кортикостероидная терапия какой срок считается длительным
Риски, сопряженные с приемом короткого курса кортикостероидов
Актуальность
Кортикостероиды являются мощными противовоспалительными препаратами, которые широко применяются на протяжении 70 лет (впервые применили в 1949 году для лечения ревматоидного артрита).
В клинических рекомендациях говорится о необходимости использования коротких курсов кортикостероидов, так как у пациентов, находящихся на длительной терапии, повышается риск инфекций, венозной тромбоэмболии, аваскулярного некроза, сахарного диабета, гипертонии, остеопороза. Помимо этого, побочные эффекты на фоне длительного приема препаратов являются одной из частых причин госпитализаций.
Риск осложнений, возникающих при приеме коротких курсов кортикостероидов, не так хорошо изучен, хотя препараты часто назначаются лицам с мышечно-скелетными симптомами, аллергическими реакциями.
Целью настоящего исследования было оценить частоту назначения оральных кортикостероидов на короткий период и нежелательные явления, ассоциированные с их приемом (сепсис, переломы, венозная тромбоэмболия).
Дизайн исследования
Выполнено ретроспективное когортное исследование с включением лиц в возрасте 18-64 лет (2012-2014 гг., США). Были использованы данные частных страховых компаний.
Курс кортикотерапии расценивался как короткий, если его продолжительность не превышала 30 дней.
Оценивалась частота побочных эффектов в течение 30 дней и 31-90 дней после начала приема препаратов.
Результаты
Кортикостероиды при ковиде
Влияние COVID-19 на иммунную систему
У пациентов с тяжелой формой COVID-19 может развиться системная воспалительная реакция, которая способна привести к повреждению легких и дисфункции множества органов. Противовоспалительные эффекты кортикостероидов могут предотвратить или смягчить эти пагубные эффекты.
Отличие COVID-19 от других коронавирусных инфекций
Патогенез SARS-CoV-2 в корне отличается от патогенеза его предшественников SARS-CoV-1 и MERS, плохие исходы которых коррелируют с виремией и высокой вирусной нагрузкой в легких в момент смерти. В отличие от коронавируса MERS, SARS-CoV-2 редко обнаруживается в крови во время симптоматической фазы covid-19, даже у людей с тяжелым заболеванием. Кроме того, гипоксемия может развиваться, когда вирусная нагрузка в верхних дыхательных путях быстро падает или становится неопределяемой. Пациенты, госпитализированные с covid-19, обычно сообщают о появлении симптомов через 3-5 дней после заражения (усталость, озноб), прогрессирующих до лихорадки и сухого кашля через 48 часов. Переход в тяжелое состояние с гипоксемией происходит через пять-семь дней после начала симптоматического заболевания, примерно через 8-14 дней после первоначального заражения. В исследовании RECOVERY дексаметазон был полезен участникам, лечившимся в течение семи или более дней после начала симптоматической фазы с началом гипоксемии. Таким образом, данные RECOVERY поддерживают использование дексаметазона только у пациентов с гипоксемией, а не у пациентов с более легкой формой заболевания. Данные не подтверждают использование дексаметазона или других кортикостероидов в амбулаторных условиях.
Дексаметозон при ковиде
Кортикостероиды, такие как гидрокортизон и дексаметазон, обладают противовоспалительным, антифибротическим и сосудосуживающим действием, которые специалисты по интенсивной терапии десятилетиями пытались использовать для улучшения состояния пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом и септическим шоком. В то время как ранние данные наблюдений из Китая предполагали потенциальное повышение смертности кортикостероидов при COVID-19, в предыдущих исследованиях кортикостероидов при других вирусных пневмониях, особенно тяжелом остром респираторном синдроме (SARS) и ближневосточном респираторном синдроме (MERS), обнаружили связь с отсроченным клиренсом вируса и усиленные опасения, что кортикостероиды могут ухудшить реакцию хозяина на SARS-CoV-2
Рандомизированная оценка терапии COVID-19 (RECOVERY), многоцентровое рандомизированное открытое исследование с участием госпитализированных пациентов с COVID-19, показало, что смертность от COVID-19 была ниже среди пациентов, которые были рандомизированы для приема дексаметазона, чем среди тем, кто получил стандартную помощь. В рекомендациях Центров США по профилактике и контролю заболеваний (CDC) рекомендуется отказаться от терапии кортикостероидами при коронавирусных инфекциях, поскольку стероиды «продлевают репликацию вируса » у пациентов с MER, хотя разница во времени до выведения вируса не была статистически значимой в первичных данных.
Хорошо или плохо?
Метаанализ результатов испытаний при стресс респираторным синдромом показал, что по сравнению с плацебо терапия кортикостероидами снижает риск общей смертности. Никаких преимуществ от дексаметазона не наблюдалось у пациентов, которым не требовался дополнительный кислород при включении.
Кортикостероиды отличные от дексаметозона
Побочные эффекты дексаметозона
Взаимодействие дексаметозона с другими препаратами
Дексаметазон является умеренным индуктором цитохрома P450 (CYP) 3A4. Таким образом, он может снизить концентрацию и потенциальную эффективность сопутствующих лекарств, которые являются субстратами CYP3A4. Клиницисты должны пересмотреть схему приема лекарств пациента, чтобы оценить возможные взаимодействия. Совместное применение ремдезивира и дексаметазона официально не изучалось, но клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие не прогнозируется.
Период полувыведения, продолжительность действия и частота приема варьируют в зависимости от кортикостероидов.
Кортикостероид длительного действия : дексаметазон; период полувыведения: от 36 до 72 часов, применять один раз в день. Кортикостероиды средней продолжительности действия : преднизон и метилпреднизолон; период полувыведения: от 12 до 36 часов, применять один раз в день или в два приема ежедневно. Кортикостероид короткого действия : гидрокортизон; период полувыведения: от 8 до 12 часов, вводить в два-четыре приема ежедневно.
Дексаметозон при беременности
Короткий курс приема бетаметазона и дексаметазона, которые, как известно, проникают через плаценту, обычно используется для уменьшения неонатальных осложнений недоношенности у женщин с угрозой преждевременных родов.
Дексаметозон у детей
Дексаметазон может быть полезен для педиатрических пациентов с респираторным заболеванием COVID-19, которым требуется искусственная вентиляция легких. Использование дексаметазона у пациентов, которым требуются другие формы дополнительной кислородной поддержки, следует рассматривать в индивидуальном порядке и, как правило, не рекомендуется для педиатрических пациентов, которым требуется только низкий уровень кислородной поддержки (например, только назальная канюля).
Исходная тяжесть ковида и эффективность дексаметозона
Расширенный курс кортикостероидов
В настоящее время расширенный курс кортикостероидов сверх 10 дней рассматривается только в отдельных случаях тяжелой формы COVID-19.3 Одним из аргументов в пользу длительного лечения является профилактика фиброза после заболевания у пациентов с COVID-19, для которых могут быть установлены факторы риска фиброза легких. Однако при COVID-19 такой продолжительный курс кортикостероидов может непреднамеренно привести к плохим результатам лечения. Следует учитывать возможное влияние стероидов в прокоагулянтной среде пациентов с COVID-19, когда даже антикоагулянтная терапия недостаточно защищает от тромботических осложнений, обнаруживаемых у умерших пациентов. Состояние гиперкоагуляции с глубоким повреждением эндотелия после инфицирования коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) играет важную роль в развитии тромбоза. В исследованиях аутопсии пациентов с COVID-19 были замечены диффузные альвеолярные нарушения с тромбами крупных сосудов и микротромбами. Дексаметазон (6 мг в день) демонстрирует тенденцию увеличивать концентрацию фактора свертывания и фибриногена. Кроме того, длительная кортикостероидная терапия может способствовать так называемому синдрому длительного COVID, который проявляется усталостью и психологическими симптомами, в которых могут иметь место побочные реакции на лекарства, связанные со стероидами, такие как миопатия, нервно-мышечная слабость и психиатрические симптомы. Начало терапии метилпреднизолоном более чем через 2 недели после начала острогореспираторного дистресс синдрома может увеличить риск смерти. Протромботическое влияние стероидов в сочетании с их побочными реакциями на лекарства могло способствовать увеличению смертности.
Кортикостероиды, таким образом, кажутся палкой о двух концах в борьбе с COVID-19, и их следует использовать разумно, учитывая соотношение риска и пользы, в качестве краткосрочного (например, до 10 дней) терапевтического средства в избранной группе. пациентов с COVID-19, у которых зарегистрировано улучшение выживаемости. Нет доказательств, подтверждающих долгосрочное использование стероидов у пациентов с COVID-19 для предотвращения потенциальных неблагоприятных последствий, таких как фиброз легких. Напротив, такой продолжительный курс стероидов мог быть вредным.
Высокие дозы глюкокортикоидов усугубляют гипергликемию у людей с диабетом, могут выявить недиагностированный диабет, а у лиц с риском диабета могут спровоцировать гипергликемию и впервые возникший диабет (обычно называемый «стероид-индуцированный диабет»). Кроме того, глюкокортикоиды являются наиболее частой причиной развития у людей с диабетом потенциально опасного для жизни гипергликемического гиперосмолярного состояния
Глюкокортикоидная терапия сегодня: эффективность и безопасность
В каких случаях проводится терапия глюкокортикоидами? Какие виды гормональной терапии используются? История применения глюкокортикостероидов (ГКС) в клинической практике насчитывает чуть более полувека, хотя «антиревматическая субстанция Х» была изве
В каких случаях проводится терапия глюкокортикоидами?
Какие виды гормональной терапии используются?
История применения глюкокортикостероидов (ГКС) в клинической практике насчитывает чуть более полувека, хотя «антиревматическая субстанция Х» была известна еще с 20-х годов ХХ столетия. Детальное изучение клинической значимости гормонов коры надпочечников, начатое Edward Calvin Kendall и Tadeus Reichstein, было продолжено только после того, как Philip Hench в конце 40-х годов обратил внимание на улучшение течения ревматоидного артрита при желтухе и беременности. В 1950 году всем троим была присуждена Нобелевская премия за «. открытия в отношении гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов».
В настоящее время к ГКС относятся как естественные гормоны коры надпочечников с преимущественно глюкокортикоидной функцией — кортизон и гидрокортизон (кортизол), так и их синтезированные аналоги — преднизон, преднизолон, метилпреднизолон и др., включая галогенированные (фторированные) производные — триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон и др. Широкий спектр физиологических и фармакологических эффектов глюкокортикоидов (адаптогенный, противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий, неспецифический мембраностабилизирующий и противоотечный, противоаллергический и иммуносупрессивный, гематологический, гемодинамический и противошоковый, антитоксический, противорвотный и др.) делает эти препараты чуть ли не универсальными лекарственными средствами, и сегодня трудно найти такое патологическое состояние, при котором на том или ином этапе развития они не были бы показаны. Среди показаний в первую очередь можно выделить так называемые ревматические заболевания, болезни почек, крови, аллергические заболевания, трансплантации, ургентные состояния.
В зависимости от цели различаются три варианта терапии ГКС; при этом любая из них может быть как ургентной, так и плановой.
В отличие от плановой терапии применение ГКС в ургентных ситуациях носит, как правило, симптоматический, реже патогенетический характер и не заменяет, а дополняет другие методы лечения. В рамках неотложной терапии ГКС применяются при острой надпочечниковой недостаточности, тиреотоксическом кризе, аллергических заболеваниях (сывороточная болезнь, анафилактический шок, бронхиальная астма, крапивница, отек Квинке), заболеваниях печени (печеночно-клеточная недостаточность), неврологических заболеваниях (туберкулезный и бактериальный менингит, некоторые формы отека мозга), различных видах шока (кроме кардиогенного).
Из-за обилия побочных эффектов терапия ГКС направлена в основном на достижение максимального эффекта при назначении минимальных доз, величина которых определяется заболеванием и не зависит от массы тела и возраста; доза корректируется в соответствии с индивидуальной реакцией. Приняты две принципиально разные схемы назначения ГКС:
В зависимости от суточной дозы (в пересчете на преднизолон) и длительности применения ГКС принято выделять несколько видов терапии, имеющих различные показания:
Результат терапии ГКС зависит не только от дозы, но и от режима дозирования. Наиболее перспективными можно считать прерывистые схемы применения, когда за счет увеличения суточной дозы препарат принимается не каждый день. Самой эффективной представляется внутривенная пульс-терапия максимальными дозами, однако она оказывается и самой небезопасной. Значительно более безопасным должен быть признан режим «мини-пульс», который, однако, уступает по эффективности пульс-терапии. Столь же эффективно назначение умеренной/высокой дозы, разделенной на несколько приемов; но по безопасности этот режим уступает «мини-пульсу». Далее по эффективности следуют альтернирующий режим (через день удвоенные суточные дозы с последующим постепенным уменьшением) и режим ежедневного однократного назначения умеренной/высокой дозы; первый из них безопаснее и по этому критерию приближается к «мини-пульсу». Наиболее безопасна терапия низкими дозами, которая, однако, обеспечивает лишь поддерживающий эффект. При всех ежедневных схемах ГКС следует назначать в ранние утренние часы (между 6 и 8 часами); если же одноразовый прием невозможен из-за величины дозы, 2/3 дозы назначаются в 8 часов и 1/3 — днем (около полудня). При любом режиме дозирования по достижении планируемого эффекта доза постепенно снижается до поддерживающей или препарат отменяется вовсе.
Важной проблемой терапии ГКС является выбор препарата. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства ГКС, включая их побочные эффекты, существенно различаются у отдельных препаратов (табл. 1, табл. 2). Приняв за единицу выраженность различных эффектов гидрокортизона, можно получить количественные характеристики активности отдельных препаратов. При сравнении ГКС чаще всего анализируется противовоспалительное действие этих препаратов, в соответствии с которым и рассчитывается эквивалентная пероральная доза, снижающаяся по мере увеличения противовоспалительной активности. Ее возрастание, параллельное увеличению длительности действия отдельных ГКС, сопровождается уменьшением минералокортикоидной активности, которой у метилпреднизолона (солу-медрола) и фторированных соединений вообще можно пренебречь.
Соотношение терапевтического и побочных эффектов позволяет утверждать, что в настоящее время препаратом выбора для длительной и пожизненной терапии является метилпреднизолон (солу-медрол). В настоящий момент солу-медрол широко используется в лечении аутоиммунных заболеваний, в трансплантологии и интенсивной терапии. Многообразие форм выпуска позволяет использовать препарат во всех возрастных категориях в оптимальных дозировках.
Вторым по эффективности препаратом остается в большинстве случаев преднизолон. Во многих же ургентных ситуациях определенными достоинствами обладают фторированные соединения: дексаметазон (дексазон, дексона) и бетаметазон (целестон, дипроспан). Однако в случае неотложной терапии, при которой противовоспалительное действие не играет ведущей роли, сравнительная оценка эффективности и безопасности различных препаратов весьма затруднительна по крайней мере по двум причинам:
В связи с вышеуказанными трудностями была предложена условная эквивалентная единица (УЭЕ), за которую принимаются минимальные эффективные дозы. Показано, что выраженные в УЭЕ максимальные суточные эффективные дозы фторированных ГКС (дексаметазона и бетаметазона) в пять раз меньше, чем у негалогенированных препаратов. Это обеспечивает не только более высокую эффективность и безопасность данной группы препаратов, назначаемых в определенных ситуациях, но и их фармакоэкономические преимущества.
Как бы тщательно ни проводился выбор препарата, режима дозирования и вида терапии, полностью предотвратить развитие тех или иных побочных эффектов при применении ГКС не удается. Характер побочных реакций может зависеть от ряда причин (табл. 3).
Вероятность и выраженность подавления оси ГГКН с развитием вначале функциональной недостаточности, а позже и атрофии коры надпочечников определяются дозой и длительностью терапии. Прекращение глюкокортикоидной терапии почти всегда сопряжено с угрозой развития острой надпочечниковой недостаточности.
Частым побочным действием ГКС оказываются инфекционные осложнения, которые в этом случае протекают атипично, что связано с противовоспалительной, аналгетической и жаропонижающей активностью этих средств. Это затрудняет своевременную диагностику и требует проведения ряда профилактических мероприятий. Из-за склонности к генерализации, затяжному течению, тканевому распаду и резистентности к специфической терапии эти осложнения становятся особенно грозными. Столь же коварны и «стероидные язвы», отличающиеся бессимптомным течением и склонностью к кровотечениям и перфорациям. Между тем желудочный дискомфорт, тошнота, другие диспепсические жалобы на фоне приема ГКС чаще не связаны с поражением слизистой. Экзогенный синдром Кушинга как осложнение терапии ГКС встречается далеко не всегда, однако отдельные нарушения метаболизма, гормональной регуляции и деятельности тех или иных систем развиваются почти во всех случаях глюкокортикоидной терапии.
С сожалением приходится отметить, что утверждение Е. М. Тареева, назвавшего терапию ГКС трудной, сложной и опасной, до сих пор справедливо. Как писал Тареев, такую терапию гораздо легче начать, чем прекратить. Однако ответственный подход к лечению позволяет значительно повысить его безопасность. Это достигается благодаря строгому учету противопоказаний (абсолютных среди которых нет) и побочных эффектов ГКС (оценка отношения «ожидаемый эффект/предполагаемый риск»), а также проведению «терапии прикрытия» в группах риска (антибактериальные препараты при хронических очагах инфекции, коррекция доз сахароснижающих средств или переход на инсулин при сахарном диабете и др.). Особое место при длительном применении ГКС занимает метаболическая терапия, которая проводится в целях предупреждения и коррекции нарушений электролитного обмена и катаболических процессов в первую очередь в миокарде (дистрофия) и костной ткани (остеопороз). Однако наиболее надежным путем обеспечения безопасности терапии ГКС остается соблюдение основного принципа клинической фармакологии и фармакотерапии — назначение лечения по строгим показаниям.
В. В. Городецкий, кандидат медицинских наук
А. В. Тополянский, кандидат медицинских наук
Опасность краткосрочного приема пероральных кортикостероидов
Резюме. Показано повышение частоты возникновения сепсиса, венозной тромбоэмболии и переломов
Кортикостероиды являются мощными противовоспалительными препаратами, используемыми в лечении различных заболеваний на протяжении более семи десятилетий, начиная с их введения для терапии при ревматоидном артрите еще в 1949 г. Основным достоинством кортикостероидов является эффективное уменьшение выраженности симптомов, которое они приносят многим пациентам. Тем не менее в долгосрочной перспективе применения кортикостероидов, как правило, избегают с учетом риска серьезных осложнений, таких как развитие инфекционных заболеваний, венозной тромбоэмболии, аваскулярного некроза и переломов костей, а также хронических заболеваний, таких как сахарный диабет, артериальная гипертензия, остеопороз и др. Действительно, применение кортикостероидов является одной из наиболее распространенных причин госпитализации по поводу возникновения побочных эффектов, связанных с приемом медицинских препаратов, и оптимизация их долгосрочного применения была основным направлением работы для клинических руководств по различным специальностям на протяжении многих лет.
Однако, в отличие от долгосрочного использования, риск осложнений от краткосрочного применения гораздо менее понятен, а доказательств, как правило, недостаточно для клинических руководств. В амбулаторных условиях короткие курсы приема пероральных кортикостероидов часто используются для купирования состояний с четко выраженной воспалительной симптоматикой. Это такие заболевания, как бронхиальная астма, хроническое обструктивное заболевание легких, ревматоидный артрит и некоторые воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта. Тем не менее кортикостероиды также часто используют в краткосрочной тактике лечения при многих других распространенных состояниях, при которых отсутствуют доказательства эффективности их применения, к примеру, при неспецифической скелетно-мышечной боли или различных видах сыпи.
В данном исследовании, опубликованном 12 апреля 2017 г. в «Британском медицинском журнале» («The British Medical Journal»), авторы из Соединенных Штатов Америки охарактеризовали краткосрочное применение пероральных кортикостероидов в амбулаторной среде и риск развития побочных эффектов, связанных с приемом данной группы препаратов. В данном исследовании приняли участие 2 234 931 взрослый пациент в возрасте 18–64 лет, зарегистрированные на постоянной основе в базе данных Clinformatics DataMart с 1 января 2012 по 31 декабря 2014 г. База данных содержит исчерпывающие деидентифицированные записи электронных медицинских карт всех пациентов, охваченных крупной национальной медицинской страховой компанией, которые всецело включены в программу, независимо от того, посещали они клинику, госпитализировались или просто получали рецептурные лекарства.
Пациенты также должны были быть зарегистрированными в данной базе как минимум за 1 год до начала исследовательского периода (с 1 января 2011 по 31 декабря 2011 г.), чтобы исследователи имели возможность изучить применение кортикостероидов в прошлом и оценить исходные коморбидные состояния. В дальнейшем, чтобы сосредоточиться на новых пациентах, авторы исключили получавших какие-либо пероральные кортикостероиды в течение 2011 г. (293 456 пациентов). Кроме того, они исключили из числа участников исследования группу людей, принимавших кортикостероиды в других формах (например ингаляционные, внутривенные или внутрисуставные инъекции), тех, кому был назначен будесонид для перорального приема (102 243 исследуемых), пациентов с трансплантированными органами или пересадкой костного мозга в анамнезе, а также имеющих злокачественные новообразования (224 658 человек). Далее были исключены пациенты, которым были назначены пероральные кортикостероиды в течение ≥30 дней на протяжении периода исследования (28 540 испытуемых). Наконец, исследователи исключили тех, у кого в 2011 г. отмечались другие побочные явления (37 089 человек).
Для каждого испытуемого была получена информация по возрасту, полу, расе или этнической принадлежности, коморбидным состояниям, уровню образования и региону страны на основе почтового индекса. Авторы оценивали три острых осложнения, связанных с краткосрочным применением кортикостероидов: сепсис, венозную тромбоэмболию и переломы костей. Эти события были специально выбраны, поскольку они представляют самый широкий спектр связанных с приемом кортикостероидов острых осложнений. Каждое из них также было указано на этикетке лекарственного средства в качестве возможных побочных реакций и имело подтверждающие данные о патогенезе на раннем этапе после начала применения препарата. При сепсисе результатом была госпитализация с первичным диагнозом сепсиса. Для венозной тромбоэмболии и переломов были использованы как амбулаторные, так и стационарные записи в документации для идентификации событий.
В результате из 1 548 945 взрослых 327 452 (21,1%) лица получили по крайней мере один амбулаторный рецепт назначения для краткосрочного применения пероральных кортикостероидов в течение трехлетнего периода. Прием был более частым у пациентов пожилого возраста, женщин и взрослых европеоидной расы со значительными региональными изменениями (все р Коментарі
Кортикостероидная терапия какой срок считается длительным
ФГАУ «Национальный научно-практический центр здоровья детей» Минздрава России, Москва
Актуальность
С началом первых исследований в 1948 г., показавших значительный успех применения кортизона у пациентов с ревматоидным артритом, стартовала эра широкого использования глюкокортикостероидов (ГКС) в клинической практике [1–3].
Разнообразие физиологических влияний и спектра фармакологического действия ГКС, включающих противовоспалительный, иммуносупрессивный, жаропонижающий, обезболивающий, адаптогенный, неспецифический мембраностабилизирующий, противоотечный, противоаллергический, гематологический, гемодинамический, противошоковый, антитоксический, противорвотный эффекты, предопределяет универсальность их применения при различных патологических состояниях [1–4]. В клинической практике ГКС используются преимущественно в ревматологии, нефрологии, аллергологии, гематологии, трансплантологии и при неотложных состояниях. В связи с увеличением частоты аутоиммунных и аллергических заболеваний применение ГКС в педиатрии в последние годы значительно выросло [4–6].
В настоящее время препараты ГКС доступны повсеместно в виде пероральных, топических (для лечения болезней кожи), ингаляционных, интраназальных, внутрисуставных, глазных, эпидуральных и парентеральных (внутривенных, внутримышечных) лекарственных форм, а особенности их применения зависят от терапевтических стратегий, определяемых с учетом характера нозологии клиницистами различных специальностей [3–6].
Обладая широким спектром терапевтических свойств, ГКС неизбежно воздействуют на каждую из систем организма, что определяет не менее внушительный перечень потенциальных побочных эффектов от их применения. Негативные последствия длительных курсов лечения препаратами ГКС в течение нескольких десятков лет являются предметом серьезных исследований и подробно описаны в медицинской литературе [1–3]. Вместе с тем в современной педиатрической практике значительно чаще применяются короткие курсы лечения ГКС при различных острых заболеваниях. Безопасность краткосрочной терапии ГКС часто представляется как врачами, так и пациентами (или их родителями), сопоставимой с таковой при длительном приеме этих препаратов. Стероидофобия довольно широко распространена и в медицинском сообществе, и в популяции в целом. В ряде случаев, напротив, имеет место мнение об абсолютной «безвредности» кратковременного применения ГКС.
В отечественной литературе отсутствуют публикации, касающиеся безопасности применения короткого курса ГКС в педиатрии.
Учитывая высокую востребованность препаратов ГКС в клинической практике и необходимость формирования у врачей адекватных представлений о потенциальных рисках этих лекарственных средств, целью данного обзора явился анализ опубликованных данных о безопасности коротких курсов лечения ГКС у детей с различной патологией.
В качестве источников данных использованы публикации из различных медицинских баз данных: PubMed, Cochrane Library, Medscape, e-library, а также монографии экспертов по теме обзора.
Характеристика препаратов ГКС и их потенциальные побочные эффекты
Группа лекарственных препаратов ГКС представлена как эндогенными гормонами коры надпочечников с преимущественно глюкокортикоидной функцией (кортизон и гидрокортизон), так и их синтетическими аналогами (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон), включая галогенированные (фторированные) производные (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) [1, 2]. В связи с существенным различием фармакокинетических и фармакодинамических свойств ГКС важной задачей для клинициста представляется выбор препарата с наименьшим риском развития побочных эффектов (табл. 1). Учитывая оптимальное соотношение эффективности и безопасности, препаратом выбора для длительного лечения является метилпреднизолон. На современном этапе он широко применятся при интенсивной терапии, аутоиммунных заболеваниях и в трансплантологии. Многообразие форм выпуска позволяет использовать препарат во всех возрастных группах. В большинстве случаев вторым по эффективности ГКС остается преднизолон. При многих неотложных состояниях определенными достоинствами (особенности фармакокинетики, противовоспалительная активность) обладают фторированные соединения: дексаметазон и бетаметазон (табл. 1) [1, 2].
В зависимости от цели варианты терапевтического применения ГКС различаются, при этом лечение может быть как ургентным, так и плановым. Обычно ГКС назначают в качестве заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности или с противовоспалительной и иммуносупрессивной целями [1–3]. В отличие от плановой терапии применение ГКС при ургентных состояниях носит, как правило, симптоматический, реже патогенетический характер и не заменяет, а дополняет другие методы лечения. В рамках неотложной терапии ГКС применяют при острой надпочечниковой недостаточности, тиреотоксическом кризе, аллергических заболеваниях (сывороточная болезнь, анафилактический шок, бронхиальная астма, крапивница, отек Квинке), заболеваниях печени (печеночно-клеточная недостаточность), неврологических заболеваниях (туберкулезный и бактериальный менингит, некоторые формы отека мозга), различных видах шока (кроме кардиогенного) [1–3].
Тщательный выбор препарата, режима дозирования и вида терапии не позволяет полностью предотвратить развитие побочных эффектов при применении ГКС (табл. 2).
Развитие побочных эффектов ГКС может быть обусловлено следующими факторами [1–4]:
Терапевтические схемы применения ГКС
С учетом многообразия побочных эффектов ГКС их безопасность в клинической практике зависит от определения строгих показаний к их назначению, оценки отношения «ожидаемый эффект/предполагаемый риск», а также своевременной профилактики метаболических и электролитных нарушений.
Риск развития побочных эффектов ГКС определяется следующими факторами [1]:
В зависимости от терапевтической стратегии принято выделять несколько схем терапии ГКС [1–3]:
Из-за широкого спектра потенциальных побочных эффектов терапия ГКС направлена в основном на достижение максимального эффекта при применении минимальных доз. Самой эффективной считается внутривенная пульс-терапия максимальными дозами, однако она оказывается и самой небезопасной [1–3]. Далее по эффективности следуют альтернирующий режим (через день удвоенные суточные дозы с последующим постепенным уменьшением) и режим ежедневного однократного применения умеренной/высокой дозы. Наиболее безопасна терапия низкими дозами, которая, однако, обеспечивает лишь поддерживающий эффект [1–4]. При всех ежедневных схемах ГКС следует назначать в ранние утренние часы (оптимально между 06.00 и 08.00); если же одноразовый прием невозможен из-за величины дозы, 2/3 дозы назначаются в 8 часов и 1/3 – днем (около полудня). При любом режиме дозирования по достижении планируемого эффекта доза постепенно снижается до поддерживающей или препарат отменяется вовсе.
Выбор терапевтической схемы обусловлен характером патологии. Короткие курсы ГКС обычно назначают для купирования тяжелых и острых воспалительных заболеваний, таких как аллергические реакции на лекарства, контактный дерматит, тяжелый атопический дерматит, тяжелая крапивница, обострения бронхиальной астмы, воспалительных заболеваний кишечника, ревматоидного артрита; различных гематологических болезней [6–8]. Короткие курсы ГКС также используют (очевидно, не всегда оправданно) как терапию отчаяния, или ex-uvantibus [7].
Лечение менее одного месяца считается краткосрочным. ГКС в течение нескольких дней или недель относительно безопасны. Лечение, продолжающееся более 3 месяцев, считается длительным и может приводить к различным побочным эффектам [4, 5]. В широкой практике короткий курс ГКС соответствует применению преднизолона взрослым человеком в стандартной дозе от 40 до 60 мг/сут на срок от нескольких дней до 3 недель. Общая кумулятивная доза в таких случаях не превышает 600 мг, чаще она даже бывает менее 400 мг. У детей при коротком курсе лечения обычно используются дозы, соответствующие расчету 1–2 мг/кг массы тела по преднизолону, при этом детям в возрасте 2–5 лет обычно назначают 20 мг/сут [9]. Максимальная доза преднизолона для старших детей не должна превышать 60 мг/сут [9].
Побочные эффекты коротких курсов лечения ГКС
Краткосрочное использование ГКС обычно рассматривается как безопасное. Вместе с тем минимальная доза системных ГКС и продолжительность их введения, необходимые для возникновения побочных эффектов, не определены [6, 7]. Даже кратковременное применение препаратов ГКС следует рассматривать как потенциальный риск развития побочных эффектов.
В 2008 г. R. Richards опубликовал первый систематический обзор исследований, проведенных в период с 1985 по 2006 г. и посвященных эффектам короткого курса пероральных ГКС [7]. Анализ показал, что кратковременный прием системных ГКС не сопровождается синдромом отмены, предпочтительным является однократный прием всей назначенной дозы ГКС с завтраком. Незначительные редкие побочные эффекты при этом включают бессонницу, перепады настроения, беспокойство, увеличение массы тела и диспепсические расстройства [7].
Влияние на психику. Влияние короткого курса лечения ГКС на психику пациентов в силу частоты этого эффекта при длительной терапии изучалось во многих исследованиях. Значительные изменения настроения и психотические реакции крайне редко отмечаются при кратковременном приеме ГКС [10–14]. Исследования показывают, что пациенты, получающие суточную дозу преднизолона 40 мг или выше,
имеют более высокий риск развития психических нарушений [10, 11]. Симптомы могут возникать в течение первых дней лечения, и психологическое здоровье пациента не является точным предиктором развития побочных эффектов. Пациенты, получающие низкие дозы ГКС, имеют небольшой риск развития тяжелых психических нарушений [10–14]. Возникновение побочных эффектов в этой сфере обычно предполагает отмену/снижение дозы ГКС и назначение фенотиазинов [10, 14].
Артериальная гипертензия. Прием коротких курсов ГКС обычно сопряжен с клинически незначимым повышением артериального давления. Пациенты с тяжелыми заболеваниями сердца и/или сердечной недостаточностью требуют тщательного мониторинга во избежание проблем с задержкой жидкости и соли. Возможное снижение уровня калия на фоне ГКС должно особенно тщательно контролироваться у лиц, принимающих дигоксин [15].
Повышение внутриглазного давления. Анализ спорадических отчетов о побочных эффектах позволил предположить, что пероральный прием ГКС может приводить к повышению внутриглазного давления и глаукоме, однако влияние системных ГКС на глазное давление оценивалось лишь в единичных исследованиях [16]. Имеются данные о побочных эффектах короткого курса лечения глазными каплями, содержащими ГКС [16]. Опубликованных сообщений о случаях глаукомы в результате короткого курса лечения преднизолоном до настоящего времени не было, тем не менее вследствие теоретической возможности ее возникновения пациенты с глаукомой в случае назначения им системных ГКС должны проинформировать об этом своего офтальмолога и при необходимости мониторировать уровень глазного давления [16–18].
Гипергликемия. Прием ГКС может сопровождаться повышением уровня глюкозы в крови, в связи с чем пациенты с сахарным диабетом должны контролировать уровень сахара в крови и регулировать дозировку инсулина по мере необходимости [19]. У пациентов, не страдающих сахарным диабетом, контроля гликемии на фоне короткого курса лечения системными ГКС обычно не требуется.
Пептические язвы. Пероральный прием ГКС может вызывать диспепсические явления, однако совместный прием препарата с пищей может сводить эти реакции к минимуму [20, 21]. Причинная роль короткого курса лечения системными ГКС в развитии пептических язв не доказана. Опубликованные единичные сообщения о таких случаях, вероятнее всего, были вызваны сопутствующим приемом нестероидных противовоспалительных средств [20].
Туберкулез. Пациенты, которые принимают ГКС в течение длительного времени, имеют повышенный риск первичного инфицирования или реактивации туберкулеза, а также заболевания первичными формами туберкулезной инфекции, что не отмечено при коротком курсе приема препаратов [22, 23].
Инфекционные заболевания. Более 20 лет назад A.E. Stuck и соавт. исследовали связь между терапией ГКС и последующим развитием инфекционных заболеваний путем мета-анализа данных контролируемых клинических испытаний. Не было выявлено повышенного риска инфекционных осложнений на фоне короткого курса лечения ГКС у пациентов, получавших кумулятивную дозу преднизолона менее 700 мг [23].
В последние годы растет число публикаций о возможности тяжелого и даже фатального течения инфекции Herpes zoster на фоне или непосредственно после короткого курса лечения ГКС. Описаны случаи присоединения вируса ветряной оспы с диссеминацией вируса, развитием осложнений и летальным исходом на фоне короткого курса высоких доз ГКС, у иммунокомпрометированных больных и у пациентов с обострением бронхиальной астмы [24–27].
Иммуносупрессивный эффект ГКС может наблюдаться после 14 дней терапии препаратами ГКС или после приема преднизолона в дозе 2 мг/кг/сут (или >20 мг/сут). Обычно менее продолжительные курсы лечения не связаны с подавлением иммунитета [6, 7]. Влияние на иммунитет нескольких повторных коротких курсов лечения ГКС в течение года, по-видимому, не имеет клинического значения, однако этот вопрос изучен недостаточно [8].
Асептический некроз. Длительный прием системных ГКС может быть ассоциирован с развитием асептического некроза [28–30]. Асептический некроз («аваскулярный остеонекроз») – тяжелое дегенеративно-дистрофическое заболевание суставов, которое обусловлено тяжелой ишемией и сопровождается процессом некроза суставных тканей. Применение ГКС – не единственная возможная, но частая причина этого заболевания. Описаны случаи развития аспетического некроза после лечения ГКС, когда кумулятивная (курсовая) доза по преднизолону не превышала 290 мг [29].
Остеопороз. Развитие остеопороза не связано с короткими курсами лечения ГКС, однако пациентам группы риска рекомендуется проводить профилактику, включающую прием препаратов кальция и холекальциферола [7, 30].
Влияние на плод. Исследования тератогенного влияния ГКС квалифицировали риск их развития как весьма возможный (категория риска D), т.е. при их применении в I триместре беременности аномалии плода или другие необратимые повреждения могут наблюдаться с повышенной частотой [31]. Прием курсов ГКС в более поздние сроки беременности не сопровождался серьезными последствиями для плода (категория риска С) [31]. Преднизон имеет наименьшее негативное влияние на плод по сравнению с другими ГКС. Это обусловлено особенностями фармакокинетики препарата: кровотока плода достигает минимальное количество препарата в активной форме, поскольку плацента богата ферментом 11-β-гидроксистероиддегидрогеназой, которая инактивирует преднизон [7, 31]. Фторированные ГКС, такие как дексаметазон и бетаметазон, незначительно трансформируются этим ферментом, их влияние на плод, таким образом, может быть более серьезным. Преднизон секретируется в грудное молоко в минимальных количествах, в связи с чем Американская академия педиатрии определила, что его прием совместим с грудным вскармливанием [32].
Анафилаксия. Имеются единичные сообщения о развитии анафилактической реакции, индуцированной приемом ГКС [33]. S.M. Erdmann и соавт. описали случай развития анафилаксии у 22-летней женщины с атопическим дерматитом, получавшей перорально преднизон. Последующее кожное тестирование пациентки показало гиперчувствительность немедленного типа к преднизолону, преднизону и бетаметазону и ее отсутствие к метилпреднизолону и дексаметазону [33].
Вакцинация и аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ). Рекомендуется избегать введения живых вакцин детям на фоне лечения ГКС, поскольку иммуносупрессивное действие ГКС может увеличивать риск развития побочных эффектов [7]. Живые вакцины от полиомиелита или кори/краснухи/паротита не следует назначать пациентам, принимающим ≥20 мг преднизолона ежедневно [7]. При этом безопасно и целесообразно проводить другие обычные профилактические прививки, такие как ежегодная вакцинация против гриппа.
Если пациент получает АСИТ и ему при этом назначены системные ГКС, иммунный ответ на лечение будет нормальным, если доза преднизолона не превышает 20 мг/сут. Тем не менее в большинстве случаев следует отсрочить АСИТ до тех пор, пока курс лечения ГКС не будет завершен, поскольку большие дозы могут изменять результаты иммунизации [7, 33].
Длительное заживление ран. Анализ публикаций в области хирургии и дерматологии не выявил связи между короткими курсами ГКС и задержкой заживления ран [6, 7].
Безопасность ГКС при обострениях бронхиальной астмы. Обострение бронхиальной астмы – одна из самых частых причин назначения детям короткого курса ГКС. Как правило, ГКС при обострении астмы используются либо в виде 3–5-дневных курсов преднизолона 1–2 мг/кг/сут, либо преднизона в дозе 1 мг/кг/сут, либо в виде различных ингаляционных ГКС [44, 45]. Подавление функции надпочечников может быть продемонстрировано через два месяца непрерывного приема умеренной дозы (до 1 мг/кг/сут) преднизолона или преднизона. Этот побочный эффект может сохраняться в течение года. После 5-дневного курса лечения преднизолоном или преднизоном в дозе 1–2 мг/кг/сут подавления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не происходит [42]. Кроме того, существуют доказательства того, что несколько повторных коротких курсов также не вызывают эндокринной недостаточности коры надпочечников [42]. Однако здесь следует отметить, что эти результаты исследований были получены от взрослых, их экстраполяция на детский возраст вызывает сомнения.
Семидневный курс терапии системными ГКС обычно не вызывает значительного влияния на функцию коры надпочечников, в то время как двухнедельное лечение высокими дозами может приводить к ее подавлению на период до одного года [41]. В связи с этими фактами в настоящее время Национальные руководства по лечению обострения бронхиальной астмы рекомендуют прием препаратов ГКС перорально от 3 до 7 дней, хотя предыдущие клинические рекомендации (2008) предписывали их использование в течение 7–14 дней [43, 44]. Кроме того, нет никаких убедительных доказательств того, что другие пути введения безопаснее, чем пероральный [1–3, 6, 41].
Ингаляционные ГКС, используемые при бронхиальной астме, не вызывают негативных системных эффектов ни в случае краткосрочной, ни при длительной терапии, если используются низкие или умеренные дозы по беклометазона пропионату (менее 0,5 мг/сут) [3, 5]. Имеются сообщения о подавлении функции надпочечников при длительном применении ингаляционных ГКС в дозах, превышающих 0,75–1,5 мг/сут по беклометазона пропионату, при этом предполагается, что в случае применения флутиказона существует более высокий риск [46].
Заключение
История применения ГКС при различных острых и хронических болезнях насчитывает уже несколько десятков лет. Эти препараты обладают уникальными свойствами, к которым следует отнести прежде всего противовоспалительное и иммуносупрессивное действия. В силу универсальности эффектов ГКС спектр их побочных влияний также отличается своей широтой. Развитие побочных эффектов при применении ГКС напрямую связано с применением высоких доз и длительностью курсов терапии. Использование топических препаратов ГКС в последние годы существенно снизило частоту назначения системных ГКС и, следовательно, вероятность развития клинически значимых побочных эффектов.
Длительное использование ГКС (курсы более 2 месяцев) связано как с угнетением функции коры надпочечников, так и с иммуносупрессией. Исследования показывают, что лечение короткими курсами системных ГКС (перорально от 1 до 2 мг/кг/сут преднизолона или преднизона в течение 3–7 дней) не вызывает этих эффектов, даже если они используются несколько раз в течение одного года. Вместе с тем увеличение продолжительности курса лечения системными ГКС свыше 7 дней, по данным ряда исследований, способствует увеличению риска серьезных побочных эффектов.
Проведенный анализ литературы показал, что в целом короткие курсы лечения ГКС характеризуются удовлетворительным профилем безопасности. Наиболее распространенными побочными эффектами ГКС при их применении от 7 до 14 дней являются диспепсия (тошнота, рвота), нарушения поведения и сна. В большинстве случаев те же побочные эффекты становятся причиной отмены ГКС у детей. Наиболее опасным с точки зрения прогноза может стать применение системных ГКС в продромальном периоде ветряной оспы.
Возможные рекомендации по минимизации побочных эффектов системных ГКС сводятся к определению четких критериев к их назначению, по возможности сокращению периода их применения и употреблению минимально эффективных доз.
Тщательный контроль состояния пациентов в ходе лечения, своевременное выявление факторов риска развития побочных эффектов, а также строгое выполнение рекомендаций по рациональному назначению и применению этих препаратов способствуют повышению безопасности терапии ГКС и улучшению качества жизни больных.
Пациенты (или их родители), которым назначаются короткие курсы лечения ГКС, должны быть проинформированы обо всех существенных рисках развития побочных эффектов и вариантах альтернативного лечения.
Источник финансирования
Подготовка публикации осуществлена на личные средства авторов.
Литература
1. Lin A.N., Paget S.A. Principles of Corticosteroid Therapy. Arnold. 2002. 465 p.
2. Nesbitt L.T. Glucocorticosteroids. In: J.L. Bolognia, J.L. Jorizzo, R.P. Rapini, ed. Dermatology. London: Mosby, 2003. P. 1979–89.
3. Городецкий В.В., Тополянский А.В., Лаптев А.О. Глюкокортикоидная терапия сегодня: эффективность и безопасность. https://www.lvrach.ru/2002/03/4529238.
4. Aljebab F., Choonara I., Conroy S. Systematic Review of the Toxicity of Long-Course Oral Corticosteroids in Children. PLoS One. 2017;12(1):e0170259.
5. Вознесенский Н.А., Поляков Д.П. Актуальные аспекты применения интраназальных глюкокортикостероидов. Пульмонология и аллергология. 2010;1:20–4.
6. Aljebab F., Choonara I., Conroy S. Systematic review of the toxicity of short-course oral corticosteroids in children. Arch. Dis. Child. 2016;101:365–70.
7. Richards R.N. Side Effects of Short-Term Oral Corticosteroids. J. Cutaneous Med. Surgery. 2008;12(2):77–81.
8. Rieder M.J. The child with multiple short courses of steroid therapy. Pediatr. Child. Health. 2003;8(4):226.
9. Оказание стационарной помощи детям. Руководство по лечению наиболее распространенных болезней у детей. Карманный справочник, 2-е изд. М., 2013. 452 с.
10. Sirois F. Steroid psychosis: a review. Gen. Hosp. Psychiatry. 2003;25:27–33.
11. Hall A.S., Thorley G., Houtman P.N. The effects of corticosteroids on behavior in children with nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2003;18:1220–23.
12. Kayani S., Shannon D.C. Adverse behavioral effects of treatment for acute exacerbation of asthma in children: a comparison of two doses of oral steroids. Chest. 2002;122:624–28.
13. Dawson K.L., Carter E.R. A steroid-induced acute psychosis in a child with asthma. Pediatr. Pulmonol. 1998;26:362–64.
14. Ularntinon S., Tzuang D., Dahl G., Shaw R.J. Concurrent treatment of steroid-related mood and psychotic symptoms with risperidone. Pediatrics. 2010;125:e1241–45.
15. Sholter D.E., Armstrong P.W. Adverse effects of corticosteroids on the cardiovascular system. Can. J. Cardiol. 2000;16:505–9.
16. Beltrani V.S., Barsanti F.A., Bielory L. Effects of glucocorticosteroids on the skin and eye. Immunol. Allergy Clin. North. Am. 2005;25:557–80.
17. Carr W.W., Szefler S.J. Inhaled. corticosteroids: Ocular safety and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Ann. Allergy. Asthma Immunol. 2016;117(6):589–94.
18. Brito P.N., Silva S.E., Cotta J.S., et al. Severe ocular hypertension secondary to systemic corticosteroid treatment in a child with nephrotic syndrome. Clin. Ophthalmol. 2012;6:1675–79.
19. Braithwaite S.S., Barr W.G., Rahman A., Quddusi S. Managing diabetes during glucocorticoid therapy. How to avoid metabolic emergencies. Diabetes. 1998;104:163–76.
20. Piper J.M., Ray W.A., Daugherty J.R., Griffin M.R. Corticosteroid use and peptic ulcer disease: role of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Ann. Intern. Med. 1991;114:735–40.
21. Kim M.K., Yen K., Redman R.L., Nelson T.J., Brandos J., Hennes H.M. Vomiting of liquid corticosteroids in children with asthma. Pediatr. Emerg. Care. 2006;22:397–401.
22. Chan Y.C., Yosipovitch G. Suggested guidelines for screening and management of tuberculosis in patients taking oral glucocorticoids – an important but often neglected issue. J. Am. Acad. Dermatol. 2003;49:91–5.
23. Stuck A.E., Minder C.E., Frey F.J. Risk of infectious complications in patients taking glucocorticosteroids. Rev. Infect. Dis. 1989;11:954–63.
24. Hyvernat H., Roger P.M., Pereira C., et al. Fatal varicella hepatitis in an asthmatic adult after short-term corticosteroid treatment. Eur. J. Intern. Med. 2005;16:361–62.
25. Hill G., Chauvenet A.R., Lovato J., McLean T.W. Recent steroid therapy increases severity of varicella infections in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatrics 2005;116:525–29.
26. Kasper W.J., Howe P.M. Fatal varicella after a single course of corticosteroids. Pediatr. Infect. Dis. J. 1990;9:729–32.
27. Wu C.-T., Tsai S.-C., Lin J.-J., Hsia S.H. Disseminated varicella infection in a child receiving short-term steroids for asthma. Pediatr. Dermatol. 2008;25:484–86.
28. Gebhard K.L., Maibach H.I. Relationship between systemic corticosteroids and osteonecrosis. Am. J. Clin. Dermatol. 2001;2:377–88.
29. McKee M.D., Waddell J.P., Kudo P.A., Schеmitsch E.H., Richards R.R. Osteonecrosis of the femoral head in men following short-course corticosteroid therapy: a report of 15 cases. CMAJ. 2001;164:205–6.
31. Gur C., Diav-Citrin O., Shechtman S., Arnon J., Ornoy A. Pregnancy outcome after first trimester exposure to corticosteroids: a prospective controlled study. Reprod. Toxicol. 2004;18:93–101.
32. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics. 1994;93:137–50.
33. Erdmann S.M., Abuzahra F., Merk H.F., Schroeder A., Baron J.M. Anaphylaxis induced by glucocorticoids. J. Am. Board. FAM Pract. 2005;18:143–46.
34. Rittichier K.K., Ledwith C.A. Outpatient treatment of moderate croup with dexamethasone: intramuscular versus oral dosing. Pediatrics. 2000;106:1344–48.
35. Head K., Chong L.Y., Hopkins C., Philpott C., Schilder A.G., Burton M.J. Short-course oral steroids as an adjunct therapy for chronic rhinosinusitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2016;4:CD011992.
36. Chang A.B., Clark R., Sloots T.P., Stone D.G., Petsky H.L., Thearle D., Champion A.A., Wheeler C., Acworth J.P. A 5- versus 3-day course of oral corticosteroids for children with asthma exacerbations who are not hospitalised: a randomized controlled trial. Med. J. 2008;189:306–10.
37. Panickar J., Lakhanpaul M., Lambert P.C., Kenia P., Stephenson T., Smyth A., Grigg J. Oral prednisolone for preschool children with acute virus-induced wheezing. N. Engl. J. Med. 2009;360:329–38.
38. Corneli H.M., Zorc J.J., Mahajan P., et al. A multicenter, randomized, controlled trial of dexamethasone for bronchiolitis. N. Engl. J. Med. 2007;357:331–39.
39. Tam D.T., Ngoc T.V., Tien N.T., Kieu N.T., Thuy T.T., Thanh L.T., Tam C.T., Truong N.T., Dung N.T., Qui P.T., Hien T.T., Farrar J.J., Simmons C.P., Wolbers M., Wills B.A. Effects of short-course oral corticosteroid therapy in early dengue infection in Vietnamese patients: a randomized, placebo-controlled trial. Clin. Infect. Dis. 2012;55:1216–24.
40. Vallance K., Liu W., Mandrell B.N., Panetta J.C., Gattuso J.S., Hockenberry M., Zupanec S., Yang L., Yang J., Hinds P.S. Mechanisms of dexamethasone-induced disturbed sleep and fatigue in paediatric patients receiving treatment for ALL. Eur. J. Cancer. 2010;46:1848–55.
41. de Sousa N.G., Santa-Marta C., Morais-Almeida M. Systemic corticosteroid hypersensitivity in children. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2010;20:529–32.
42. Zora J.A., Zimmerman D., Carey T.L., O’Connell E.J., Yunginger J.W. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis suppression after short-term, high-dose glucocorticoid therapy in children with asthma. J. Allergy. Clin. Immunol. 1986;77:9–13.
43. Greenberg R.A., Kerby G., Roosevelt G.E. A comparison of oral dexamethasone with oral prednisone in pediatric asthma exacerbations treated in the emergency department. Clin. Pediatr. (Phila). 2008;47:817–23.
44. British Thoracic Society/Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British Guideline оn the Management of Asthma. 2014. https://www.brit-thoracic.org.uk/guidelines-and-quality-standards/asthma-guideline.
45. Douglas G., Higgins B., Barnes N., et al. British Guideline on the Management of Asthma. Thorax. 2008;63(Suppl. 4):71.