):48-54.
Gurevich K G, Belousov Iu B. Side effects of pharmaceutical products in the liver. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2013;(2):48-54.
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Проанализированы частые, имеющие существенное клиническое значение побочные эффекты лекарственных средств на печень. Предложен алгоритм врачебных действий при выявлении побочных эффектов.
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва
Наиболее часто нежелательные реакции органов желудочно-кишечного тракта в ответ на лекарственную терапию развиваются со стороны печени. Это связано как с прямым повреждающим действием лекарственных веществ (ЛВ) или их метаболитов на печень (из-за того, что большинство ЛВ метаболизируются печенью), так и с опосредованным повреждением органа, например при развитии реакций гиперчувствительности [1].
При госпитализации пациентов старше 40 лет до 5% случаев желтухи (табл. 1) 
и 25% случаев печеночной недостаточности связаны с гепатотоксическим действием ЛВ. Различают гепатотоксические препараты прямого (алкоголь, парацетамол) и непрямого действия (антиметаболиты, тетрациклины, анаболики), которые влияют на гепатоциты через процессы регуляции, метаболизма и др. Также токсическое воздействие ЛВ на печень может быть связано с реакциями идиосинкразий, которые обусловлены длительностью терапии, превышением терапевтических доз, индивидуальной непереносимостью ЛВ [2].
Перечень препаратов, вызывающих поражение печени, в 2010 г. насчитывал около 1000 наименований. Чаще лекарственные поражения печени встречаются у женщин, во время беременности, у новорожденных и пожилых. Заболевания почек и некоторые системные заболевания повышают вероятность развития токсических поражений печени при лекарственной терапии [3, 4].
Диагностика лекарственного поражения печени (ЛПП) может представлять определенные трудности. Это связано с отсутствием специфических клинических и морфологических признаков, указывающих на лекарственную этиологию поражения печени, а также четкой зависимости доза-ответ (за исключением отдельных лекарственных средств, например, парацетамола). Кроме того, под влиянием одного лекарственного препарата могут возникать разные клинические и морфологические варианты поражения печени. Лабораторно ЛПП подтверждается повышением аланинаминотрансферазы (АлАТ) более чем в 3 раза, щелочной фосфатазы (ЩФ) более чем в 2 раза или общего билирубина более чем в 2 раза в сочетании с повышением АлАТ или ЩФ [5].
ЛПП при применении традиционных ЛВ
Термин «галотановая печень» стал нарицательным. ЛПП чаще возникают при энтеральном применении ЛВ, что связано с особенностями кровоснабжения печеночной ткани и метаболизма в ней лекарственных препаратов [1].
При лечении НПВС могут развиться разные формы поражения печени (холангиолитический и паренхиматозный гепатит) разной степени тяжести: от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до тяжелого летального токсического гепатита [7, 8].
Наиболее часто встречаются поражения печени при применении фенилбутазона (особенно в больших дозах), индометацина и ацетилсалициловой кислоты (в первую очередь у детей). Из новых средств большей гепатотоксичностью обладают фепразон (1 случай на 11 300 больных), сулиндак, беноксапрофен, фенклофенак (1 случай на 34 000-69 000 пациентов), флурбипрофен, диклофенак, азапропазон, дифлунисал (1 случай на 10 000-21 800 пациентов), пироксикам (1 случай на 760 000 больных). Для профилактики необратимых поражений печени рекомендуется при длительном лечении ревматоидного артрита исследовать в динамике уровень ЩФ и острофазовых белков 2.
Гепатотоксическим действием потенциально обладают фторхинолоны и макролиды.
Как и все другие лекарственные средства, метаболизирующиеся в печени, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут оказывать неблагоприятное воздействие на ее функцию, в частности, вызывать холестатические изменения или повышение активности аминотрансфераз. Критерием гепатотоксичности принято считать повышение активности аминотрансфераз более чем в 3 раза по сравнению с нормальным уровнем при двух измерениях подряд.
В большинстве случаев эти нарушения возникают в первые три месяца лечения [4].
Один препарат способен вызвать несколько видов ЛПП. Так, под влиянием допамина возможно развитие фульминантного гепатита и хронического активного гепатита.
Гепатотоксическое действие лекарственных средств растительного происхождения
Средства растительного происхождения также достаточно часто оказывают побочные воздействия на печень, которые могут носить и позитивный характер. Например, идея использовать некоторые растения как источник антиоксидантов и флавоноидов в качестве гепатопротекторов является достаточно старой. Однако до настоящего времени метаанализ не подтвердил подобных эффектов ни у одного из растений [10]. Имеются отдельные клинические сообщения о применении тех или иных фитопрепаратов при заболеваниях печени. Они суммированы в обзоре, состоящем из двух частей [11, 12]. Перечень таких лекарственных растений с потенциальной гепатопротективной активностью представлен в табл. 4. 
Результаты экспериментов на животных, in vitro и нерепрезентативных клинических исследований показали, что зеленый чай может обладать гепатопротективными свойствами при отравлении гепатотропными ядами. Также зеленый чай усиливает фазу II метаболизма ксенобиотиков в печени, что может способствовать их более быстрому выведению из организма [12]. В предклинических исследованиях показано наличие у веществ, содержащихся в шалфее, гепатопротективной активности [13].
Гепатотоксическое воздействие фитопрепаратов не является частым осложнением. По данным мониторинга, проведенного в США, частота встречаемости данного осложнения составляет 1:10 000-1:100 000 случаев [14]. Обычно гепатотоксическое воздействие фитопрепаратов сопряжено с развитием воспалительных процессов в печени, в которые вовлекаются все типы клеток. Для данного процесса характерно длительное течение, сохраняющееся и после отмены соответствующих препаратов. Возможно, это связано с вовлечением иммунных механизмов.
Частота встречаемости гепатотоксических эффектов лекарственных растений различна. Растения, наиболее часто вызывающие поражения печени, представлены в табл. 5. 
Обычно в клинической практике наиболее ранним маркером гепатотоксического действия фитопрепаратов является повышение уровня печеночных ферментов в крови [15].
Сообщается, что ива имеет свойства гепатотоксичности [17].
На основании анализа клинического применения мать-и-мачехи было сделано заключение, что данное растение не является безопасным при пероральном приеме [20]. Ее алкалоиды обладают канцерогенным и гепатотоксическим действием. Употребление мать-и-мачехи может привести к развитию гепатитов и некрозов печени [21].
Магнолия может вызывать развитие гепатитов [22].
Окопник исключен из списка лекарственных растений, разрешенных для внутреннего применения в медицине ряда стран (Германии, Франции, Великобритании и др.), в связи с небезопасным влиянием на печень и потенциальной канцерогенностью. Его гепатотоксические эффекты достоверно подтверждены [23].
Описаны случаи гепатотоксического действия александрийского листа. При его длительном применении повышается уровень печеночных ферментов в крови. Александрийский лист противопоказан лицам с заболеваниями печени [24].
Ряд авторов [25] сомневаются в наличие гепатотоксичных эффектов у экстрактов эхинацеи. Однако рекомендуется не сочетать экстракты эхинацеи с лекарственными препаратами, оказывающими побочное действие на функции печени, например кетаконазолом, лефлуномидом, метотрексатом, изониазидом и др. [26].
Достаточно часто лекарственные растения воздействуют на печень, изменяя метаболизм других лекарственных средств. Подобные взаимодействия не всегда безопасны [27]. В табл. 6 
представлены данные о влиянии препаратов растительного происхождения на печеночный метаболизм, из которых следует, что спектр лекарственных взаимодействий фитопрепаратов широк и приводит к снижению профиля терапевтической безопасности других лекарственных средств [28].
ЛПП являются серьезной проблемой практического здравоохранения. Фактически врачи всех специальностей могут столкнуться с подобным осложнением применения ЛВ, что должно стимулировать определенную настороженность медицинского персонала. В ряде случаев для их лечения достаточно отменить препарат или снизить его дозу. Имеются сообщения об эффективности применения гепатопротекторов. Однако методы профилактики ЛПП, к сожалению, не разработаны.
Удар по печени
Очищает наш организм от любых попадающих в него веществ, в том числе выводит из него «отслужившие» лекарства, наша печень. Чем больше разных лекарств мы принимаем, чем легкомысленнее относимся к дозировкам, графику и длительности приема, тем выше риск, что орган перестанет справляться со своими функциями.
В мире известно 1000 препаратов, обладающих так называемым гепатотоксическим эффектом, проще говоря, плохо влияющих на печень. Тяжелые реакции при приеме лекарств, связанные с печенью, составляют до 10% от всех негативных побочных проявлений.
Но это не все. Кроме непосредственно лекарств «удар по печени» наносит и фитотерапия, и даже некоторые витамины.
Конечно, осложнения возникают не всегда. Потому стоит знать о факторах риска.
Главный совет: не занимайтесь самолечением, не назначайте себе лекарства, даже безобидные, самостоятельно. У печени три главных «врага»: алкоголь, бесконтрольный прием лекарств и избыток жирной пищи. Со всеми ними мы вполне можем справиться.
Возраст старше 55. С возрастом происходит уменьшение массы печеночной ткани и кровотока, орган объективно хуже справляется с работой по детоксикации организма. К тому же у пожилых людей накапливаются другие болячки и возрастает количество принимаемых лекарств, значит, растет риск их неблагоприятных взаимодействий (так называемая полипрагмазия).
Заболевания печени. Это понятно: если орган изначально не в порядке, то к подбору лекарств нужно относиться особенно тщательно. Когда известно, что у человека есть заболевание печени, врачи предпочитают, по возможности, использовать «безопасные для печени» препараты.
Употребление алкоголя. Больные алкоголизмом и просто много пьющие люди более восприимчивы к токсичному действию лекарств.
Ожирение и недоедание. Нарушения обмена веществ также могут усилить реакцию на гепатотоксичность препаратов.