Гипероксалурия что это такое

Что нужно знать об оксалурии?

Оксалурия – это патология, при котором в моче существенно повышается уровень солей щавелевой кислоты. Впоследствии оксалаты кальция выводятся из организма с мочой в виде кристаллов. В зависимости от причин заболевания существует первичная оксалурия, которая носит наследственный характер, и вторичная, развивающаяся уже при жизни человека. Патология появляется обычно из-за чрезмерного употребления продуктов, богатых солями щавелевой кислоты и самой кислотой.

Кто подвержен патологии?

Оксалурия чаще всего возникает у людей, которым пришлось столкнуться с нарушениями минерального обмена. Также повышен риск у пациентов, работа кишечника которых неполноценна, а кальций всасывается в кровь гораздо быстрее, чем это должно происходить в норме. При этом важно понимать, что щавелевокислый кальций далеко не всегда выпадает в осадок, как бы много его не попадало в организм с пищей. Чаще всего такая ситуация наблюдается при дефиците магния. При этом специальные пробы на уровень витаминов в крови человека, отмечают выраженный дефицит витаминов А и В6.

Причины оксалурии

Причин, по которым у человека может развиться оксалурия, достаточно много. Это могут быть и наследственные факторы, провоцирующие первичную форму заболевания, и патологические процессы в желудочно-кишечном тракте. Играет определенную роль также алиментарный фактор.

Основные же причины, которые, по мнению врачей, рано или поздно приводят к оксалурии, это:

Классификация заболевания

В зависимости от того, в каких условиях развивается описываемое заболевание, все существующие и известные медицине случаи оксалурии условно делят на несколько групп:

Симптомы оксалурии

Дети старше пяти лет и взрослые, столкнувшиеся с оксалурией, наблюдают у себя одинаковые симптомы:

У детей, не достигших пятилетнего возраста, заболевание может протекать совершенно бессимптомно.

Лечение заболевания

Основным методом борьбы с оксалурией становится прием лекарственных средств. Кроме того, пациентам следует соблюдать строгую диету, подразумевающую полное исключение продуктов, содержащих щавелевую кислоту.

Операционное вмешательство проводится крайне редко и только в тех случаях, когда оксалурия долгое время не лечилась и вызвала серьезные последствии для организма человека. В качестве дополнительных рекомендаций, пациенту рекомендуют увеличить объем потребляемой ежесуточно жидкости. Это помогает снизить концентрацию солей в моче. Также назначается витаминотерапия, включающая препараты, содержащие витамины А и В6.

Большинству пациентов после окончания медикаментозного лечения показаны санаторно-курортные процедуры, желательно на бальнеологических курортах.

Источник

Оксалоз ( Первичная гипероскалурия )

Оксалоз – это редкое наследственное заболевание, характеризующееся избыточным образованием щавелевой кислоты и накоплением ее солей (оксалатов) в органах. Патология проявляется интерстициальным нефритом, образованием камней в почках, отложением солей кальция в почечной ткани, периодическими приступами почечной колики и постепенным развитием хронической почечной недостаточности. Диагноз ставится на основании увеличения выделения оксалатов с мочой, УЗИ почек, экскреторной урографии. Основу лечебных мероприятий составляет лекарственная терапия, диетотерапия, соблюдение питьевого режима и контроль диуреза.

Общие сведения

Оксалоз (первичная гипероксалурия) – редкое нарушение обмена, при котором наблюдается избыточная выработка и отложение оксалата кальция в паренхиматозных органах, преимущественно в почках. Имеет наследственный характер. Среди младенцев первичная гипероксалурия встречается в 1 случае на 120 тыс. новорожденных. По данным специалистов в сфере практической урологии, распространенность составляет 1-3 случая гипероксалурии на 1 млн. населения.

Причины оксалоза

Патология развивается в результате повреждения гена, локализованного в длинном плече II хромосомы. В основе заболевания лежит наследственно обусловленная ферментная недостаточность. Болезнь обычно передается по аутосомно-рецессивному типу, известны случаи аутосомно-доминантного наследования. В первом случае у гетерозигот клинические признаки гипероксалурии отсутствуют. В семьях с оксалозом частота возникновения заболевания среди ближайших родственников варьируется от 30 до 35%.

Патогенез

Выделяют два типа первичной гипероксалурии с общими клиническими признаками. При гипероксалурии 1 типа наблюдается недостаточная выработка аланинглиоксилатаминотрансферазы в клетках печени, в результате чего не происходит преобразование глиоксиловой кислоты в муравьиную. Глиоксиловая кислота под воздействием лактатдегидрогеназы трансформируется в щавелевую кислоту, в итоге в организме накапливаются и экскретируются глиоксилат и оксалат кальция. Оксалоз 1 типа встречается в 70% случаев.

При гипероксалурии 2 типа возникает недостаток D-глицератдегидрогеназы, которая участвует в превращении глиоксиловой кислоты в гликолат. Происходит накопление щавелевой и глицериновой кислот. Щавелевая кислота превращается в оксалаты и экскретируется с мочой. Данный тип оксалоза встречается среди жителей индейских племен Оджибва из Манитобы. Патогенез образования камней и кальцинатов в паренхиматозных органах при первичной гипероксалурии связан с нерастворимостью оксалата кальция.

Симптомы оксалоза

Клинические признаки болезни появляются в возрасте 3-4 лет. Наблюдаются частые приступы почечной колики, эпизоды повышения артериального давления, энурез. В моче выявляется гематурия, протеинурия, лейкоцитурия. Присоединяются частые инфекции мочевыводящих путей (цистит, уретрит, пиелонефрит) с ухудшением состояния пациента, повышением температуры тела, слабостью. При накоплении оксалатов развивается мочекаменная болезнь, которая обычно носит двусторонний характер.

При генерализованной форме у больных выявляется остеопороз, часто возникают спазмы артериол и капилляров, постепенно нарушается сердечная проводимость, появляются признаки сердечной недостаточности. На поздних стадиях оксалоза в результате нарушений работы почек и задержки азотистых соединений развивается аутоинтоксикация (уремия).

Осложнения

Самое опасное осложнение оксалоза – хроническая почечная недостаточность (ХПН). По статистике, 80% смертей от необратимого поражения почек приходится на возраст до 20 лет. При прогрессировании заболевания хроническая почечная недостаточность может перейти в острую. На фоне уремии у детей развивается умственная и физическая отсталость, дислексия, поражения костей и суставов (остеопороз, артрит), сердечно-сосудистой системы (миокардит, атриовентрикулярные блокады, сердечная недостаточность). При генерализованном оксалозе возникает вторичный гиперпаратиреоидизм, сопровождающийся повышенной ломкостью костей и деформацией суставов.

Диагностика

Диагностика оксалоза осуществляется врачом-нефрологом, основывается на исследовании семейного анамнеза, истории заболевания, клинической картины, а также на данных лабораторных и инструментальных исследований. В анализе мочи определяется повышенный уровень оксалатов, гликолевой и глиоксиловой кислоты при отсутствии их избыточного потребления с пищей. При первичной гипероксалурии экскреция оксалата кальция составляет не менее 200 мг/сут. Для 1 типа оксалоза характерна экскреция гликолевой кислоты, а для 2 – глицериновой кислоты.

С помощью экскреторной урографии выявляют камни в почках, кальциноз. При проведении УЗИ почек определяют мелкоочаговые уплотненные участки по ходу пирамид и в чашечно-лоханочной системе. Дополнительно выполняют денситометрию и сцинтиграфию для обнаружения остеопороза. В тяжелых случаях проводят пункцию костного мозга с выявлением оксалатов. При наличии случаев оксалоза у членов семьи осуществляют пренатальный скрининг путем биопсии ворсин хориона.

При генетическом исследовании определяются мутации генов, ответственных за метаболизм оксалатов (гены AGXT, GRHPR, HOGA1). Дифференциальная диагностика оксалоза проводится с вторичной гипероксалурией, которая может развиваться при пищевой передозировке глицина, содержащегося в мясе, печени, злаковых.

Лечение оксалоза

Специфическое лечение первичной гипероксалурии отсутствует. Основной целью терапии оксалоза является профилактика обострений и развития почечной недостаточности, снижение уровня оксалатов и предупреждение камнеобразования в почках.

Прогноз и профилактика

При отсутствии наблюдения и лечения прогноз при оксалозе неблагоприятный. У 50% пациентов с первичной гипероксалурией в 13-15 лет появляются признаки почечной недостаточности. В возрасте 30 лет хроническое поражение почек диагностируется у 80% больных оксалозом. Раннее выявление заболевания, строгая диета и питьевой режим могут на годы отсрочить образование камней в почках и развитие почечной недостаточности. Профилактика осложнений со стороны мочевыделительной системы включает диспансерное наблюдение терапевта или педиатра. Пациенту ежеквартально необходимо сдавать общий анализ мочи, пробы Зимницкого, раз в год проводить УЗИ почек и посещать нефролога.

Источник

Диетотерапия при оксалурии

Причины возникновения оксалурии разделяют на две основные группы: первичную и вторичную.

Вторичная оксалурия сопровождает другие нарушения в организме и может возникать при:

В первую очередь диетотерапия при оксалурии направлена на ограничение продуктов, содержащих большое количество натуральных оксалатов.

Наибольшее количество щавелевой кислоты содержится в следующих продуктах: какао и шоколад, ревень, щавель, укроп, инжир, цитрусовые, свекла, селера, шпинат, петрушка, портулак, а также бульоны (экстрактивные вещества) и желатин. Также содержат щавелевую кислоту морковь, свекла, лук, брюссельская капуста, зеленая фасоль, цикорий.

Мало содержится щавелевой кислоты в тыкве, баклажанах, батате, брокколи, горохе, кукурузе, зерновых, капусте белокочанной, картофеле, малине, огурцах, ежевике, помидорах, сладком перце, спарже, чернике, зеленом луке, молочные продукты, мясо, хлеб.

Необходимо уменьшить количество кухонной соли и соленых продуктов, т.к. натрий усиливает выделение кальция почками.

При оксалатурии ограничивается количество витамина С, поскольку аскорбиновая кислота в организме человека превращается в щавелевую кислоту. Наибольшее количество аскорбиновой кислоты содержится в таких продуктах: болгарский перец, шиповник, черная смородина, квашеная капуста, цитрусовые.

Необходимо увеличить поступление в организм магния. Магний при нормальных условиях связывает около 40% оксалатов мочи, конкурируя с кальцием. При обогащении рациона магнием будет образовываться меньше оксалатов кальция, а больше оксалатов магния. Для этого в рацион необходимо включать кедровые орехи, кешью, миндаль, горчицу, фисташки, арахис, морскую капусту, фундук, грецкий орех, тыквенные семечки, семечки подсолнуха, кунжут, семена льна, сухофрукты, пшеничные отруби, овсяную кашу, пшено, гречку, арбузы.

Рекомендовано увеличить в рационе количество витаминов А и Е, выполняющих функцию мембраностабилизаторов (улучшают состояние и функции клеточных мембран почек) и антиоксидантов (веществ, предотвращающих свободнорадикльные процессы в тканях и органах).

Витамина А большое количество содержится в печени трески, печени свиной и говяжьей, яичных желтках, сливочном масле, сливках и цельном молоке, моркови, тыкве, облепихе.

Витамин Е в наибольших количествах содержится в растительных маслах: кукурузном, подсолнечном, соевом, зародышей пшеницы, грецких орехах и миндале.

К продуктам, содержащим найбольшее количество витамина В6 (пиридоксина) относится: облепиха, грецкий орех, тунец, скумбрия, говяжья печень, лесной орех, сардины, хрен, чеснок, кедровые орехи, пшено, проросшее зерно пшеницы, яичный желток.

Пиридоксин имеет мочегонное свойство, регулирует обмен веществ, принимает участие в обмене магния в организме.

Необходимо соблюдать и «водный режим«. Если пить воды мало, то моча становится концентрированной и соли могут формировать оксалатные камни в почках, а чем больше водички мы будем поглощать, тем больше мочи будет выделяться и с ней будет выводиться больше солей. Если нет противопоказаний (гипертоническая болезнь, хроническая почечная недостаточность), то, в среднем, следует употреблять 30 мл жидкости на 1 кг веса. Так если взять среднестатистического человека с весом 70 кг, то ему необходимо употреблять жидкости около 2 литров в день, причем в основном это чистая вода, не крепкий чай или отвары трав, фруктов. Соки, кофе с молоком, какао сюда уже не относятся.

Можно дополнительно использовать продукты питания, ощелачивающие мочу. К ним относятся тыквенный, огуречный, кабачковый сок (фреш), отвар листьев липы, арбуз.

Из минеральных вод подойдут гидрокарбонатные натуральные воды слабой и средней минерализации, а также воды с большим содержанием магния, такие как «Нафтуся», «Донат магний», «Трускавецкая», «Есентуки» №4, 7, 20, «Боржоми».

Примерное однодневное меню при оксалурии:

Завтрак: Блинчики с творогом, медом, миндальными орехами, ежевикой и со сметаной. Кофе с молоком.

2-й завтрак: Йогурт. Цельнозерновое печенье.

Обед: Тыквенный суп-пюре. Рыба запеченная. Рис. Салат из помидор, огурцов и базилика + 1 ложка оливкового масла. Имбирный чай.

Полдник: Яблоко.

Источник

Гипероксалурия что это такое

Поиск

Первичная гипероксалурия: диагностика, лечение, исходы

УДК 616-089.819.843:612.35

С.В. БАЙКО

Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь

Контактная информация:

Байко Сергей Валерьевич — доктор медицинских наук, профессор 1-й кафедры детских болезней Белорусского государственного медицинского университета

Адрес: 220020, ул. Нарочанская 17, г. Минск, Беларусь, тел.: +375-17-250-37-61, e-mail:

Первичная гипероксалурия (ПГ) — это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное нарушением метаболизма глиоксилата печени и приводящее к чрезмерной продукции оксалатов. Из трех типов ПГ 1-й тип — наиболее частая и тяжелая форма заболевания, в основе которой лежит дефицит или отсутствие печеночного, витамин В₆-зависимого, пероксисомального фермента аланин-глиоксилатаминотрансферазы (AGT). При всех типах ПГ определяется повышенная экскреция оксалатов с мочой
(> 1 ммоль/1,73 м 2 /24 ч), что приводит к рецидивирующему уролитиазу и/или прогрессирующему нефрокальцинозу, а в последующем, при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ), к отложению оксалатов в тканях организма и развитию системного оксалоза. ПГ 1 типа диагностируется поздно, у > 30% пациентов уже на стадии терминальной почечной недостаточности (тХПН). Каждый четвертый пациент с ПГ 2 типа достигает тХПН, а при 3 типе случаи тХПН крайне редки.

Диагноз ПГ основывается на клинических проявлениях заболевания, данных визуализирующих методов исследования (УЗИ, рентгенографии, компьютерной томографии), оценке состава мочевых камней, результатах генетического исследования.

Ранняя консервативная терапия (повышенное потребление жидкости, цитрат натрия и др.) направлена на сохранение почечной функции. Лечение пиридоксином может быть эффективно примерно у 30% пациентов с ПГ 1 типа. Время на диализе в ожидании трансплантации должно быть коротким для предотвращения развития тяжелого системного оксалоза. Методы трансплантации зависят от типа ПГ и от степени снижения СКФ, но комбинированная трансплантация печени и почек является предпочтительным методом при ПГ 1 типа. Необходимо иметь клиническую настороженность в отношении диагноза ПГ у пациентов с нефрокальцинозом и/или рецидивирующим уролитиазом, особенно если мочевые камни представлены преимущественно вевеллитом (моногидратом оксалата кальция), с целью раннего начала консервативного лечения и сохранения функции почек.

Ключевые слова: первичная гипероксалурия, диагностика, лечение, трансплантация печени и почки.

S.V. BAIKO

Belarusian State Medical University, Minsk

Primary hyperoxaluria: diagnostics, treatment, outcomes

Contact details:

Baiko S.V. — MD, Professor of the 1 st Department of Pediatrics

Address: 19 Narochanskaya St., Belarus, Minsk, 220020, tel.: +375-17-250-37-61, e-mail: [email protected]

Primary hyperoxaluria (PH) is a rare autosomal recessive disease caused by defects in liver glyoxylate metabolism and leading to overproduction of oxalates. Of the three types of PH, type I is the most common and severe form of the disease, which is caused by deficiency or loss of the liver-specific, vitamin B6-dependent, peroxisomal enzyme alanine-glyoxylateaminotransferase (AGT). In all types of PH, urinary excretion of oxalate is strongly elevated (> 1 mmol /1,73 m 2 /24 h), which results in recurrent urolithiasis and/or progressive nephrocalcinosis and subsequently, with a decrease in glomerular filtration rate (GFR), to the deposition of oxalates in the tissues of the body and the development of systemic oxalosis. PH type I is diagnosed late, in > 30% of patients already at the terminal stage of renal disease (ESRD). Every fourth patient with PH type II achieves ESRD, but cases of ESRD in type III are extremely rare.

The diagnosis of PH is based on clinical and imaging (ultrasound, X-ray, CT scan) findings, urine oxalate assessment, genetic analysis.

Early initiation of conservative treatment (high fluid intake, sodium citrate, etc.) is aimed at preserving renal function. Pyridoxine treatment can be effective in about 30% of patients with PH type I. Time on dialysis in anticipation of transplantation should be short to avoid overt systemic oxalosis. Transplantation methods depend on the type of PH and on the degree of GFR reduction, but combined liver and kidney transplantation is the method of choice in patients with primary hyperoxaluria type I.

High index of clinical suspicion of PH must be in patients with nephrocalcinosis and/or recurrent urolithiasis, especially if urinary stones are predominantly whewellite (calcium oxalate monohydrate) in order to start early conservative treatment and preserve kidney function.

Key words: primary hyperoxaluria, diagnostics, treatment, liver and kidney transplantation.

Первичная гипероксалурия (ПГ) — это генетически детерминированное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся ферментативным дефектом метаболизма глиоксилата и сопровождающееся увеличением выработки оксалатов. Характеризуется повышенной экскрецией оксалатов с мочой, рецидивирующим оксалатно-кальциевым уролитиазом и/или нефрокальцинозом и прогрессирующим снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) часто с развитием терминальной почечной недостаточности (тХПН) [1–2].

ПГ вызывается мутациями в одном из трех генов, которые кодируют ферменты, участвующие в метаболизме глиоксилата (рис. 1) [3–9]:

Рисунок 1. Генетические дефекты метаболизма глиоксилата, приводящие к трем типам первичной гипероксалурии (AGT — аланин-глиоксилатаминотрансфераза, GR — глиоксилатредуктаза, HPR — гидроксипируватредуктаза, HOGA — 4-гидрокси-2-оксиглутарат-альдолаза, GO — гликолат оксидаза, LDG — лактатдегидрогеназа, Cr–креатинин, СКФ — скорость клубочковой фильтрации)

Figure 1. Genetic defects in glyoxylate metabolism resulting in the three types of primary hyperoxaluria (AGT — alanine-glyoxylate aminotransferase, GR — glyoxylatereductase, HPR — hydroxypyruvatereductase, HOGA — 4-hydroxy-2-oxoglutarate aldolase, GO — glycolate oxidase, LDG — lactate dehydrogenase, Cr — creatinin, GFR — glomerular filtration rate)

Первичная гипероксалурия 1 типа

Заболеваемость ПГ1 в Европе составляет 1:100 тыс. новорожденных в год, распространенность колеблется от 1 до3 случаев на 1 млн населения в Европе и Северной Америке [3, 4]. Доля ПГ1 в структуре причин тХПН у детей, по данным национальных регистров США, Европы, Японии, составляет менее 1% [3, 6].

Патогенез. Ген AGXT локализован на хромосоме 2q37.3 и кодирует фермент AGT с молекулярной массой около 43 кДа [2, 3, 7]. В гене AGXT было идентифицировано более 200 гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутаций, которые обнаружены во всех 11 экзонах [13, 14]. Мутации, большинство из которых приводят к значительной или полной потере активности фермента, представляют собой преимущественно одиночные нуклеотидные замены (75%), включая мутации миссенс, нонсенс и сайт сплайсинга, реже делеции и инсерции [13, 14].

Эти мутации приводят к трем различным экспрессиям белка AGT и его активности [10]:

В одном исследовании у 48 пациентов с ПГ1, подтвержденной биопсией печени, проведено секвенирование всего гена AGXT, и у 47 обследованных выявлены мутации [15]. Когда данные секвенирования были ограничены 3 из 11 наиболее часто поражаемых экзонов (1, 4 и 7), молекулярный анализ смог обнаружить генетический дефект у 37 из 48 пациентов (77%).

Существует некоторая корреляция между генотипом и фенотипом для специфических мутаций гена AGXT. В частности, экскреция оксалата с мочой может быть значительно снижена у пациентов с наиболее распространенной мутацией p.Gly170Arg с помощью приема пиридоксина, что приводит к улучшению отдаленных результатов при установлении диагноза на ранних стадиях [16, 17]. Подобный положительный ответ на лечение пиридоксином также наблюдается у пациентов с мутациями p.Phe152Ile [18].

Оксалурия и поражение почек. Оксалат кальция плохо растворяется в жидкостях и основным путем его выведения из организма являются почки. У пациентов с ПГ1 экскреция оксалата с мочой превышает 1 ммоль/1,73 м 2 /сут (в норме 2 /сут) [19]. Избыточное выведение оксалата кальция с мочой сопровождается агрегацией кристаллов с развитием мочекаменной болезни (уролитиаза) и/или нефрокальциноза. Прогрессирование повреждения и асептического воспаления приводит к развитию интерстициального фиброза, ухудшению функции почек и в итоге к тХПН. Другие осложнения, связанные с мочекаменной болезнью, такие как инфекция и обструкция, также способствуют повреждению почек [19].

Наличие нефрокальциноза ассоциировано с повышенным риском развития почечной недостаточности, в то время как не выявлено такой связи с количеством камней и событий с ними связанных [20].

Клинические и лабораторные проявления. Возрастной диапазон при постановке диагноза ПГ1 составляет от 1 года до 50 лет и старше, что связано с выраженной неоднородностью проявлений заболевания. По данным международного регистра ПГ1, средний возраст появления симптомов составляет 5,5 лет [22]. В серии случаев из 155 пациентов из 129 неродственных семей первые симптомы (главным образом, почечные проявления) имели место в возрасте до 1 года у 26% и после 15 лет у 21% [17].

Пять клинических проявлений ПГ1 были описаны в зависимости от возраста дебюта и почечных проявлений [17, 23, 24]:

Задержка в диагностике нефрокальциноза / уролитиаза является распространенным явлением и приводит к значительному количеству пациентов с тХПН на начальном этапе [11]. Необходимость ранней диагностики крайне важна для начала интенсивной терапии, которая позволяет замедлить прогрессирование почечной недостаточности. В европейском регистре ESPN/ERA-EDTAсредний возраст появления первых симптомов составлял 4 года, а средний возраст при постановке диагноза ПГ — 7,7 лет [27]. В этой группе 43% пациентов имели тХПН на момент постановки диагноза.

Клинические проявления системного оксалоза на фоне существенного снижения фильтрационной функции почек включают [3, 6]:

Клинический диагноз ПГ1 следует заподозрить в следующих случаях [1, 3, 6, 22, 28]:

Помимо уролитиаза поражение почек может проявляться двумя различными состояниями: медуллярным нефрокальцинозом, который хорошо оценивается при УЗИ, и кортикальным нефрокальцинозом, который лучше определяется при компьютерной томографии (КТ). КТ также позволяет обнаружить отложения оксалата в других органах, таких как кишечная стенка, мышцы, артерии [1].

Экскреция оксалата с мочой. Клинический диагноз основывается на увеличении экскреции оксалата с мочой — > 1 ммоль/1,73 м 2 /сут (> 90 мг/1,73 м 2 /сут), при норме — ˂ 0,5 ммоль/1,73 м 2 /сут (˂ 45мг/1,73 м 2 /сут) [2]. У пациентов с ПГ суточное выделение оксалатов с мочой, как правило, в 2 и более раз выше, чем у здоровых детей. Концентрация оксалата в плазме остается нормальной, пока скорость клубочковой фильтрации > 40 мл/мин/1,73 м 2 [3].

Учитывая проблему сбора суточной мочи у младенцев и маленьких детей, оценку экскреции оксалатов у них проводят путем измерения соотношения оксалата и креатинина в разовой порции мочи. Хотя нормативные значения для соотношения оксалат / креатинин варьируют в зависимости от возраста и метода исследования, для скрининга гипероксалурии используют референсные значения, представленные в ряде публикаций [2, 6, 19].

Измерения оксалата в моче могут быть ложно низкими у пациентов с почечной недостаточностью. В этом случае (при СКФ ˂ 30 мл/мин/1,73 м 2 ) рекомендовано определение концентрации оксалата и гликолата плазмы [29]. В одном исследовании продемонстрировано, что у детей, нуждавшихся в гемодиализе, средние уровни оксалата плазмы были намного выше при ПГ1 по сравнению с другими причинами тХПН (126 против 44 мкмоль/л) [30].

Повышенная экскреция оксалата с мочой может наблюдаться у пациентов с избыточным потреблением оксалата (диетическая гипероксалурия) или у пациентов с повышенным всасыванием оксалата в кишечнике вследствие заболеваний тонкой кишки (кишечная гипероксалурия). Однако эти уровни обычно не так высоки, как у пациентов с ПГ1 [1, 28].

С целью дифференцирования первичной и вторичной гипероксалурии, а также различных типов первичной гипероксалурии требуется исследование экскреции органических кислот с мочой, таких как гликолевой (гликолата), глиоксиловой и L-глицериновой кислот (L-глицерата). При ПГ1 в 75% случаев определяется повышенная экскреция гликолата (норма ˂ 0,5 ммоль/1,73 м 2 /сут или ˂ 45 мг/1,73 м 2 /сут) [2, 6, 19]. У пациентов с ПГ2 наблюдается повышенный уровень L-глицерата (> 28 ммоль/моль креатинина) [31].

Генетическое исследование. Для окончательной диагностики ПГ1 необходимо проведение молекулярно-генетического исследования гена AGXT. Секвенирование всего гена позволяет выявлять мутации AGXT почти у всех пациентов с ПГ1 (98%). Секвенирование следующего поколения имеет сопоставимые диагностические характеристики с методами секвенирования первого поколения, обеспечивая быструю диагностику и снижение затрат [32].

Диагноз ПГ1 должен быть подтвержден до трансплантации печени, потому что остается неопределенным, необходима ли эта операция для пациентов с ПГ2.

Пренатальная диагностика может быть проведена путем тестирования ДНК ворсин хориона (12 неделя гестации) или фетальных клеток (амниоцентез на 18 неделе гестации) [3, 6]. Предимплантационная диагностика ПГ также возможна.

Биопсия печени. Если генетический анализ недоступен или генная мутация не была идентифицирована у пациента, у которого есть серьезные клинические подозрения на ПГ1, необходима биопсия печени для подтверждения диагноза до трансплантации печени [1, 6].

Дополнительные исследования. После подтверждения диагноза ПГ1 проводится оценка структурных и функциональных нарушений потенциально пораженных органов, особенно при снижении СКФ ˂ 30 мл/мин/1,73 м 2 [3, 6]:

У пациентов с системным оксалозом план обследования также включает осмотр офтальмолога (включая фундоскопию), определение плотности костной ткани, проведение эхокардиографии.

Лечение. Целью лечения ПГ1 является предотвращение отложения оксалата кальция в органах и тканях путем снижения его выработки и концентрации в моче. Ранняя диагностика и своевременно начатое лечение имеют решающее значение для сохранения функции почек. Консервативная терапия должна начинаться сразу, как только диагноз ПГ1 заподозрен, и включать следующие мероприятия [1, 3, 6, 19, 28, 33]:

В настоящее время не получено убедительных клинических данных эффективности использования пробиотика — Oxalobacter formigenes (облигатные анаэробные бактерии, естественно колонизирующие желудочно-кишечный тракт), который метаболизирует оксалаты в кишечнике, препятствуя их всасыванию [35].

Следующие исследования продемонстрировали эффективность медикаментозного лечения у пациентов раннего возраста с ПГ1 с относительно нормальной функцией почек:

Будущие стратегии лечения. Новые направления медикаментозной терапии ПГ1 включают в себя:

Урологическое лечение требуется у пациентов с мочекаменной болезнью при развитии обструкции мочевыводящих путей. Нефростомия, уретероскопия и мочеточниковый JJ-стент являются предпочтительными вмешательствами для этих целей. Не рекомендуется открытое хирургическое удаление камней, поскольку это сопряжено с развитием острой почечной недостаточности, а также экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия, которая потенциально может повредить почку при наличии в ней нефрокальциноза и микролитиаза [3, 6].

Диализ. Максимальное выведение оксалатов с помощью стандартных режимов гемодиализа (ГД) и перитонеального диализа (ПД) составляет от 950 до 1440 мкмоль/день, что значительно ниже суточной выработки оксалата от 3500 до 7500 мкмоль у пациентов с ПГ1 [41, 42]. Додализный уровень оксалата плазмы колеблется от 100 до 200 мкмоль/л с 60–80% снижением после ГД. Тем не менее оксалат плазмы возвращается к 80% от значения до диализа в течение 24 ч и 95% через 48 ч после его окончания [30]. Как следствие, несмотря на стандартную поддерживающую диализную терапию, оксалат плазмы обычно превышает 30 мкмоль/л в течение значительного времени между процедурами диализа, тем самым увеличивая прогрессирование системного оксалоза.

Пациентам, достигшим тХПН, требуется оптимизация заместительной почечной терапии для адекватной элиминации оксалатов [1, 3]:

У многих пациентов даже интенсивная диализная терапия остается недостаточной. Интенсификация диализа может быть полезна перед трансплантацией почки, чтобы предотвратить последующее повреждение аллотрансплантата.

Трансплантация. Оптимальная стратегия трансплантации для пациентов с ПГ1 остается неопределенной [43]. Доступны три варианта пересадки:

Независимо от того, когда сделан выбор трансплантации, процедура должна выполняться в центре, имеющем опыт трансплантации и ухода за пациентами с ПГ.

Следующие исследования демонстрируют преимущества комбинированной трансплантации печени и почек:

После трансплантации происходит постепенная мобилизация депозитов оксалата из тканей и повышается их экскреция с мочой, которая может сохраняться в течение двух или даже более лет до удаления всех запасов из организма [43]. У пациентов, перенесших комбинированную трансплантацию печени и почек, применяются те же стратегии лечения для уменьшения гипероксалурии, что и при изолированной пересадке почки. Это включает повышенное потребление жидкости, прием ортофосфата, цитрата калия, оксида магния и у чувствительных пациентов — пиридоксина. Медикаментозное лечение прекращается, когда экскреция оксалатов с мочой возвращается к нормальным значениям. Двухстороннее удаление собственных почек во время трансплантации уменьшает запасы оксалатов [46].

Последовательная трансплантация печени и почек. Другим вариантом является последовательная трансплантация (первая печень с последующей трансплантацией почки), которая проводится у детей с ПГ1 и тХПН [47, 48]. Обоснование, лежащее в основе этого подхода, заключается в том, что первоначальная трансплантация печени позволяет проводить интенсивный диализ, чтобы очистить от запасов оксалатов ткани пациентов, которые длительное время находились на диализе, снижая риск в последующем повреждения пересаживаемой почки. Кроме того, последовательная трансплантация может быть выполнена маленьким реципиентам, у которых комбинированная одновременная пересадка невозможна из-за анатомических причин или нестабильности пациента [44, 48].

Изолированная трансплантация печени. Изолированная трансплантация печени была предложена для пациентов с ПГ1 и быстрым прогрессированием ХБП, которые все еще имели скорость клубочковой фильтрации от 40 до 60 мл/мин/1,73 м 2 [47]. По данным многочисленных работ показано, что превентивная изолированная трансплантация печени приводит к долгосрочному улучшению функции почек у этой группы пациентов [47, 49, 50].

Однако для трансплантации печени требуется нативная гепатэктомия, потому что любые оставшиеся дефектные клетки будут продолжать производить большое количество оксалатов. Значительная заболеваемость и смертность, связанные с этой операцией, привели к колебаниям в пользу превентивной трансплантации печени при отсутствии значительной почечной недостаточности [51]. В частности, улучшение выживаемости почек, связанное с ранней диагностикой и началом интенсивной медикаментозной терапии, также способствовало нежеланию принять этот подход [3]. В одной серии случаев из 13 пациентов два пациента, которым предстояла последовательная трансплантация печени и почек, умерли после начальной пересадки печени в раннем послеоперационном периоде [44].

Изолированная трансплантация почки на современном этапе практически не рассматривается при ПГ1 из-за высокой частоты потерь аллотрансплантатов, повреждаемых мобилизованными из тканей оксалатами:

Изолированная трансплантация почки может быть вариантом у отдельных пациентов с гомозиготными мутациями p.Gly170Arg или p.Phe152lle, которые реагируют на терапию пиридоксином [3, 53]. Изолированная пересадка почки также может быть вариантом у взрослых с поздней формой заболевания.

Первичная гипероксалурия 2 типа

Первичная гипероксалурия 2-го типа — это аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене GRHPR, который располагается на хромосоме 9p13.2 и кодирует ферменты глиоксилат и пируватредуктазу (рис. 1) [7]. Описано 30 GRHPR мутаций, которые включают делеции, инсерции, миссенс и нонсенс мутации [5]. Наиболее распространенной мутацией является удаление одной пары оснований в экзоне 2 (c.103delG), которая встречается у 40% пациентов [7].

При ПГ2 увеличивается количество глиоксилата и гидроксипирувата, которые превращаются лактатдегидрогеназой в оксалат и L-глицерат (рис. 1). Эти метаболиты выделяются в избыточном количестве с мочой.

Клинические проявления. Ранее считалось, что пациенты с ПГ2 лучше сохраняют почечную функцию и имеют низкий риск развития тХПН по сравнению с ПГ1. Однако в самой большой опубликованной серии случаев сообщается о худшем прогнозе — у четверти пациентов из этой когорты развилась тХПН [54, 55].

По данным исследования, включавшего 101 пациента со средним периодом наблюдения 12,4 года, представлена характеристика ПГ2 [54]:

Первичные клинические проявления ПГ2 связаны с рецидивирующими эпизодами уролитиаза, который проявлялся гематурией, почечной коликой, инфекцией мочевых путей и редко обструкцией мочевыводящих путей [54, 55].

Диагноз ПГ2 может быть заподозрен при выявлении мочекаменной болезни в детском возрасте и повышенной экскреции оксалатов и L-глицерата с мочой (> 28 ммоль/моль креатинина) [31, 56, 57].

Окончательный диагноз ПГ2 устанавливается на основании:

Лечение. Лечение ПГ2 преследует те же цели, что и ПГ1, а мероприятия направленные на это подробно описаны ранее: повышенное потребление жидкости, прием ортофосфата, цитрата калия, оксида магния. В отличие от ПГ1, терапия пиридоксином не снижает выработку оксалатов и не рекомендована при ПГ2 [7].

У пациентов, которые прогрессируют до тХПН, рекомендованным подходом была изолированная трансплантация почки [19, 43]. Однако немедленный рецидив и последующая потеря трансплантата были зарегистрированы у ребенка с ПГ2 после такой операции [58]. У взрослого пациента сообщалось о комбинированной пересадке печени и почки, что привело к нормализации уровня оксалата плазмы, оксалата и L-глицерата мочи [59]. Требуется дополнительная информация, чтобы определить, показана ли трансплантация печени у пациентов с ПГ2 [5].

Первичная гипероксалурия 3 типа

Первичная гипероксалурия 3-го типа имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и обусловлена мутациями в гене HOGA1 (ранее ген DHDPSL), который кодирует митохондриальный фермент 4-гидрокси-2-оксоглутарат-альдолазу [8, 9, 12, 60, 61]. Этот фермент, экспрессируемый в печени и почках, является конечной стадией пути деградации гидроксипролина в митохондриях и катализирует расщепление 4-гидрокси-2-оксоглутарата (HOG) до пирувата и глиоксилата (рис. 1) [9]. Идиопатические камни оксалата кальция выявлялись у лиц с гетерозиготными мутациями гена HOGA1 [62].

ПГ3 обычно дебютирует в раннем возрасте (средний возраст 2 года) с симптомов, обусловленных рецидивирующей мочекаменной болезнью (гематурия, боль и/или инфекция мочевыводящих путей) [12, 61]. Гипероксалурия часто ассоциирована с гиперкальциурией [62]. Повышенная экскреция с мочой гидрокси-оксоглутарата может быть использована для диагностики заболевания (в норме экскреция HOG ˂ 40 мкмоль/1,73 м 2 /сут) [63]. В отличие от двух других форм ПГ, ПГ3 становится клинически бессимптомной в дальнейшей жизни, без рецидивов уролитиаза после шести лет [8]. Пациенты обычно не прогрессируют до почечной недостаточности [60, 61], хотя у некоторых может отмечаться умеренное снижение СКФ [64].

Источник