Гепарин и варфарин в чем разница
АНТИКОАГУЛЯНТЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ПРОЦЕСС ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ
Ч. 1 Тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен — самые распространенные причины смертности и инвалидности при сердечно–сосудистых заболеваниях.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Единственным доказательным по эффективности методом профилактики тромбозов и тромбоэмболических осложнений является применение антикоагулянтов, изменяющих вязкость крови, способствующих разжижению и повышению текучести крови. Стандартная схема лечения рекомендует начинать использовать антикоагулянты сразу после диагностирования таких заболеваний. Применение антикоагулянтов с момента появления симптомов позволяет предотвратить формирование сгустка крови, его увеличение и закупоривание сосудов. Большинство антикоагулянтов оказывают влияние не на сам кровяной сгусток, а на активность свертывающей системы крови.
Низкомолекулярные гепарины для парентерального введения (селективные ингибиторы фактора Ха)
Низкомолекулярные гепарины состоят из фрагментов гепарина с молекулярной массой от 2000 до 10 000 (в среднем 4000–5000 Да), получают путем фракционирования, гидролиза или деполимеризации обычного нефракционированного гепарина. В отечественной практике используют следующие препараты низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов:
Эти препараты неоднородны по своему составу, т.к. содержат разные фракции гепарина и отличаются друг от друга антикоагулянтной активностью, физико-химическими и фармакокинетическими свойствами, но обладают антикоагулянтным и антитромботическим действием. Антикоагулянтный эффект продолжительный и зависит от действующего вещества (от 6 до 18 час.). При выборе антикоагулянта не учитывается возраст больных, тяжесть сопутствующих заболеваний, уровень тромбоза и степень нарушения внутрисердечной гемодинамики.
Низкомолекулярные гепарины блокируют процесс свертывания крови, угнетая в большей степени преимущественно активность фактора Ха, некоторые из них незначительно оказывают влияние на снижение образования протромбиназы (активатора протромбина) и активность фактора IIа. Протромбиназа (prothrombinase complex) — сложный комплекс, состоящий из активированных факторов свертывания Ха и Vа и др. факторов, который формируется на поверхности мембран тромбоцитов в присутствии ионов кальция. В процессе свертывания крови образуется как тканевая, так и кровяная протромбиназа. При применении антикоагулянтов количество образовавшейся протромбиназы очень мало, оно недостаточно для перевода протромбина в тромбин.
Прямые антикоагулянты катализируют образование комплекса с антитромбином III, тромбином и др. активированными факторами. Образуется тройной комплекс с антитромбином III, они необратимо изменяют его конфигурацию и сокращают период его полужизни до 3–6 часов. Связывание с антитромбином III усиливает угнетающее действие на активность фактора Ха, тем самым снижается переход протромбина в тромбин. В результате нейтрализации происходит ингибирование тромбина и формирование тромбов. В отличие от гепарина низкомолекулярные гепарины не связываются с фактором фон Виллебранда, легко инактивируются на поверхности тромбоцитов, что снижает риск геморрагических осложнений, реже развивается тромбоцитопения и остеопороз.
Низкомолекулярные гепарины, так же, как и гепарин, действуют на факторы свертывания через антитромбин III, но отличаются от гепарина следующими свойствами:
Низкомолекулярные гепарины способны блокировать каскад коагуляции на более ранних его этапах, обладают быстрым, выраженным, стабильным и более предсказуемым антикоагулянтным эффектом. Они имеют меньшее сродство к фактору 4 тромбоцитов и поэтому реже, чем стандартный гепарин, вызывают побочные эффекты. Фактор 4 тромбоцитов — антигепариновый, обладает выраженной антигепариновой активностью, устраняет эффект гепарина, его влияние на образование протромбиназы и на увеличение проницаемости сосудов. Антигепариновой активностью обладают также разрушенные и интактные тромбоциты, что связано со способностью тромбоцитов адсорбировать гепарин и его фрагменты и выделять фактор 4 тромбоцитов в плазму крови.
Применяют низкомолекулярные гепарины в основном для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен (после хирургического вмешательства), для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии. Низкомолекулярные гепарины показаны при нестабильной стенокардии, остром ишемическом инсульте и инфаркте миокарда, для профилактики и терапии тромбозов в акушерско–гинекологической практике, колоректальной и ортопедической хирургии. Их используют для профилактики свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при длительном проведении гемодиализа или гемофильтрации.
Важно! При применении низкомолекулярных гепаринов могут возникать кровотечения. В первые дни лечения возможна умеренная тромбоцитопения. Низкомолекулярные гепарины в ряде случаев повышают активность печеночных ферментов, могут вызвать аллергические реакции и при длительном применении возникает опасность развития остеопороза. При передозировке протамин сульфат полностью не устраняет эффекты низкомолекулярных гепаринов (≤ 60%). Противопоказанием к их применению является повышенная чувствительность к тому или иному препарату, тяжелая почечная дисфункция, внутричерепное кровоизлияние, беременность, кормление грудью и др.
Формы выпуска низкомолекулярных гепаринов – специальные шприцы-дозаторы разового использования (в блистере по 2 шприца одноразового применения, упак. — 10 шт.).
Доза действующего вещества выражается в международных единицах (МЕ) с активностью подавления фактора Ха в плазме крови и выпускается в виде раствора для инъекций в мл.
Выпускается в растворе для п/к и в/в введения 2,5 м/0,5 мл. 0,5 мл помещают в специальный шприц с иглой вместимостью 1 мл, снабженный автоматической системой безопасности. После подкожной инокуляции Фондапаринукс полностью всасывается из места инъекции, выводится почками в течение 3 суток.
Важно! Применяют с осторожностью при повышенном риске развития кровотечений и гиперчувствительности к препарату. Препарат не рекомендуется смешивать с другими медикаментами.
ПРЯМЫЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
К пероральным антикоагулянтам, прямым ингибиторам фактора свертывания крови Ха (активированного фактора Стюарта–Прауэра) относят Апиксабан (Эликвис), Ривароксабан (Ксарелто).
Апиксабан (Эликвис, тб., покр. обол., 2,5 мг и 5 мг) является мощным прямым ингибитором фактора свертывания крови Xa. Он избирательно и обратимо блокирует активный центр фермента, угнетает активность протромбиназы. Для реализации его антитромботического действия не требуется наличия антитромбина III. В результате ингибирования фактора свертывания крови Xa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется активированное тромбопластиновое время и протромбиновое время. Препарат опосредованно влияет на агрегацию тромбоцитов, оказывая антиагрегантный эффект. Апиксабан быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта. Абсолютная биодоступность при приеме 10 мг достигает 50%, максимальная концентрация достигается в течение 3 час. после приема внутрь. Период полувыведения (Т½) составляет около 12 час. Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетические показатели. С белками плазмы крови связывается на 87%. Основным путем выведения является кишечник.
Важно! При временном перерыве в терапии Апиксабаном (преднамеренном или случайном) возрастает риск тромбоза. Пациентов следует проинструктировать о необходимости избегать таких перерывов. При временной остановке антикоагуляционного лечения по любым причинам оно должно быть возобновлено как можно скорее.
Не рекомендуется применять у пациентов с заболеванием печени и с повышенным риском кровотечений, во время беременности и в период грудного вскармливания.
Ривароксабан (Ксарелто, тб., покр. обол., 2,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг) — высокоселективный дозозависимый прямой ингибитор фактора Ха. Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Высокая биодоступность (80–100%) наблюдается при приеме в дозе 10 мг, которая не зависит от приема пищи. При приеме натощак 20 мг препарата биодоступность составляла всего F=66%. Максимальная концентрация достигается через 2–4 час. после приема. Большая часть Ривароксабана (92–95%) связывается с белками плазмы крови.
Ривароксабан, 2,5 мг, применяют с целью профилактики смертности вследствие сердечно–сосудистых осложнений, инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома; 10 мг — в профилактике венозной тромбоэмболии у пациентов, которым проводят обширные ортопедические хирургические вмешательства на нижних конечностях, 15 и 20 мг – для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, а также с целью профилактики их рецидивов и для профилактики системной тромбоэмболии и инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения.
Важно! Не рекомендуется применять препарат во время беременности, в период грудного вскармливания, детям и подросткам до 18 лет, при наличии болезней почек, при наличии злокачественных новообразований и гиперчувствительности у пациентов.
Гепарин и варфарин в чем разница
ВТЭ — венозные тромбоэмболии
МНО — международное нормализованное отношение
НМГ — низкомолекулярный гепарин
ТЭО — тромбоэмболические осложнения
ФП — фибрилляция предсердий
В США более 2,5 млн больных постоянно принимают антикоагулянты в связи с развитием у них венозных тромбоэмболий (ВТЭ), имплантацией в сердце механических клапанных протезов или фибрилляцией предсердий (ФП) [1]. Ежегодно примерно у 10% таких больных применение антикоагулянтной терапии временно прекращается в связи с выполнением инвазивных вмешательств. Для выбора приемлемой тактики ведения таких больных необходима оценка риска развития тромбоэмболий и тяжелых кровотечений в период выполнения вмешательства. Временное изменение антикоагулянтной терапии в период выполнения вмешательства в литературе на английском языке обычно обозначается термином «bridging therapy». Такое изменение терапии обычно включает парентеральное применение короткодействующих антикоагулянтов в период временного прекращения приема варфарина. Ниже представлен систематический подход к выбору тактики применения антикоагулянтной терапии в период выполнения инвазивных вмешательств.
Общепринятая тактика применения антикоагулянтной терапии в период выполнения инвазивного вмешательства у больных, длительно принимающих варфарин, отсутствует. Однако может быть полезен систематический подход к выбору такой тактики. При необходимости выполнения неотложного или экстренного вмешательства обычно нет времени для перевода больного на терапию другим антикоагулянтом на период выполнения вмешательства. Действие варфарина в таких случаях может быть устранено с помощью введения свежезамороженной плазмы и парентерального введения витамина К.
Если предполагаемое вмешательство относят к плановым, необходимо ответить на вопрос о необходимости прекращения приема антикоагулянта в период его выполнения. Следует отметить, что многие вмешательства можно безопасно выполнять без перерыва в применения антикоагулянтов. К ним, например, относят экстракцию зуба, биопсию костного мозга, эндоскопию (в том числе с биопсией слизистой оболочки), хирургические вмешательства по поводу катаракты, установку электрокардиостимулятора, венографию, дерматологические операции, а также аспирацию жидкости из полости суставов. Перед выполнением таких вмешательств интенсивность терапии варфарином обычно уменьшают для достижения более низкого терапевтического диапазона значений международного нормализованного отношения (МНО).
Если прием антикоагулянтов должен быть прекращен, следует оценить необходимость временного перехода на парентеральное введение антикоагулянта на период выполнения вмешательства. Такой переход не требуется у следующих больных: 1) с низким риском развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО), включая больных с ФП и оценкой по шкале CHADS2 2 балла и менее в отсутствие ранее перенесенной тромбоэмболии и тромбов в полостях сердца; 2) при наличии имплантированного в аортальную позицию двустворчатого механического протеза в случае сохранения синусового ритма и в отсутствие ранее переносимых тромбоэмболий; 3) перенесших более 3 мес назад ВТЭ в отсутствие активных форм рака. У таких больных прием варфарина может быть прекращен за 4—5 дней до предполагаемого вмешательства. Утром в день выполнения вмешательства необходимо получить подтверждение того, что уровень МНО соответствует требуемому диапазону. Прием варфарина в таких случаях возобновляется в день выполнения вмешательства, как только будет достигнут гемостаз и больной сможет принимать препарат. Послеоперационные характеристики больного, которые следует учитывать при решении вопроса о возобновлении приема варфарина, включают необходимость выполнения дополнительного вмешательства и предполагаемое время его выполнения; применение препаратов, которые взаимодействуют с приемом варфарина, включая антибиотики; ограниченное потребление пищи. Следует учитывать необходимость более частого определения МНО. Кроме того, следует применять соответствующие механические и лекарственные методы профилактики ВТЭ до тех пор, пока в полном объеме не будет возобновлена антикоагулянтная терапия.
В ходе продолжающегося исследования Bridge Trial, которое финансируется Национальным институтом здоровья США, будет оцениваться безопасность и эффективность временного перевода больных с ФП на низкомолекулярный гепарин (НМГ) в период выполнения инвазивных вмешательств [2]. Предполагается, что в это исследование будут включены 3626 больных, и оно закончится в 2014 или 2015 г. Считается, что результаты этого исследования позволят ответить на вопрос о том, требуется ли в период выполнения инвазивного вмешательства временный перевод на НМГ больных с ФП и оценкой по шкале CHADS2 3 или 4 балл, у которых в анамнезе отсутствут инсульт или тромбоэмболия.
В тех случаях, когда риск развития тромбоэмболий расценивается как средний или высокий, считается обязательным временный перевод больного на парентеральный НМГ. По мнению экспертов, у больных, наблюдающихся амбулаторно, в таких случаях по возможности предпочтительно подкожное введение НМГ ввиду удобства дозирования, безопасности и невысокой стоимости такой терапии [3, 4]. При тяжелом нарушении функции почек (снижение клиренса креатинина до 15—30 мл/мин, что соответствует IV стадии хронической болезни почек) доза НМГ должна быть снижена; кроме того, в ходе терапии необходимо наблюдение за активностью анти-Xa [5]. У больных с хронической болезнью почек V стадии для таких целей следует применять внутривенные инфузии нефракционированного гепарина. После отмены варфарина суточную дозу НМГ начинают вводить сразу, как только МНО становится ниже терапевтического диапазона [6—8]. У больных с высоким риском развития ТЭО, у которых имплантированы механические клапанные протезы, в соответствии с клиническими рекомендациями НМГ вводится 2 раза в сутки [9, 10]. Во всех других случаях НМГ вводится однократно. Для того чтобы избежать остаточного действия НМГ в день выполнения хирургической операции, утром в день вмешательства, но до начала его выполнения, НМГ вводят в дозе, соответствующей 50% от рассчитанной суточной дозы [11]. После операции прием варфарина должен быть с осторожностью возобновлен при первой возможности. Гепарин можно вводить не ранее чем через 48 ч после завершения операции с целью снижения риска развития тяжелых кровотечений, причем следует учитывать возможность использования небольших доз гепарина [6—8, 12]. После хирургических операций, которые сопровождаются высоким риском развития тяжелых кровотечений, при возобновлении введения гепарина вначале следует ограничивать его использование профилактическими дозами, если вообще он может применяться в таких случаях. Внутривенное введение нефракционированного гепарина без болюсного введения имеет преимущества, которые состоят в быстром выведении препарата и возможности нивелирования его действия за счет введения протамина; в подобных случаях именно такой подход к терапии гепарином может быть предпочтительным. У больных с ВТЭ после операции приемлемо профилактическое применение НМГ. Причем варфарин и гепарин должны применяться одновременно в течение не менее 5 дней или до тех пор, пока МНО не будет соответствовать терапевтическому диапазону в зависимости. В зависимости от показаний и характера инвазивного вмешательства прием аспирина может быть прекращен за 1 нед до предполагаемого вмешательства.
У больных, ранее переносивших ВТЭ, в целом наблюдается общая тенденция к имплантации фильтра в нижнюю полую вену в качестве компонента тактики профилактики ТЭО в период выполнения инвазивного вмешательства [8]. У больных с остро или подостро развившейся ВТЭ плановое хирургическое вмешательство должно быть отложено до тех пор, пока продолжительность периода применения антикоагулянтов не достигнет 3 мес. Имплантация фильтра в нижнюю полую вену может быть рекомендована только больным, которым необходимо неотложное выполнение хирургического вмешательства в течение месяца после установления диагноза ВТЭ. Предпочтительной считается имплантация съемных фильтров, которые должны удаляться, как только исчезнет необходимость в их использовании.
При наличии в анамнезе тромбоцитопении, обусловленной применением гепарина, следует избегать введения любых препаратов гепарина. В качестве альтернативной терапии в таких случаях применяют такие короткодействующие прямые ингибиторы тромбина, как аргатробан, лепирудин или бивалирудин. Использование дезирудина представляется особенно привлекательным, поскольку его можно вводить подкожно, что позволяет наблюдать за больным в амбулаторных условиях. У больных с тромбоцитопенией, обусловленной применением гепарина, часто применяют фондапаринукс, но его применение в период выполнения инвазивных вмешательств представляется проблематичным ввиду большого периода полувыведения, который достигает 17—21 ч.
В целом риск развития кровотечений в период выполнения вмешательств в 2 раза превышает риск развития тромбозов. Относительно недавно была разработана шкала BleedMAP для оценки риска развития кровотечения в период выполнения инвазивного вмешательства [12]. При оценке с помощью этой шкалы 1 балл соответствует каждому из следующих факторов риска: кровотечение в анамнезе (Bleed), имплантированный в сердце механический клапанный протез (М), активная форма рака (А) и низкий уровень тромбоцитов в крови (P, от platelet; число тромбоцитов 150 000/мкл и менее). Несмотря на то что обоснованность применения такой шкалы пока не подвергалась оценке в ходе выполнения проспективного исследования, использование ее позволяет устанавливать риск развития кровотечения на основании клинических данных. Следует также отметить, что в настоящее время это единственная шкала, доступная для оценки риска развития кровотечения при использовании антикоагулянтов в период выполнения инвазивного вмешательства.
Отдельно рассматривают тактику антикоагулянтной терапии у больных, принимающих «новые» антикоагулянты. Дабигатрана этексилат (прадакса) пероральный прямой ингибитор тромбина, который был одобрен Администрацией США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов к применению с целью профилактики инсульта у больных с ФП неклапанной природы [13]. Период достижения максимального эффекта после приема дабигатрана составляет около 1 ч, период полувыведения препарата достигает примерно 15 ч, а выводится он преимущественно (около 80%) через почки. Ривароксабан (ксарелто) — пероральный прямой ингибитор Ха-фактора, который также был одобрен Администрацией США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов к применению с целью профилактики инсульта у больных с ФП неклапанной природы [14], а также для профилактики ВТЭ после протезирования крупных суставов. Ривароксабан метаболизируется в печени (33%) и выделяется через почки (66%). Период полувыведения составляет от 7 до 11 ч.
По мнению экспертов, тактика ведения больных, принимающих дабигатран или ривароксабан, более консервативна, чем рекомендации производителей этих антикоагулянтов, что обусловлено несколькими причинами [15]. Во-первых, частота развития тромбоэмболий в период выполнения инвазивных вмешательств низкая (1%). Во-вторых, после приема как дабигатрана, так и ривароксабана их действие начинается быстро (в течение 1—2 ч), причем период полувыведения обоих препаратов достаточно большой. В-третьих, для дабигатрана отсутствует антидот. Были получены данные о том, что применение концентрата протромбинового комплекса приводит к нивелированию действия ривароксабана у здоровых добровольцев [16].
Прежде всего следует оценить риск развития кровотечения, связанный с определенным типом хирургического вмешательства и определенным типом анестезии (например, спинномозговой). В любом случае оперирующий хирург и анестезиолог должны знать о том, что больной принимает «новый» антикоагулянт. Необходимо также повторно определить клиренс креатинина для того, чтобы убедиться в правильности применяемой дозы. Если вмешательство носит неотложный или экстренный характер, следует предполагать повышенный риск развития кровотечения, и такой риск должен быть сопоставлен с возможными последствиями отсрочки вмешательства. Механические вмешательства, направленные на остановку кровотечения, включают прошивание сосуда, его клипирование, сдавление области кровотечения, охлаждение, прижигание и местное применение тромбина. При массивных кровотечениях решение об использовании таких кровеостанавливающих средств, как концентрат протромбинового комплекса, антиингибиторный коагулянтный комплекс со стандартной активностью (Factor Eight Inhibitor Bypass Activity) или рекомбинантный фактор VIIa, должно приниматься с учетом риска развития тромботических осложнений [15, 16].
При плановых вмешательствах у больных, принимающих «новые» антикоагулянты, в первую очередь следует оценить клиренс креатинина. У больных с клиренсом креатинина 50 мл/мин и более до вмешательства рекомендуется прекращение приема антикоагулянта на период, соответствующий 4—5 периодам полувыведения препарата. У больных с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин продолжительность периода прекращения приема препарата должна быть увеличена еще на 2 дня. Перед выполнением хирургических операций, которые сопровождаются высоким риском развития кровотечений, нормальное активированное частичное тромбопластиновое время или тромбиновое время свидетельствует о достаточной элиминации дабигатрана. В настоящее время нет доступных лабораторных анализов для подтверждения полной элиминации ривароксабана. В большинстве случаев перевод больного на применение гепарина в период выполнения инвазивного вмешательства обычно не показан. После операции необходимо вновь убедиться в достаточной функции почек. Возобновление приема дабигатрана и ровероксабана должно быть отложено на 48 ч, причем их применение возможно только при подтверждении полной остановки кровотечения. Следует отметить, что в течение 1—2 ч после возобновления приема дабигатрана и ривароксабана у больного будет достигнут полный антикоагулянтный эффект. Если у больного имеется высокий риск развития кровотечения или в ближайшее время предполагается выполнение дополнительных вмешательств, по мнению экспертов, целесообразно применение стандартной антикоагулянтной терапии, действие которой может быть при необходимости устранено.
В настоящее время исследователями предоставлены данные о 4591 больных с ФП неклапанной природы, которые в ходе выполнения исследования рандомизированно распределялись в группу приема дабигатрана (по 110 или 150 мг 2 раза в сутки) или группу применения варфарина [17]. Дабигатран и варфарин отменяли в среднем за 2 и 4 сут до вмешательства соотв. Время возобновления приема антикоагулянтов после вмешательства определял лечащий врач. Частота развития кровотечений в течение 30 дней статистически значимо не различалась между группами (в группе приема дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки, в группе приема дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки и группе применения варфарина такая частота достигала 3,8, 5,1 и 46% соотв.), но в целом была в 2 раза выше, чем ранее сообщалось для терапии варфарином. Частота развития ТЭО была низкой и составляла примерно 1% в каждой группе. Несмотря на важность таких данных, следует отметить недостатки указанной статьи: вторичность выполненного анализа, изменение тактики лечения в ходе выполнения исследования, отсутствие стандартизованного подхода к антикоагулянтной терапии (особенно при решении вопроса о возобновлении ее после вмешательства) и отсутствие стандартного определения «большого» вмешательства. На самом деле менее 17% выполненных в ходе исследования вмешательств с точки зрения практикующих врачей могли быть отнесены к «большим». По мнению экспертов, до получения дополнительных данных о частоте развития кровотечений у больных, перенесших «большие» вмешательства, подход к определению тактики применения антикоагулянтов в период выполнения вмешательств должен оставаться консервативным.
Более того, в своей практике эксперты избегают использования дабигатрана и ривароксабана в случаях установки катетеров в канал спинного мозга и/или эпидурально либо в глубокое сплетение в связи с повышенным риском развития гематом. После удаления катетеров, установленных в канал спинного мозга либо глубокое сплетение и/или в периферические участки нервной системы, возобновление приема дабигатрана и ривароксабана должно быть отложено на 24 ч.
Следует также отметить, что у длительно принимающих антикоагулянты больных с активными формами рака имеется предрасположенность к развитию как тромбозов, так и кровотечений. Терапия антикоагулянтами в таких случаях усложняется в связи с применением химиотерапии, установлением центральных венозных катетеров, наличием цитопений, применением гормональных средств, лекарственными взаимодействиями, а также вариабельностью режима питания и рациона. Результаты недавно выполненного исследования [18] свидетельствуют о том, что в период выполнения инвазивных вмешательств в подгруппе больных с активными формами рака (n=493) по сравнению с подгруппой больных, у которых не было рака (n=1589), частота развития ВТЭ и тяжелых кровотечений была статистически значимо выше: ВТЭ развивались у 1,2 и 0,2% больных соотв., а тяжелые кровотечения — у 3,4 и 1,7% больных соотв. Это различие в основном было обусловлено данными о больных, которые применяли антикоагулянты по поводу ВТЭ, обусловленные раком. У таких больных в период выполнения инвазивных вмешательств эксперты рекомендуют более частый перевод на терапию НМГ в достаточных дозах. Последняя доза НМГ, вводимая за 24 ч до вмешательства, должна составлять 50% от общей суточной дозы препарата. После вмешательства применение НМГ должно ограничиваться введением профилактических доз до тех пор, пока не будет получено подтверждение полной остановки кровотечения. Использования терапевтических доз НМГ следует избегать в течение 48 ч после вмешательства с целью предотвращения тяжелых кровотечений. У многих больных с ВТЭ, обусловленными раком, длительно применяют НМГ.