чем вредны гормоны для детей

Вопросы эффективности и безопасности применения препаратов гормона роста в педиатрической практике

В настоящее время препараты гормона роста широко применяются в практике детского эндокринолога. Доказана эффективность гормона роста в лечении низкорослости при использовании препаратов с заместительной целью. Однако прогнозирование эффективности терапии

Currently, growth hormone preparations are widely used in practice of child’s endocrinologist. The efficiency of growth hormone in using its preparations with the purpose of substitution for treatment of stunting was proven. However, forecasting of the therapeutic efficiency remains the issue which requires detailed study.

Применение препаратов гормона роста (ГР) в терапевтических алгоритмах заболеваний, сопровождающихся нарушениями динамики ростовых показателей, сегодня обусловлено широкой доступностью несмотря на высокую стоимость. Рекомбинантный человеческий ГР, полученный биосинтетическим путем, используют в педиатрической практике как средство стимуляции роста, так и как метаболический регулятор нарушенных обменных процессов начиная с 1985 г. Вместе с тем препараты соматропина (МНН препаратов гормона роста) имеют определенные показания с доказанной эффективностью. Основным показанием к назначению соматропина является гипопитуитаризм. Именно лечение недостаточности ГР при гипопитуитаризме препаратами соматропина является патогенетически обоснованным и проводится с заместительной целью.

Применение ГР при других вариантах низкорослости возможно, но прогностически непредсказуемо. К настоящему времени имеются данные об эффективности лечения ГР детей с внутриутробной задержкой роста, семейной низкорослостью, синдромами Шерешевского–Тернера, Прадера–Вилли, Рассела–Сильвера, анемией Фанкони, гликогенозом, хронической почечной недостаточностью, скелетными дисплазиями, муковисцидозом [1].

С 2003 г. в США используют биосинтетический ГР для лечения детей с идиопатической низкорослостью. Возраст в начале терапии ГР и ответ на терапию ГР в первый год лечения являются основными факторами, определяющими конечный рост при идиопатической низкорослости. Предполагалось, что дети с хорошим ростовым ответом в первый год лечения ГР при идиопатической низкорослости скорее всего будут иметь хороший конечный рост при использовании даже низких доз ГР [2]. Однако результаты наблюдения показали, что индивидуальный эффект терапии остается сложным для предсказания. Большая вариабельность ауксиологических данных, возраст, показатели роста и костного возраста на момент начала терапии, скорость роста в первый год лечения определяют многофакторный анализ, сложный для прогнозирования.

Достаточно сложно прогнозировать ответ на лечение ГР также и при заместительной терапии. Оценка эффективности лечения ГР при соматотропной недостаточности по ауксиологическим параметрам показала, что ростовой ответ является переменным и различен в каждом конкретном случае [3]. Характерной особенностью терапии соматотропной недостаточности является то, что по данным наблюдений за терапией пациентов результат первого года лечения выше, чем в последующие годы. При этом отмечено, что единственным клинически значимым предиктором ответа роста на начало лечения в первый год является возраст начала терапии. Тогда как ни пик ГР при проведении стимуляционных тестов, ни пол, ни рост на момент начала терапии, индекс массы тела (ИМТ), костный возраст, доза ГР не влияют на скорость роста в первый год терапии. Более ранняя диагностика и лечение ГР позволяют достичь лучшего конечного роста в тяжелых случаях недостаточности ГР. Показано, что лучший ответ на лечение отмечался у детей с тяжелой степенью недостаточности ГР [4]. Но, по другим данным, конечный рост не имеет существенных различий у пациентов с тяжелым дефицитом ГР и пациентов с парциальным дефицитом ГР [5].

Рядом исследований было показано, что рост родителей является одним из показателей, который позволяет прогнозировать конечный рост у пациентов с дефицитом ГР, получающих заместительную терапию ГР. Было отмечено, что лечение ГР имеет лучшую эффективность у пациентов, в семьях которых не было родственников с низкорослостью [6].

Хотя лечение препаратами ГР не всегда сопровождается достижением генетически детерминированного роста, увеличение роста в первый год лечения в возрасте до начала полового развития коррелирует с общей прибавкой в росте при терапии. Это подтверждает важность начала лечения до начала пубертата [7].

В настоящее время ведется ряд исследований, с помощью которых подбирается необходимое сочетание лекарственных препаратов, комбинация с которыми ГР улучшит результаты лечения. Так, было показано, что одновременное назначение при врожденном дефиците ГР заместительной терапии ГР и агониста гонадолиберина с целью торможения инициации полового развития не имеет преимуществ перед назначением только ГР [8].

Ростовые эффекты ГР при соматотропной недостаточности у пациентов и с изолированным дефицитом ГР, и у пациентов с множественной недостаточностью гормонов гипофиза выражены с одинаковой степенью: 89% пациентов с изолированной недостаточностью ГР и 81% пациентов при множественном дефиците гормонов гипофиза достигают прогнозируемого роста. Причем бо?льшая прибавка в росте наблюдается в возрасте до начала пубертата [9].

Многолетний опыт лечения препаратами ГР показал, что лечение детей с низкорослостью с использованием дозы соматропина, рассчитанной на массу тела ребенка, сопровождается большой вариабельностью в ростовом ответе на терапию ГР. Вопрос, почему дети с недостаточностью ГР, терапия которых направлена на простое замещение недостающего ГР, имеют такие различные клинические исходы, до настоящего времени не решен.

Ведутся исследования, направленные на поиск фармакогеномных маркеров с прогностической значимостью чувствительности клеток к ГР.

Изучено изменение уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) после 1 месяца лечения ГР у детей с недостаточностью ГР и доказано, что имеется зависимость между полиморфизмом клеточного регулятора CDK4 и степенью изменения концентрации ИФР-1. Дальнейшее изучение взаимосвязи геномных маркеров и ранних изменений уровня ИФР-1 может позволить разработать стратегию быстрого индивидуального подбора дозы ГР при врожденной соматотропной недостаточности [10].

Также на конечный рост пациентов, получающих лечение ГР, оказывает влияние наличие или отсутствие полиморфизма SOCS2 (rs3782415). Полиморфизм, выявляемый в GHR, IGFBP3 и SOCS2 локусах, влияет на результаты роста пациентов с врожденной соматотропной недостаточностью, получающих ГР. Использование этих генетических маркеров может определить пациентов, генетически предрасположенных к менее результативному лечению [11].

Конечным результатом подобных исследований должно стать признание важности индивидуального дозирования ГР для каждого пациента на основе конкретных индивидуальных геномных характеристик. Это позволит значительно улучшить терапию, которая в течение долгих лет базируется на принципе «одна дозировка подходит всем».

Насколько терапевтическая эффективность соматропина сопоставима с его безопасностью — вопрос, требующий глубокого детального анализа, решение которого возможно путем накопления опыта применения ГР при лечении различных форм низкорослости.

Безопасность во время лечения и неблагоприятные эффекты лечения ГР тщательно отслеживаются и описываются у детей с дефицитом ГР (как с изолированной, так и с множественной недостаточностью гормонов аденогипофиза) и у детей с идиопатической низкорослостью [12]. Согласно имеющейся информации, полученной в основном из постмаркетинговых исследований, поддерживаемых производителями препаратов ГР, имеется низкая частота (менее 3% пролеченных детей) побочных эффектов и увеличение благоприятного профиля безопасности ГР. Тем не менее, полный спектр потенциальных побочных эффектов ГР не точно диагностируется при помощи постмаркетинговых исследований. Это связано с достаточно длительным сроком лечения, меняющимися в динамике характеристиками больного и невозможностью отследить нежелательные явления после окончания лечения пациента [13–15].

Редко возникающим нежелательным явлением при лечении ГР является внутричерепная гипертензия. Более высокий риск ее развития отмечен в группах больных с хронической почечной недостаточностью, синдромом Шерешевского–Тернера и с органическими причинами дефицита ГР. Внутричерепная гипертензия обычно развивается в начальном периоде лечения или при увеличении дозы препаратов соматропина, прекращается с окончанием терапии ГР. Показанием для проведения фундоскопии офтальмологом являются симптомы, указывающие на внутричерепную гипертензию, такие как сильная головная боль, двоение/нечеткое зрение и рвота. Лечение часто может быть возобновлено при более низких дозах ГР без возврата симптомов.

К осложнениям терапии соматропином относят изменения в костной системе — эпифизеолиз и сколиоз. Эпифизеолиз диагностируется с частотой 73 на 100 000 лет лечения и встречается реже у больных с изолированным дефицитом ГР и идиопатической низкорослостью по сравнению с теми пациентами, у которых дефицит ГР наблюдается вследствие внутричерепных новообразований, краниофарингеомы [16]. Средняя продолжительность от начала терапии ГР до появления эпифизеолиза колеблется от 0,4 до 2,5 лет. Рекомендовано регулярное наблюдение за появлением соответствующих симптомов, таких как боли в бедре и/или боли в колене, изменения в походке, в случае положительного результата — тщательное обследование и консультация ортопеда. Эпифизеолиз требует хирургического вмешательства на эпифизе бедренной кости.

Сколиоз прогрессирует во время лечения ГР из-за быстрого роста, а не является прямым побочным эффектом ГР. Наиболее часто сколиоз развивается при лечении синдромальных форм низкорослости (например, при синдроме Шерешевского–Тернера и синдроме Прадера–Вилли) [17]. У 0,2% детей с идиопатической низкорослостью или с изолированным дефицитом ГР, получавших ГР, отмечено прогрессирование сколиоза [18]. Регулярное обследование на предмет наличия или прогрессирования сколиоза рекомендуется всем пациентам, получающим препараты ГР.

Данные научных публикаций и собственный практический клинический опыт свидетельствуют о необходимости мониторинга показателей метаболизма глюкозы у пациентов, получающих ГР. Это связано с доказанным фактом наличия резистентности к инсулину при лечении препаратами соматропина. Заболеваемость сахарным диабетом (СД) 1-го типа не увеличивается при терапии ГР. Вместе с тем известно, что больные с синдромом Шерешевского–Тернера, Прадера–Вилли имеют высокий риск развития неиммунных форм сахарного диабета. Снижение чувствительности к инсулину и компенсаторное увеличение секреции инсулина с обеспечением эугликемии сопровождается нарушением толерантности к глюкозе и требует коррекции метаболических нарушений, а в ряде случаев отмены препаратов ГР [19]. Мониторинг потенциального развития сахарного диабета с тестированием крови на уровень глюкозы и/или HbA1c должен быть включен в алгоритм наблюдения за всеми пациентами, получающими препараты ГР.

Патофизиологические и эпидемиологические наблюдения позволяют выразить опасение, что ГР может увеличить риск развития злокачественной опухоли во время или после терапии. Известно, что реализация ростового эффекта ГР опосредована соматомединами, один из которых ИФР-1. ИФР-1 и ГР относятся к веществам с митогенной и антиапоптозной активностью, и их рецепторы обнаружены в опухолях. Состояния нарушенной и избыточной секреции/действия ГР ассоциированы со снижением и повышением риска злокачественности соответственно. Снижение ИФР-1 через ограничение калорийности индуцирует апоптоз и предотвращает или замедляет рост опухоли [20–22]. Некоторые немногочисленные эпидемиологические исследования соотносят увеличение ГР и уровни ИФР-1 с опухолями толстой кишки, молочной железы, щитовидной железы и раком предстательной железы у взрослых [23]. В целом данные литературы указывают на разрешающую/факультативную, а не причинную роль ГР в онкогенезе.

Заболеваемость впервые выявленными во время лечения лейкемией или злокачественными новообразованиями в целом после лечения у детей без сопутствующих факторов риска не увеличивается по сравнению с таковой в общей популяции. Несмотря на данные об отсутствии влияния ГР на появление второго новообразования у детей, в анамнезе которых была неоплазия [24, 25], пункт о повышенном риске развития второго новообразования у пациентов, получавших ГР, в настоящее время присутствует в инструкции по применению на всех препаратах ГР в США. Отсутствуют данные относительно эффектов ГР на риск развития неоплазии у больных с заболеваниями, которые сами отнесены в группу повышенного риска возникновения новообразований. Риск новообразований у пациентов, получающих лечение ГР, был рассмотрен Комитетом по лекарственным средствам и терапии Общества детских эндокринологов, и ключевой рекомендацией является необходимость продолжающегося наблюдения всех пациентов, получавших лечение ГР, и это имеет первостепенное значение [26].

Перед началом терапии ребенка препаратами гормона роста его родители должны быть информированы о не­определенности в отношении долгосрочной безопасности (о неблагоприятных эффектах после терапии в зрелом возрасте).

Долгосрочные исследования (в среднем 17 лет) по наблюдению 6928 детей с изолированной соматотропной недостаточностью идиопатической низкорослостью, или низким гестационным возрастом, которые начали лечение ГР в период между 1985 и 1996 гг., во Франции показали 30%-й рост общей смертности по сравнению с населением в целом [27]. Все виды смертности, связанной с раком, не были увеличены, но стандартизованные показатели смертности были повышены в группах больных с опухолями костной системы, больных с нарушениями в системе кровообращения и больных с кровоизлиянием в мозг. Применение дозы препаратов ГР более 50 мкг/кг/день не рекомендовано. Полученные из той же базы данные в недавнем исследовании показали значительно более высокий риск развития инсульта (особенно геморрагического инсульта) среди пациентов, получавших ГР в детстве [28]. В противоположность этому последующее наблюдение 2543 пациентов с изолированной соматотропной недостаточностью, идиопатической низкорослостью или низким гестационным возрастом из других европейских стран не выявили никакого эффекта воздействия ГР и/или дозы на смертность или частоту развития сердечно-сосудистых событий [29].

Таким образом, имеющиеся данные относительно безопасности терапии ГР для детей с различными формами низкорослости определяют необходимость формирования персонализированного алгоритма диспансерного наблюдения пациента и должны включать информирование родителей ребенка об имеющихся сегодня сведениях о нежелательных явлениях как во время лечения, так и в отдаленные периоды жизни.

Применение высоких доз препаратов гормона роста при синдромальных формах низкорослости должно иметь взвешенный подход к сопоставлению показателей эффективности и безопасности лечения. Увеличение дозы ГР определяет рост шансов, отдаленных метаболических или злокачественных рисков, не обнаруженных в ходе проведенных на сегодняшний день исследований. Изменение характеристик пациентов, этнических особенностей и рост уровня ожирения в детстве может увеличить риск развития СД 2-го типа у получающих ГР.

Определенные побочные эффекты препаратов ГР, связанные с ускоренным ростом (прогрессирование сколиоза и эпифизеолиз) и другими неизвестными механизмами (внутричерепная гипертензия), встречаются редко, однако требуют упреждающего разъяснения и тщательного контроля.

Кроме того, следует помнить об отдаленных последствиях гормонального лечения. Поскольку исследования населения, не получающего ГР, свидетельствуют о том, что высокие нормальные уровни свободного ИФР-1 (часто выявляемые у детей, получавших ГР) могут увеличить риски онкологических заболеваний, потенциальные связи между воздействием ГР и будущими рисками возникновения неоплазии требуют постоянного контроля. И, наконец, соответствующий уровень допустимого риска для новейшей и потенциально самой большой группы пациентов, получавших ГР, — практически здоровых, но низкорослых детей — еще предстоит определить [30].

Литературы

Е. Б. Башнина, доктор медицинских наук, профессор
О. С. Берсенева 1

ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Источник

Гормональные препараты в практике детского гинеколога

В каких случаях назначаются гормональные препараты в детской гинекологии? Какие классы гормональных препаратов используются? С какой целью применяются комбинированные оральные контрацептивы? Врачи многих специальностей убеждены в том, что применен

В каких случаях назначаются гормональные препараты в детской гинекологии?
Какие классы гормональных препаратов используются?
С какой целью применяются комбинированные оральные контрацептивы?

Врачи многих специальностей убеждены в том, что применение гормональных препаратов детьми и подростками чаще вредит, нежели приносит пользу их формирующемуся организму.

Однако существенную долю в патологии становления репродуктивной системы у девочек младше 8 лет составляют преждевременное половое созревание, гипотиреоз и врожденная гиперплазия коры надпочечников. Среди гинекологических заболеваний периода полового созревания преобладают нарушения менструального цикла. В последние годы возросло число обращений к детскому гинекологу по поводу задержки полового развития, гипоменструального синдрома (редких менструаций или аменореи), сохраняется высокая частота ювенильных маточных кровотечений. Более того, почти каждая третья современная девушка страдает гирсутизмом и таким проявлением гиперандрогении, как повышенная сальность кожи и юношеские угри. В последние годы возросла частота выявления эндометриоза гениталий, функциональных кист яичников и синдрома формирующихся поликистозных яичников.

В терапии отмеченных заболеваний патогенетически оправданная роль принадлежит гормональным препаратам и лекарственным соединениям антигормонального действия.

В соответствии с основными классами гормональных соединений, применяемых детскими гинекологами, современная фармакопея предлагает аналоги пептидных гормонов гипоталамуса, гонадотропные гипофизарные гормоны и множество препаратов, содержащих женские половые стероиды.

Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в настоящее время представляют собой наиболее эффективные лекарственные препараты для лечения как истинного, так и полной формы ложного преждевременного полового созревания (ППР).

Аналоги ГнРГ у больных с ППР могут использоваться в виде диагностической пробы, но основным показанием к их применению является торможение импульсной секреции гонадотропных гормонов. Синтетические аналоги ГнРГ, обладающие более высоким сродством с рецепторами ГнРГ, оказались более устойчивыми к разрушению рецепторных пептидаз, чем их эндогенный прототип. Такое свойство обеспечило увеличение продолжительности соединения гонадотропин-рилизинг гормона с его рецептором, благодаря чему препараты получили второе название — агонисты.

Из представленных на российском фармацевтическом рынке аналогов ГнРГ для лечения ППР применяются диферелин, декапептил, бусерелин и золадекс.

Однократное введение аналога ГнРГ вызывает выраженную активацию секреторной деятельности гонадотрофов, проявляющуюся в мощном выбросе гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), что используется при проведении пробы с ГнРГ.

Повторные введения синтетического аналога-агониста ГнРГ или применение его в депо-форме вследствие достаточно крепкой связи ГнРГ и рецептора приводят к быстрой потере чувствительности клеток к стимулам, то есть к их десенсетизации. Спустя неделю после начала лечения заметно снижается продукция гонадотропинов, что в конечном итоге ведет к снижению активности яичников, падению уровня половых стероидов и регрессу вторичных половых признаков. Не менее ценным свойством аналогов-агонистов ГнРГ является торможение линейного роста при достоверном уменьшении темпов созревания костной системы.

Пролонгированные препараты после введения действуют в течение 28 суток, так как активное вещество заключено в капсулы и высвобождается постепенно изо дня в день в дозе, достаточной для поддержания десенсетизации гипофиза. Синтетические аналоги ГнРГ эффективны и при ежедневном введении путем инъекций либо при интраназальном распылении. На этом принципе основано применение диферелина и декапептила-дейли (подкожные инъекции) или бусерелина (интраназальный строго дозированный спрей).

Следует подчеркнуть высокую эффективность применения аналогов ГнРГ не только у девочек с ППР, но и у девушек с наружным и внутренним генитальным эндометриозом.

Внедрение агонистов ГнРГ в практику позволило существенно ограничить применение таких препаратов, как даназол и его аналоги и неместран (гестринон). Эти препараты обладают выраженным антиэстрогенным действием. Даназол оказывает антиэстрогенное действие и блокирует выделение гонадотропинов, являясь производным 17-a-этинилтестостерона. Гестринон относится к производным 19-нортестостерона. Такое происхождение препаратов часто обусловливает развитие серьезных побочных эффектов за счет андрогенного и анаболического эффектов (гирсутизм, себорея, акне, прибавка в массе тела, тошнота, гепатоцеллюлярные нарушения).

Среди препаратов, блокирующих функциональную активность репродуктивной системы, детский гинеколог чаще всего назначает комбинированные оральные контрацептивы.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) получили свое название благодаря включению в каждую таблетку, принимаемую перорально, прогестагенного и эстрогенного компонентов. Прогестагенным компонентом обусловлен основной эффект препарата, заключающийся в блокаде выделения гонадотропных гормонов. Добавление эстрогенов позволяет ускорить восстановление эндометрия, уменьшить величину и продолжительность кровопотери, усилить блокаду овуляции, устранить дефицит эндогенного эстрадиола, ослабить андрогенные свойства прогестагенов.

В настоящее время в мире насчитывается около 500 различных КОК. Для удобства определения свойств препаратов комбинированные оральные контрацептивы классифицируются по типу прогестагенного компонента, по дозе входящего в каждую таблетку этинилэстрадиола (ЕЕ) и по составу. Различные классификационные признаки появились как результат длительной, почти полувековой истории создания КОК.

С учетом прогестагенного компонента КОК для удобства подразделяют по поколениям, хронометрируя их с момента первого синтеза. В начале 60-х годов из С-19-нортестостерона растительного происхождения были синтезированы прогестагены первого поколения (норэтинодрел, этинодиола диацетат и норэтиндрона ацетат). Эти вещества прогестагенной природы обладали заметными андрогенными свойствами.

Обнаружив, что прогестагены первого поколения в организме человека трансформируются в норэтистерон, ученые к 1970 году наладили его синтез, а затем и синтез таких С-19-норстероидов, как норгестрел и левоноргестрел. Причем прогестероновая активность левоноргестрела, содержащегося в большинстве современных КОК второго поколения, оказалась в 10 раз выше по сравнению с норэтинодрелом и этинодиолом ацетатом, а андрогенная — во столько же раз ниже.

Появление в 80-е годы дериватов, химически близких к левоноргестрелу, но имеющих лишь минимальное остаточное сродство с рецепторами андрогенов, ознаменовало начало производства КОК последнего, третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат, диеногест). Эти вещества обладают более выраженными прогестероноподобными свойствами, что позволило существенно снизить дозу прогестагена, необходимую для подавления овуляции.

Прогестероновый эффект С-19-норстероидов в органах-мишенях зависит от степени их сродства с прогестероновыми и андрогенными рецепторами. Наибольшим сродством с рецепторами прогестерона обладает гестоден, несколько меньшим — дезогестрел. Но у активного метаболита дезогестрела (3-кетодезогестрела) более низкое сродство с рецепторами андрогенов, что обеспечивает его выраженную селективность, то есть предпочтение во взаимодействии с прогестероновыми рецепторами. Норгестимат в организме достаточно быстро превращается в левоноргестрел и его дериваты, приобретают в процессе метаболизма свойства прогестагена второго поколения.

Преимущества КОК, содержащих прогестагены третьего поколения, заключаются в минимизации их влияния на углеводный обмен и резистентность к инсулину, на холестериново-липопротеиновый профиль крови, а также на систему гемостаза.

В России зарегистрированы фармакологические препараты, в состав которых включены дезогестрел (марвелон, мерсилон, регулон и новинет), гестоден (фемоден и логест) и норгестимат (силест). В настоящее время регистрируется КОК, содержащий диеногест.

По количеству эстрогенного компонента в составе таблетки все КОК подразделяются на высокодозные, низкодозные и микродозные. К высокодозным относятся препараты, содержащие 50 мкг этинилэстрадиола (нон-овлон, овидон). В последние годы применение препаратов ограничено из-за выраженных побочных проявлений и риска тромботических осложнений. Как правило, они назначаются для остановки ювенильного маточного кровотечения или при необходимости применения аварийной контрацепции после незащищенного сексуального акта.

В состав низкодозных КОК включен ЕЕ в дозе 30 (марвелон, регулон, фемоден, ригевидон, минизистон, микрогинон, минулет, лофеменал, трирегол) или 35 мкг (силест, демулен, норквест, диане-35, норетин).

Микродозные комбинированные оральные контрацептивы содержат биологически минимально допустимое количество ЕЕ, равное 20 мкг (мерсилон, логест, новинет). Подобное снижение дозы ЕЕ стало возможным только с изобретением прогестагенов третьего поколения. Высокая способность прогестагенов третьего поколения избирательно блокировать только прогестероновые рецепторы (высокая селективность) и тем самым оставлять незанятыми эстрогеновые рецепторы обусловила улучшение эстрогенных эффектов ЕЕ на органы-мишени. Преимущества микродозных КОК заключаются в снижении риска эстрогенозависимых побочных эффектов (тошнота, задержка жидкости, нагрубание молочных желез, головные боли), отсутствии клинически значимого влияния на свертываемость крови. Меньшая доза эстрогенов, например 10 мкг, нарушает процессы синтеза белковых рецепторов в эстрогенозависимых органах и тканях, в частности в матке, коже, костной системе.

Монофазные и многофазные препараты — плод изысканий, направленных на уменьшение побочных эффектов комбинации эстрогенов и прогестагенов в таблетках.

Монофазные КОК первых двух поколений содержали дозу прогестагенного компонента, достаточную для блокады овуляции, но вызывали нежелательные побочные реакции. Попытка улучшить переносимость (комплаентность) КОК привела к изобретению двухфазных (антеовин) и трехфазных (триквилар, трирегол, тризистон, триновум, триноринил и пр.) комбинированных оральных контрацептивов. Снижение дозы левоноргестрела в первой (50 мкг) и второй (75 мкг) фазах приема трехфазных препаратов уменьшило частоту побочных реакций, но привело к некоторому ослаблению блокады развития зреющих фолликулов. Уровень эстрадиола в плазме крови при использовании трехфазных КОК был выше, количество мелких (до 10 мм в диаметре) фолликулов меньше, а крупных (10–20 мм в диаметре) — больше, чем при применении монофазных препаратов, в первую очередь содержащих прогестагены третьего поколения. Более того, фолликулярные кисты в одном или обоих яичниках диаметром 21-60 мм обнаруживались при использовании трехфазных препаратов в 11-13%, а монофазных — в 0-6% случаев.

В настоящее время в аптеках России появился трехфазный препарат три-мерси, который обладает выраженным антиандрогенным действием, оказавшимся сильнее, чем у монофазных препаратов, содержащих дезогестрел. Сравнимым антиандрогенным эффектом обладает препарат диане-35, в состав которого входят 35 мкг ЕЕ и ципротерона ацетат. Следует отметить, однако, что диане-35 оказался наиболее удачным препаратом для лечения гирсутизма, обусловленного повышенной чувствительностью волосяных фолликулов и андрогенных рецепторов к дегидротестостерону и дегидроэпиандростерону. В меньшей степени его применение оправдано у больных с ЛГ-зависимыми гиперандрогенными состояниями и поликистозным изменением яичников. В подобных ситуациях несомненное преимущество имеют КОК, содержащие прогестагены третьего поколения. Применение подобных КОК способствует уменьшению секреции ЛГ, что нормализует соотношение гонадотропинов и приостанавливает развитие тека-клеток яичников. Помимо этого, входящий в состав КОК этинилэстрадиол способствует активации продукции гепатоцитами белков, связывающих половые стероиды. Высвобождающий половые гормоны связывающий глобулин вызывает уменьшение концентрации и биологически активного свободного тестостерона, тем самым предотвращая его действие на органы-мишени. Уменьшение угревых высыпаний, снижение сальности кожи и выраженности гирсутизма отмечаются уже спустя 2-3 месяца после приема КОК последнего поколения.

Помимо гиперандрогении показаниями к назначению КОК в лечебных целях являются ювенильные маточные кровотечения, болезненные менструации (дисменорея) и эндометриоз половых органов.

Особенностью организма подростков являются, как правило, умеренная эстрогенная насыщенность, высокая чувствительность рецепторного аппарата органов-мишеней и относительный дефицит прогестерона. Поэтому в этом возрасте более обосновано назначение в лечебных целях КОК с низким содержанием эстрадиола и выраженными гестагенными свойствами.

У подростков, принимающих КОК, регулируется ритм менструаций, ослабляются или исчезают проявления предменструального синдрома и дисменореи, прекращаются овуляторные боли, уменьшается объем менструальной кровопотери.

В публикациях 90-х годов (первые статьи на эту тему появились в начале 20-х) указывается, что ограничениями назначения комбинированных оральных контрацептивов для подростков являются неустановившийся ритм менструаций в течение 2 лет, начиная с менархе, низкий рост (менее 150 см), избыточная масса тела, органические поражения сердечно-сосудистой системы, печени, почек и системы гемостаза.

Бытует мнение, что назначение КОК в этот период жизни девочки может приводить к длительному, иногда необратимому торможению секреторной активности гипоталамуса и гипофиза.

Необоснованность подобного мнения можно считать доказанной, так как нерегулярные менструации не могут служить противопоказанием к приему гормональных препаратов. Напротив, назначение современных комбинированных оральных контрацептивов обеспечивает контроль длительности цикла и профилактику возникновения ювенильных маточных кровотечений.

Прием КОК, содержащих прогестагены третьего поколения, может способствовать сокращению проблем с молочными железами. В настоящее время научно обоснована гипотеза об отсутствии значимого увеличения риска развития рака молочной железы на фоне приема и после отмены КОК. Многие юные женщины, принимавшие марвелон и фемоден, отметили желанное улучшение формы и увеличение размеров молочных желез.

Низкий рост также не является противопоказанием для назначения КОК. Утверждение, что прием эстрогенов в составе КОК обусловливает ускорение полового созревания и закрытие зон роста костей, не имеет никакого основания. Во-первых, удлинение трубчатых костей после «скачка роста», предшествующего менархе, практически прекращается. Во-вторых, биологический возраст у начавших менструировать девушек ростом ниже 150 см, как правило, совпадает с паспортным. И, в-третьих, заменяющая эндогенные эстрогены малая доза ЕЕ, экзогенно вводимая в составе КОК, биологически может оказаться более приемлемой для стимуляции остеокластов и роста костей.

Избыточная масса тела не должна служить причиной отказа от назначения современных КОК в лечебных целях, а также у девушек с диэнцефальным синдромом. Оказалось, что микродозные контрацептивы, содержащие прогестагены третьего поколения, практически не влияют на массу тела.

Если говорить о повреждающем воздействии гормональной контрацепции на гипоталамо-гипофизарное звено репродуктивной системы, в качестве контраргумента можно привести результаты исследования Ф. Т. Шмидта (1993). Автор доказал отсутствие разницы в частоте выявления синдрома торможения, или так называемой постпильной аменореи, у подростков, принимавших и не принимавших комбинированные оральные контрацептивы. В процессе приема КОК в яичниках продолжаются физиологические процессы созревания фолликулов до стадии малых и больших зреющих. На фоне приема КОК часть зреющих фолликулов атрезируется, но часть, причем, как правило, наиболее генетически полноценных, сохраняется до момента отмены препарата.

Сбалансированное соотношение эстрогенов и гестагенов в вышеперечисленных препаратах способствует устранению различных вегетативных проявлений, сопутствующих развитию нарушений становления репродуктивной системы. Так, например, по данным ЭЭГ, у девушек с дисменореей и ювенильными маточными кровотечениями уже через 3 месяца от начала приема КОК четко прослеживалась тенденция к восстановлению соотношения корково-подкорковых структур и активности синхронизирующих и десинхронизирующих влияний ствола на разных уровнях головного мозга. Важно отметить выраженную положительную динамику ЭЭГ у девушек, имеющих признаки вовлечения в патологический процесс эмоциогенных зон мозга. У больных с преобладанием ваготонического тонуса вегетативной нервной системы применение КОК способствовало купированию изнуряющих симптомов раздражения парасимпатического вегетативного звена ЦНС.

Описывая преимущества КОК, применяемых в лечебных и контрацептивных целях у подростков, следует отметить четко очерченную группу противопоказаний к их назначению. Использование КОК противопоказано беременным (во избежание риска развития врожденных пороков ЦНС у плода или самопроизвольного выкидыша) и кормящим грудью юным женщинам в сроки до 6 недель после родов. Противопоказанием является наличие любой тяжелой соматической патологии в стадии суб- и декомпенсации, сахарного диабета с выраженными сосудистыми осложнениями, мигрени с очаговой неврологической симптоматикой, острого вирусного гепатита, заболеваний клапанов сердца с осложненным течением. Противопоказаниями к приему КОК служат также тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, декомпенсированный цирроз и опухоли печени, инфаркт, инсульт (как в настоящее время, так и в анамнезе), длительная иммобилизация после хирургических операций.

Альтернативой КОК могут служить препараты, содержащие только прогестагенный компонент. Среди них наиболее часто назначаются прогестерон в виде масляных инъекций 1%-ного и 2,5%-ного раствора, норэтистерон (норколут, примолют-нор), медроксипрогестерона ацетат (провера) и дидрогестерон (дюфастон). Последний заслуживает особого внимания, так как выгодно выделяется среди перечисленных препаратов минимальным количеством побочных реакций при высокой эффективности.

По сравнению с натуральным прогестероном дюфастон (дидрогестерон) имеет немаловажное преимущество, а именно: предсказуемую биоактивность после приема внутрь. Молекула дидрогестерона отличается от природного прогестерона иным расположением в пространстве атома водорода и одной из метильных групп (поэтому его называют также ретропрогестероном). Но именно эти различия обеспечивают высокую активность препарата в таблетированной форме. Он хорошо абсорбируется, после перорального приема максимальная концентрация его в крови достигается через 0,5–2,5 часа.

Достоинством препарата является выраженный прогестероновый эффект, обеспечивающий полноценную секреторную трансформацию эндометрия, при отсутствии блокирующего действия на овуляторный выброс гонадотропинов даже при приеме препарата в 21-дневном режиме, но в суточной дозе не более 20 мг. Дюфастон не обладает эстрогенным, андрогенным, анаболическим эффектом, минералокортикоидной и глюкокортикоидной активностью, полностью лишен тимолитического действия. Тормозящее действие прогестерона на сократительную активность миофибрилл обусловливает уменьшение или исчезновение болезненных маточных сокращений. Дюфастон сохраняет положительный эффект эстрогенов на метаболизм углеводов, содержание белка и белковых фракций, уровень липидов крови, метаболизм костной ткани. Более того, препарат не влияет на тромбоцитарную агрегацию, активность факторов коагуляции и систему фибринолиза, не оказывает отрицательного влияния на функцию печени, не обладает термогенным эффектом.

Следует также отметить, что выраженное прогестероновое действие дюфастона подтверждается его воздействием на ЦНС. Анализ характера электрической активности свидетельствует о преимущественном стимулирующем воздействии данного препарата на норадренергические структуры головного мозга. Применение дюфастона сопровождается седативным эффектом с появлением у ряда больных сонливости, что обусловлено агонистическим действием препарата на ГАМК, сходным с бензодиазепинами и барбитуратами.

Показаниями к назначению дюфастона у девушек являются дисменорея, ювенильные маточные кровотечения, нарушение ритма менструаций вследствие ановуляции и НЛФ, предменструальный синдром, гиперпластические процессы эндометрия, эндометриоз гениталий, угроза невынашивания беременности, задержка полового созревания (в составе заместительной гормональной терапии).

Главным компонентом заместительной гормональной терапии (ЗГТ) являются аналоги натуральной молекулы эстрадиола (Е₂), представленные в эстерифицированной (эстрадиола валерат) или микронизированной (17-b-эстрадиол) форме, а также эстрона (Е₁) или эстриола (Е₃).

В России зарегистрировано несколько препаратов, содержащих только натуральные эстрогены.

Эстрадиол (Е₂) содержится в таблетированных препаратах прогинова и эстрофем, в трансдермальных гелях дивигель, эстрожель, в пластырях климара, эстрадерм, дерместрил.

Эстриол (Е₃) входит в состав препарата овестин, предлагаемого в форме таблеток, влагалищных свечей и крема.

Эстрон (Е₁) содержится в инъекционном препарате фолликулин и является основным компонентом конъюгированных эстрогенов, получаемых из мочи жеребых кобыл; однако в практике детского гинеколога эти препараты применяются редко.

Широкое внедрение препаратов, содержащих натуральные эстрогены, позволило существенно изменить традиционные представления не только гинекологов, но и врачей других специальностей о методах коррекции состояний, связанных с выпадением функции яичников. Детские гинекологи вынуждены назначать подобные препараты больным с задержкой полового развития при гипогонадотропной аменорее вследствие врожденного или приобретенного необратимого дефицита гонадотропных гормонов либо при гипергонадотропной аменорее в результате дисгенезии гонад, после удаления, лекарственного, аутоиммунного или лучевого поражения фолликулярного аппарата яичников. Временным показанием к назначению ЗГТ является гипофункция яичников на фоне хронического воспаления внутренних гениталий, возникшая у девочек 15-18 лет.

До недавнего времени считалось, что основными целями лечебного воздействия при первичном дефиците эстрогенных влияний у женщин являются формирование вторичных половых признаков и коррекция роста. Меньшее значение придавалось вопросам обеспечения полноценной функции матки, улучшения состояния костной системы, углеводного и липидного обмена, когнитивных функций, а также психосоциальной адаптации подобных пациенток. Активное и успешное внедрение в нашей стране тончайших технологий вспомогательной репродукции сделало проблему заместительной гормональной терапии у больных с выраженным эстрогенным дефицитом актуальной и полностью востребованной.

Препараты, содержащие эстрадиол или эстрон в изолированном варианте, применяются в целях остановки ювенильного маточного кровотечения у девочек с его гипоэстрогенными проявлениями. Применение эстриола является важным компонентом лечения сращений (синехий) малых половых губ, дискератозов и крауроза вульвы, восстановления нормобиоценоза влагалища у девушек с выключением функции яичников. Эстрогенная терапия незаменима для успешного формирования или поддержания женского фенотипа у больных с отсутствующей маткой (полная форма тестикулярной феминизации или неполная маскулинизация у особей с генетически мужским полом после удаления матки с придатками у девочек). Кроме того, натуральные эстрогены в настоящее время заменили микрофоллин, содержащий высокую дозу (50 мкг в одной таблетке) синтетического этинилэстрадиола, на первых этапах заместительной гормональной терапии девушек с дисгенезией гонад или удаленными яичниками при интактной матке.

После появления первой менструации моновоздействие эстрогенами заменяется комбинированными препаратами для ЗГТ, содержащими эстрогены и прогестагены в так называемом секвенциальном режиме. Добавление прогестагенного компонента во вторую фазу условного 21- или 28-дневного цикла приема эстрадиола необходимо для нейтрализации или устранения нежелательного пролиферативного воздействия эстрогенов на интактную матку и молочные железы.

В настоящее время фармацевтический рынок России имеет в ассортименте разнообразные секвенциальные препараты для ЗГТ. Дивина и дивитрен содержат в качестве прогестагенного компонента медроксипрогестерона ацетат, климонорм и циклопрогинова — левоноргестрел, климен — ципротерона ацетат с выраженными антиандрогенными свойствами, фемостон — дидрогестерон, трисеквенс — норэтистерон.

Заместительная гормональная терапия, в состав которой включены натуральные эстрогены, оказывают более полноценное влияние на органы-мишени по сравнению с микрофоллином и в составе КОК, что позволяет рекомендовать их для длительной заместительной терапии. Применение натуральных эстрогенов в составе ЗГТ у больных с выпадением функции яичников позволяет оперативно ликвидировать не только психологический дискомфорт за счет быстрого развития вторичных половых признаков и увеличения роста, но и ликвидировать проблему будущего абсолютного бесплодия, своевременно подготовив пациенток к донации яйцеклетки.

Следует отметить, что в ряде случаев детским и подростковым гинекологам приходится назначать препараты, содержащие гормоны надпочечников и щитовидной железы.

В частности, при врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН), обнаруженной у девочек с ППР, или у девушек с прогрессирующим гирсутизмом, детские и подростковые гинекологи вправе назначить коррекцию состояния с помощью глюкокортикоидов (преднизолон, дексаметазон, метипред). Однако подобным больным, как правило, необходимо также наблюдение детского эндокринолога. Аналогичное решение вопроса требуется при выявлении ведущей роли патологии щитовидной железы в генезе ППР, задержки полового развития или нарушений менструального цикла.

На основании приведенных данных становится очевидным, что детские и подростковые гинекологи имеют широкие возможности гормональной и антигормональной коррекции нарушений становления репродуктивной системы будущей женщины. Очень важно своевременно и разумно выбрать те или иные препараты с учетом конкретных целей и возраста юных больных.

Источник