Гемостимулирующая терапия при онкологии что
Препараты железа в лечении анемии у онкологических больных
С.В. МОИСЕЕВ
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН
Рассмотрена проблема анемии у онкологических больных. Одной из причин развития анемии является дефицит железа. Абсолютная или функциональная нехватка железа снижает эффективность применения рекомбинантного эритропоэтина, используемого для лечения анемии индуцированной химиотерапией. Многочисленные исследования показали, что внутривенные формы железа по сравнению с пероральными более эффективно восполняют дефицит железа необходимый для оптимального эритропоэза. Современные американские и европейские рекомендации (ESMO, NCCN) по лечению анемии у онкологических больных включают обязательное использование внутривенных форм железа.
Ключевые слова: анемия, химиотерапия, железодефицитная анемия, эритропоэз.
Iron preparations in the treatment of anemia in cancer patients
S.V. MOISEYEV
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences
The paper considers the problem of anemia in cancer patients. Iron deficiency is one of the causes of anemia. Absolute or functional iron deficiency lowers the efficacy of recombinant erythropoietin used to treat anemia with induced chemotherapy. Numerous trials have shown that intravenous versus oral iron preparations are more effective in compensating for the lack of iron indispensable for optimal erythropoiesis. Today’s American and European guidelines (ESMO, NCCN) for the treatment of anemia in cancer patients include the compulsory use of intravenous iron formulations.
Key words: anemia, chemotherapy, iron-deficiency anemia, erythropoiesis.
В последние годы анемия привлекает к себе пристальное внимание ученых, так как является частым осложнением опухолевых заболеваний и противоопухолевой цитотоксической терапии. На фоне лекарственного лечения частота анемии среднетяжелой (НЬ 8-10 г/л) и тяжелой (НЬ 6,5-8 г/л) степени достигает 75%, что отрицательно сказывается на качестве жизни пациентов [1]. Кроме того, анемия ведет к тканевой гипоксии, снижает чувствительность опухоли к химиотерапии и лучевой терапии и является независимым прогностическим фактором, определяющим выживаемость онкологических больных [2].
В течение многих лет единственным методом лечения тяжелого анемического синдрома в онкологии была гемотрансфузия (ГТ), а точнее переливание донорской эритроцитарной массы. ГТ и сейчас используется при необходимости быстрого повышения уровня гемоглобина, хотя обладает множеством побочных эффектов и, по данным американских авторов, существенно увеличивает риск тромбоэмболии и смерти [3].
Создание и внедрение в практику лечения онкологических больных рекомбинантных человеческих эритропоэтинов (ЭПО) значительно снизило количество ГТ и обусловленных ими осложнений. При этом отмечено положительное влияние ЭПО на качество жизни пациентов [4]. Однако, являясь единственным патогенетическим методом лечения анемии, ЭПО не всегда позволяют достичь желаемого результата. Одной из причин этого может быть дефицит железа.
Спорные вопросы, касающиеся использования ЭПО у онкологических больных, достаточно подробно освещены в ряде отечественных публикаций [5, 6]. Целью данного обзора является оценка роли дефицита железа и препаратов для его коррекции в лечении анемии у онкологических больных.
Железо является функциональным компонентом большого числа ферментов, играющих важную роль в основных метаболических процессах. По мнению M. Aapro и соавт. [7], дефицит железа у онкологических больных составляет 30-60%.
Этиопатогенетические механизмы развития анемии при злокачественных опухолях многофакторны и сложны. Активация иммунной системы и гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1 и 6, фактор некроза опухоли, интерферон-гамма и др.) нарушает продукцию эндогенного эритропоэтина, эритроцитов и метаболизма железа 10.
Таким образом, больные со злокачественными опухолями часто страдают анемией, которая может быть железодефицитной. Для лечения этих состояний используют средства, стимулирующие эритропоэз и гемотрансфузии. Одновременно необходимо возмещение дефицита железа.
Впервые эффективность комбинации ЭПО с препаратами железа была выявлена в нефрологии, причем было установлено преимущество именно внутривенных форм железа по сравнению с пероральными. В последнее десятилетие проведен ряд исследований по оценке такого лечения у онкологических больных с анемией, индуцированной химиотерапией. Результаты некоторых из них представлены ниже.
В исследовании P. Pedrazzoli и соавт. [20] 149 больным дарбэпоэтин вводился по 150 мкг 1 раз в неделю с внутривенным железом или без него. Авторы показали достоверное преимущество комбинированного лечения с включением внутривенного железа. Интересные данные получили М. Hedenus и соавт. [21], оценившие не только гематологический ответ, но и количество израсходованного ЭПО. Было установлено, что комбинированное применение ЭПО с внутривенным железом в среднем на 25% снижает расход ЭПО по сравнению с контролем.
Заключение
Список использованной литературы
Лечение после химиотерапии
Химиотерапия – один из безоперационных способов борьбы с раком. Лечение основано на введении в организм больного препаратов, которые содержат токсины и яды, сдерживающие или полностью прекращающие рост злокачественной опухоли. Химиотерапия наносит громадный урон человеческому организму. В результате воздействия ядов и токсинов повреждаются и гибнут не только атипичные клетки, но и здоровые, поражается печень, почки и другие системы. Поэтому после химиотерапии человеку необходимо лечение – комплексное, профессиональное, которое поможет справиться с побочными эффектами, пойти на поправку и полностью восстановиться.
Когда показана химиотерапия?
Решение о медикаментозном лечении онкологии принимает лечащий врач, основываясь на результатах анализов и аппаратных исследований. Как правило, к химиотерапии прибегают в следующих случаях:
Чаще всего медикаментозная терапия онкологии назначается для профилактики метастазирования ранее удалённых опухолей, а также лечения рака крови (лейкоз, гемобластоз) и других редких видов злокачественных новообразований (хориокарцинома, рабдомиосаркома). Также химиотерапия применяется для подготовки опухоли к операции – чтобы хирург мог её полностью удалить, не оставив ни единой раковой клетки.
Какие препараты химиотерапии для каких опухолей применяются
Это 2 группы средств консервативного лечения рака – цитостатики и цитотоксины. Первые проникают в атипичную клетку, нарушают её ДНК, запуская процесс самоуничтожения. Чаще всего для лечения используются следующие цитостатики: Гидроксимочевина, Фторурацил, Циклофосфан, препараты платины.
Цитотоксины уничтожают клетки – и раковые, и здоровые, вызывая тяжёлые побочные эффекты в организме у больных раком. Среди таких препаратов выделяют несколько групп:
Больше всего побочных эффектов у цитостатиков и цитотоксинов. Поэтому лечение после химиотерапии – неотъемлемая часть процесса избавления от рака. Оно позволяет ускорить восстановление клеток организма, облегчить состояние больного и улучшить качество его жизни.
Побочные эффекты химиотерапии
Рак – тяжёлое заболевание, которое требует от пациента немалых физических и эмоциональных сил для лечения. Побочные эффекты, среди которых не только физиологические, но и психологические страдания, многих выбивают из колеи, заставляя замкнуться, отгородиться от внешнего мира. Это часто приводит к ухудшению общего состояния больных раком.
Наиболее частые побочные эффекты при лечении химиотерапией:
Это лишь небольшая часть побочных эффектов при лечении рака химиопрепаратами. Реакция организма зависит не только от его индивидуальности, но и от применяемых средств. Если больному раком назначают для лечения лекарства таргетной терапии, то проблем с ЖКТ скорее всего не будет. У таких пациентов почти не бывает тошноты, рвоты, изжоги, поносов и запоров. Также большую роль играет предподготовка к лечению, которая позволяет провести реабилитацию большинства хронических заболеваний. Это помогает избежать их обострения после химиотерапии и быстрее восстановиться.
Лечение онкобольных после медикаментозной терапии рака
Применение лекарств для купирования злокачественного процесса имеет множество положительных моментов, за исключением одного – побочных эффектов. Однако с ними можно справиться, если своевременно начать лечение после химиотерапии рака.
Его назначает лечащий врач, опираясь на результаты последних анализов, аппаратных исследований и жалобы пациента. Лечение включает в себя:
Диета в пост лечении рака
Одна из распространённых реакций организма на терапию препаратами, содержащими яды и токсины – тошнота и потеря аппетита. Отказываться от еды нельзя, потому что она даёт силы для восстановления, однако рацион пересмотреть придётся.
Основные рекомендации по питанию больных раком, которые восстанавливаются после лечения химиотерапией:
Рекомендации по самому рациону касаются не только продуктов, но и приготовления различных блюд:
В день больному раком, который проходит лечение после воздействия химиопрепаратами, нужно выпивать около полутора литров жидкости. По этому вопросу рекомендуется проконсультироваться с врачом. Если наблюдается скопление жидкости в брюшине, лёгких или плевральной полости, её количество ограничивают.
Иммуномодуляторы в пост лечении рака
Химиотерапия для организма человека представляет сильнейший стресс. Больше всего повреждается костный мозг, отвечающий за кровь. После лечения её показатели значительно ухудшаются, показывая нехватку основных компонентов – лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов, из-за чего возникают лейкопения, эритропения, тромбоцитопения.
Нехватка белых кровяных телец в организме сказывается на иммунитете – он становится настолько слабым, что больной может подхватить любую инфекцию или вирус, к которым ранее был невосприимчив. Для коррекции состояния больных раком лечение после химиотерапии всегда включает препараты-иммуномодуляторы, которые стимулируют гемопоэз (процесс кроветворения в костном мозге):
Иммуномодулирующие препараты применяются для улучшения качества жизни пациентов, больных раком. Их эффективность доказана более чем 30-летней практикой применения у онкологических больных во время химиотерапии и в период восстановления.
Симптоматическое лечение
Лечение расстройств ЖКТ
Первое, что делает врач – устанавливает причину состояния. Тошнота и рвота возникают не только от отравления организма больного раком при лечении токсическими противоопухолевыми препаратами. Часто это происходит в результате кишечной непроходимости – механической или динамической (отёк головного мозга, гиперкальциемия). Если ничего серьёзного не обнаружено, больному раком для лечения прописывают Церукал или Дексаметазон, если они действуют слабо, могут назначаться Зофран, Навобан, Осетрон.
Запор – один из побочных эффектов химиотерапии у особо тяжёлых больных. Здесь рекомендации врача исключительно индивидуальны. Если не стоит вопрос об оперативном лечении запора, проводят поэтапную терапию:
Диарея возникает либо как функциональное нарушение, либо как психоневрологическое осложнение после химиотерапии рака. Лечение включает в себя:
Если анализы выявляют инфекционную природу диареи, для лечения состояния назначаются антибиотики.
Печень и почки
Оба органа участвуют в фильтрации, а потому сильнее остальных поражаются при лечении от рака. Для восстановления печени сначала нужно её очистить от скопившихся в ней вредных веществ. Для этой цели применяется Легалон – препарат на основе семян расторопши. После очищения основная задача – восстановить повреждённые химиотерапией клетки печени, чтобы орган снова заработал корректно и начал выполнять свою прямую функцию – очищать кровь от вредных веществ. Для лечения используют БАДы – Эссенциале Форте, Карсил, Флор Эссенс.
С почками несколько сложнее. Агрессивное воздействие токсических/ядовитых препаратов может вызвать мочекислую нефропатию, почечную недостаточность. Для восстановления правильной работы почек применяют:
Если диагностируются воспалительные заболевания почек и мочевыводящих путей, для лечения назначаются антибактериальные препараты – Нитроксолин, Фурадонин.
Кровь
При лечении рака сильнодействующими токсичными препаратами в крови наблюдается сильная нехватка компонентов. Чтобы повысить уровень лейкоцитов, назначаются витаминные комплексы, содержащие витамины группы B, в частности B9 и 12.
Аскорбиновая и фолиевая (витамин B9) кислоты, кальций + витамин D3, магний и цинк ускорят выработку тромбоцитов. Эритроциты восстанавливаются самостоятельно. Повысить гемоглобин можно с помощью витаминов B12, B9, препаратов железа.
Психологическая помощь
Для пациентов, больных раком, свойственны стрессы и депрессия, которые загоняют человека в состояние безысходности и апатии. Это прямым образом сказывается на процессе лечения и выздоровления. Помощь психотерапевта в такой ситуации необходима. Важно найти своего врача, которому можно доверять и рассказывать о своих страхах и фобиях. Это поможет больному раком вернуться к полноценной жизни в социуме.
После каждого курса химиотерапии пациент нуждается в комплексном лечении. Выполняя все рекомендации лечащего врача, больной быстрее восстанавливается, что позволяет ему не выпадать надолго из нормальной жизни.
Что вам необходимо сделать
2. Нашим пациентам мы предлагаем курсы реабилитации:
3. Если вам понравилась статья оставьте комментарии ниже.
Противотромботическая терапия у онкологических больных
А.В. ВОРОБЬЕВ, А.Д. МАКАЦАРИЯ
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, 119991, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4
Воробьев Александр Викторович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета, тел. +7-903-105-63-65, e-mail: alvorobev@gmail.com
Макацария Александр Давидович — член-корреспондент РАМН, профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета, тел. +7-903-08-97, e-mail: gemostasis@mail.ru
В статье рассмотрены основные препараты антикоагулянтного действия, применяемые у онкологических больных, с учетом патогенеза гиперкоагуляционного статуса у онкологических больных: пероральные антикоагулянты, препараты гепарина, селективные ингибиторы Xa-фактора. Описаны основные преимущества препаратов низкомолекулярного гепарина по сравнению с нефракционированным гепарином. Дано сравнение препаратов низкомолекулярного гепарина, их джененриков и биоаналогов. Даны рекомендации по профилактике тромботических осложнений у онкологических больных. Представлен обзор возможных осложнений гепаринотерапии и методы их профилактики.
Ключевые слова: низкомолекулярный гепарин, пероральные антикоагулянты, гепарин-индуцированная тромбоцитопения, профилактика тромбозов, ингибиторы Xa-фактора.
A.V. VOROBIEV, A.D. MAKATSARIYA
First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, 2 Pirogovskaya St., b.4, Moscow, Russian Federation, 119991
Antithrombotic therapy in oncology patients
Vorobiev A.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology of Public Health Faculty, tel. +7-903-105-63-65, e-mail: alvorobev@gmail.com
Makatsariya A.D. — Corresponding Member of the Russian Academy of Medical Sciences, Professor, D. Med. Sc., Head of the Department of Obstetrics and Gynecology of Public Health Faculty, tel. +7-903-08-97, e-mail: gemostasis@mail.ru
The article describes the main anticoagulant drugs used for patients with cancer, taking into consideration the pathogenetic aspects of hypercoagulation status in oncologic patients: oral anticoagulants, heparin drugs, selective factor Xa inhibitors. The main advantages of low molecular weight heparin as compared with unfractioned heparin are described. The article provides a comparison of low-molecular weight heparin drugs, their generics and biosimilar drugs. Recommendations on prevention of thrombotic complications in cancer patients are provided. An overview of the possible complications of heparin therapy and methods of their prevention is presented.
Key words: low molecular weight heparin, oral anticoagulants, heparin induced thrombocytopenia, thrombosis prophylaxis, factor Xa inhibitors.
Преимущества применения низкомолекулярного гепарина по сравнению с нефракционированным гепарином
Применение гепаринов в клинической практике более чем 70-летнюю историю. Первая публикация об использовании гепарина относится к 1938 г., поэтому опыт применения препаратов этой группы чрезвычайно велик [1]. Однако до сих пор проблема выбора специфического лечения тромбофилии у раковых больных крайне актуальна, поскольку профилактика тромбофилии будет также являться и профилактикой распространения опухоли и ее метастазирования.
Известные механизмы взаимоотношения тромбоцит-эндотелий-раковая клетка являются результатом взаимодействия опухолевых клеток с путями регуляции коагуляции, тромбоцит-эндотелиальным взаимодействием, фибринолизом и продукцией цитокинов. То есть, с одной стороны, тромбофилия является результатом избыточного ответа организма с целью ограничить распространение опухоли. Механизмы развития гиперкоагуляции у пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, включают общие факторы, связанные с ответом хозяина на опухоль (воспаление, острофазовая реакция, диспротеинемия, очаговые некрозы, гемодинамические нарушения), и более определенные факторы, выраженные опухолевыми клетками и связанными опухолью макрофагами: прокоагулянтная, фибринолитическая активность раковой клетки, взаимодействие с тромбоцитами, мононуклеарными макрофагами, эндотелием, неоангиогенез, а также проводимыми лечебными мероприятиями (химиотерапия, гормонотерапия) 3.
В основе патогенеза гемостазиологической паранеоплазии лежит активация как коагуляционного, так и сосудисто-тромбоцитарного звеньев свертывания крови, что обеспечивается 3:
1) нарушением структурной целостности и функциональной стабильности сосудистого эндотелия опухолевыми клетками и цитокинами;
2) активацией тромбоцитов опухолевыми клетками, приводящей к их повышенной адгезии и агрегации;
3) синтезом прокоагулянтов и ингибиторов фибринолиза опухолевыми клетками;
4) прокоагулянтной активностью опухоль-ассоциированных макрофагов и активированных моноцитов периферической крови.
Патогенез тромбофилии у больных злокачественными новообразованиями имеет проявления на всех уровнях взаимодействия организм-раковая опухоль. На органном уровне патогенез тромбофилии у больных злокачественными новообразованиями может быть представлен в виде модификации триады Вирхова, то есть имеет значение не только молекулярные взаимодействия внутри системы гемостаза, но и в целом опухоль как орган вносит значительный вклад в нарушение функционирования системы свертывания крови. На рис. 1 представлена принципиальная схема патогенеза тромбофилии у онкологических больных в модификации триады Вирхова [6].
Рисунок 1.
Модификация триады Вирхова
На молекулярном уровне практически не существует звена системы гемостаза, на который опухолевая клетка не оказывала бы влияния, причем это влияние направлено именно на активацию системы гемостаза.
Наиболее эффективными средствами, позволяющими управляемо контролировать систему гемостаза у онкологических больных, являются гепарины, и в особенности низкомолекулярные фракции [4].
Одно из важнейших качественных отличий НМГ от НФГ — способность существенно не удлинять такие показатели, как АЧТВ, ТВ и др., что связано преимущественно по сравнению с анти-АТ-III активностью с воздействием на фактор Ха и ингибицией внешнего пути свертывания. Эффекты нефракционированного гепарина (НФГ) развиваются посредством антитромбинового и анти Xa действия. Из-за гетерогенности своей структуры НФГ связывается с множеством белков, в том числе и гликопротеинов на поверхности ряда клеток. Также НФГ подвержен влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов (PF4), что может привести к возникновению гепарин обусловленной тромбоцитопении аутоиммунного генеза (HIT, ГИТ) [7]. Кроме того, антитромбиновый эффект НФГ реализуется через АТ III, что ведет к его истощению при применении больших доз или длительном применении гепарина. В отличие от НФГ низкомолекулярные гепарины (НМГ) обладают преимущественно анти-Xa активностью. А также НМГ обладает способностью увеличивать эндотелиальное высвобождение t-PA и активировать TFPI, что обуславливает его большую эффективность в меньших дозах по сравнению с НФГ [4].
Основные антикоагулянтные эффекты НМГ, так же как и нефракционированного гепарина, опосредуются антитромбином III и кофактором II гепарина, которые в свою очередь относятся к физиологическим ингибиторам сериновых протеаз свертывающей системы. Основные различия в механизмах действия этих препаратов заключаются в том, что нефракционированный гепарин является ингибитором преимущественно IIа, IХа и ХIа факторов свертывания, а НМГ — факторов Ха, ХIIа и калликреина [10, 11].
Учитывая широкое применение в клинической практике, требуется постоянный контроль над дозой и действием этих препаратов. В настоящее время разработаны достаточно надежные методы такого контроля с использованием общих коагуляционных параметров: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ), определение анти-Х активности, а также учет динамики маркеров тромбинемии по определению содержания в плазме растворимых фибрин-мономерных комплексов [12].
Рисунок 2.
Механизм действия НМГ
Одно из первых исследований P. Prandoni и соавт. показало, что применение НМГ у пациентов с опухолями и тромбозом сопровождается значительно меньшей 3-месячной летальностью в сравнении с НФГ (6,7% против 33,3) [15]. Результаты этого исследования попытались подтвердить, обобщив данные наблюдения более 600 пациентов с раз личными опухолями. Летальность в течение 3 месяцев для группы НМГ составила 15% (46 из 306), а для НФГ — 22% (71 из 323). Вероятность смерти больных, получавших НМГ, была снижена более чем на треть и составила 0,61 по отношению к получавшим НФГ. При этом различия в выживаемости не сопровождались различиями в частоте повторных, в том числе летальных тромботических осложнений и кровотечений. Это позволяет предположить у НМГ наличие некоторых не связанных с коагуляцией крови механизмов влияния на опухолевую прогрессию.
Важнейшим преимуществом НМГ является более предсказуемый антикоагуляционный эффект, что связано с большей биодоступностью, а также преимущественным влиянием на внешний путь свертывания. Однако различные препараты НМГ неодинаково влияют на систему гемостаза и, строго говоря, не являются полными аналогами.
НМГ гораздо лучше всасываются при подкожном введении, меньше связываются с белками плазмы крови, эндотелиальными клетками и макрофагами, в меньшей степени инактивируются тромбоцитарным фактором 4. Все это делает эффект НМГ более длительным и предсказуемым, позволяя вводить их подкожно 1-2 раза в сутки. В настоящее время полагают, что при выборе дозы НМГ в большинстве случаев следует ориентироваться только на вес больного (дополнительное положительное влияние на эффективность лечения широкого внедрения в клиническую практику определения дозы НМГ по уровню активности против фактора свертывания Ха представляется незначительным). Кроме того, в сравнении с НФГ НМГ обладают комплексной антикоагулянтной активностью (блокада каскада коагуляции на более ранних этапах, угнетение высвобождения фактора фон Виллебранда, увеличение высвобождения ингибитора пути тканевого фактора), что позволяет надеяться на их более высокую эффективность.
Противопоказаниями для применения НМГ и НФГ являются:
Основные побочные эффекты гепарина: кровотечения, аллергические реакции, местная реакция в местах введения (раздражение, боль, гематома), тромбоцитопения (в том числе иммунная с рецидивирующими тромбозами), остеопороз (при длительном применении), редко повышение активности печеночных ферментов (обычно бессимптомное, при продолжении лечения показатели могут нормализоваться). По сравнению с НФГ при использовании НМГ реже возникают иммунная тромбоцитопения и остеопороз.
Низкомолекулярные гепарины лишены многих недостатков НФГ, что делает их привлекательной альтернативой при лечении артериальных и венозных тромбозов. Они в меньшей степени связываются с белками плазмы, обладают лучшей биодоступностью (около 90%, у НФГ — 38%), позволяющей вводить эти препараты п/к без уменьшения эффекта в сравнении с в/в введением. Низкомолекулярные гепарины обеспечивают более предсказуемый антикоагулянтный эффект, дозируются по весу больного и не требуют проведения лабораторного контроля. Несмотря на объединяющее название НМГ, каждый препарат данной группы обладает своими уникальными свойствами, поэтому нельзя автоматически экстраполировать результаты клинических исследований с применением одного препарата на другой.
Особенности применения различных препаратов низкомолекулярного гепарина
С химической точки зрения все гепарины представляют собой цепочки полимеров гликозамоногликанов, включающих остатки D-гликозамина и уроновой (гликуроновой или идуроновой) кислоты. НФГ представлены смесью полисахаридных цепей с молекулярной массой от 5 до 30 кД, и большая их часть — молекулы с массой более 15 кД. НМГ — это продукт контролируемого ферментного расщепления крупных молекул с получением цепей с массой около 5000 Д. Препараты несколько различаются в своей способности инактивировать тромбин и фактор Ха. НФГ одинаково активно блокируют и фактор Ха, и тромбин, в то время как НМГ обладают преимущественной активностью в отношении фактора Ха.
Уменьшение размера и стандартизация молекул НМГ позволяют им оказывать более предсказуемое антикоагулянтное действие благодаря лучшей биодоступности и независимому от введенной дозы клиренсу. Стабильный антикоагулянтный эффект позволяет назначать препараты этой группы в стандартных дозировках без лабораторного контроля свертывания.
Изменение размеров молекул гепаринов повлекло также изменение некоторых их биологических свойств, не связанных с блокадой коагуляции. В частности ингибирование пролиферации эндотелиальных клеток (неоангиогенез) в максимальной степени проявлялось при величине молекул в диапазоне 3-6 кД и практически исчезало у молекул с массой более 12 кД. В другом исследовании было отмечено различие в формировании структуры фибринового матрикса, сопровождавшееся значимым торможением формирования сосудистых тубулярных структур НМГ, но не НФГ. Фрагменты гепаринов, содержащие менее 18 сахаридных остатков, способны тормозить взаимодействие VEGF с его рецептором на эндотелиальных клетках, а молекулы, включающие менее 10 остатков, снижают биологическую активность основного фактора роста фибробластов (bFGF), также способствующего неоангиогенезу.
Фракционирование НФГ посредством химической или ферментативной деполимеризации позволяет получать фракции с более короткой длиной полисахаридных цепей и, соответственно, более низкой молекулярной массой. Различные НМГ имеют среднюю молекулярную массу в диапазоне от 4000 до 7000 дальтон [16].
Фракции ниже критической длины (молекулярная масса