Гипергомоцистеинемия что это такое у детей лечение
Гомоцистеин при планировании беременности
Аминокислоту, вырабатываемую организмом из метионина (получаемого из белков), называют гомоцистеином. Этот компонент в период вынашивания ребенка оказывает влияние на качество плацентарного кровообращения, а значит и на правильное развитие плода. Поэтому при планировании беременности замеряют и контролируют уровень гомоцистеина, особенно в ситуациях, когда необходимо улучшить прогнозы успешного вынашивания.
Кому показан анализ на гомоцистеин в период планирования беременности
Исследование крови на концентрацию гомоцистеина не включено в перечень обязательных обследований, так как в норме после наступления беременности показатель плавно снижается и восстанавливается до обычного уровня вскоре после родов. Сдать анализы необходимо при следующих показаниях:
Обследование на уровень гомоцистеина проводят при диагностике бесплодия, после исключения инфекционной природы заболевания и возможного влияния гормональных факторов.
Причины пониженного и повышенного гомоцистеина
Нормой считаются показатели концентрации гомоцистеина от 4,5 до 13, 5 мкмоль/л, но оценивать результат должен лечащий врач. Риски для успешного вынашивания растут при показателях выше 7-8 мкмоль/л и ниже 6 мкмоль/л.
Низкий уровень гомоцистеина встречается достаточно редко. Причинами такого состояния может стать курс лечения некоторыми медикаментозными препаратами (пеницилламином, ацетилцистеином, бетаином), ускоряющими метаболизм гомоцистеина, а также такие состояния как гипертириоз или начальная стадия развития сахарного диабета.
Высокий уровень гомоцистеина (8-10 мкмоль/л) провоцирует злоупотребление кофеиносодержащими напитками, курение, гиподинамия, сахарный диабет и некоторые расстройства психики. Состояние также может иметь медикаментозную природу, развиваться после курса терапии с применением циклоспорина, теофиллина, диуретиков, фибратов и некоторых других лекарств.
Осложнения, которые может провоцировать повышение уровня гомоцистеина в крови
Помимо того, что повышенная концентрация гомоцистеина может в некоторой степени способствовать ненаступлению беременности, в процессе вынашивания увеличиваются риски развития:
Высокий гомоцистеин во время беременности может способствовать преждевременным родам и пониженному весу плода, а также различным аномалиям его развития.
Что делать при высоком уровне гомоцистеина
Для снижения повышенного гомоцистеина рекомендуется:
Борьбу с гиподинамией начинают с ежедневных прогулок и простых нагрузок (например, плавания или велосипедной езды). Нормальную концентрацию гомоцистеина помогают восстановить витаминные комплексы «Нейровитан», «Ангиовит» и «Неуробекс». В ряде случаев врач может рекомендовать не прием таблеток, а курс внутримышечных инъекций.
Женщине с высоким гомоцистеином, планирующей беременность, показана диета со сниженным уровнем метионина и увеличением употребления продуктов с высоким содержанием витаминов группы В и фолиевой кислоты. В рационе уменьшают количество пищи с высоким содержанием животного белка (яиц и мяса, особенно курицы и свинины), продуктов из пшеничной муки, увеличивая растительную составляющую (зеленые овощи и цитрусовые), количество бобовых, молочных продуктов, рыбы и печени.
Гомоцистеин и нейродегенеративные заболевания
Зависимость между уровнем гомоцистеина (Г) и риском развития нейродегенеративных нарушений и нейропсихиатрических заболеваний изучена наиболее хорошо. Сотрудники Института Клинической Химии и Лабораторных Методов Исследований Университета Saarlandes, г.Хомбург, Германия в своем обзоре указывают, что гипергомоцистеинемия – частое явление у лиц с болезнью Паркинсона, особенно получающих лечение препаратом L-dopa, а также у лиц с рассеянным склерозом, депрессиями, эпилепсией. Повышение уровня Г в крови выше 12 микромоль/л – значимый фактор риска для развития таких патологий и чем выше уровень Г, тем выше вероятность их развития.
Гипергомоцистеинемия
Сотрудниками Отдела Пищи и питания Национального Университета Chonnam, Корея такая же зависимость изучались и у пожилых жителей Кореи. Для этой цели у мужчин и женщин в возрасте 27-72 года оценивали уровень Г, витаминов В12 и фолиевой кислоты. Содержание Г было выше у мужчин (11.18), чем у женщин (9.20 микромоль/л) и резко повышалось с возрастом. Напротив, содержание витаминов в крови у мужчин было достоверно ниже. Авторы рассматривают такую невыгодную ситуацию для мужчин как значимый фактор повышенного риска у них сердечно-сосудистых и нейродегенеративных возрастных заболеваний, а профилактическое применение витаминов В12 и фолиевой кислоты – как эффективную меру их предупреждения (J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2002).
Применение фолиевой кислоты и витамина В12 совместно либо по отдельности для профилактики возрастных нарушений психики и их лечения у пожилых людей обсуждают сотрудники Отдела Психиатрии Клиник John Radcliffe, Оксфорд, Великобритания. Для этой цели ими был проведен обзор данных девяти клинических рандомизированных исследований из специализированного Кохрановского Регистра информации, а также баз данных MEDLINE, EMBASE, CINAHL, PsychINFO, LILACS за период 2003-2007 г.г. Что касается положительных результатов, то в одной работе при применении в течение трех лет фолиевой кислоты в дозе 800 микрограмм у пожилых людей с высоким уровнем Г показано достоверное улучшение умственных способностей участников. В одном из четырех исследований, проведенных с привлечением пожилых с болезнью Альцгеймера, получавших специализированное медикаментозное лечение, при дополнительном применении у них фолиевой кислоты в дозе 1 милиграмм в день отмечено улучшение, судя по результатам нескольких тестов. В нескольких работах показано снижение уровня Г при совместном применении витаминов В12 и фолиевой кислоты, но улучшения умственных способностей у участников исследований не выявлено. В целом, авторы обзора считают, что определенные эффекты витаминотерапии для профилактики возрастных нарушений психики есть, но количество таких исследований недостаточно (Cochrane Database Syst Rev. 2008).
Сотрудниками медицинской компании Health Quality Ontario, Канада также составлен обзор по зависимости между уровнем Г и частотой слабоумия и снижения конитивных функций у пожилых людей, а также возможностью коррекцией этих нарушений витамином B12. Авторы использовали результаты 25 исследований, приведенных в базах данных MEDLINE, Embase, EBSCO Cumulative Index to Nursing, Allied Health Literature (CINAHL), the Cochrane Library, базе данных Centre for Reviews and Dissemination с января 2002 по август 2012 г.г. Авторы полагают, что, действительно, существует связь между гипергомоцистеинемией и частотой слабоумия. Авторы сделали вывод, что применение витамина В12 снижает уровень Г, но не улучшает конитивные функции. Вместе с тем, применение этого витамина при любой форме введения – в виде инъекций или таблеток, предупреждает атрофию головного мозга (Ont Health Technol Assess Ser. 2013).
Сотрудниками Парамедицинской Школы Медицинского Университета г. Машад, Иран также изучалась зависимость между содержанием в крови у пожилых жителей страны (мужчин и женщин старше 65 лет) Г и витаминов В12 и фолиевой кислоты и частотой нейроконитивных и психологических нарушений. Авторы работы показали, что частота таких нарушений выше у людей с более высоким уровнем Г и низким уровнем витаминов и полагают, что тест на определение содержания этих соединений может быть важным прогностическим признаков развития заболеваний (Iran J Basic Med Sci. 2013).
Сотрудники Отдела Неврологии Военно-Морского Госпиталя, Гданск, Польша обсуждают роль гипергомоцистеинемии в патогенезе болезни Паркинсона и сопровождающих ее нейропатиях, а также других нейродегенеративных состояний. Авторы полагают, что препарат Леводопа, обычно применяемый для лечения таких больных, способствует еще большему повышению уровня Г. Гипергомоцистеинемия может даже вызывать у этих больных явления атероматоза – распада нервной ткани с образованием жировых субстанций. Действенным средством профилактики таких изменений авторы считают применение витаминов группы В, способных снижать уровень Г в крови (Przegl Lek. 2013).
Еще одним расстройством функции головного мозга, зависящим от уровня Г, является аутизм (этим заболеванием страдал герой Дастина Хоффмана в фильме «Человек дождя»). Обзор на эту тему составлен сотрудниками Исследовательского Центра Психиатрии и Поведенческих наук Медицинского Университета г. Шираз, Иран. Авторы обнаружили, что при этом заболевании в крови у пациентов возрастает уровень Г и глутамата, в то время, как уровень триптофана и глутамина падают (напомним, что глутамин и глутамат, или глутаминовая кислота – совершенно различные аминокислоты, обладающие различными свойствами). Эти данные предварительные и зависят от многих факторов, но дальнейшее исследование в этом направлении представляет большой интерес (Dis Markers. 2013).
Таким образом, действительно, повышение уровня гомоцистеина для организма отнюдь не безразлично и рассматривается как важный и информативный маркер развития самых различных патологий. Важно то, что в большинстве случаев предупредить гомоцистеинемию и, соответственно, снизить риск заболеваний не только возможно, но и достаточно просто – для этого лишь необходимо увеличить прием витаминов группы В. В первую очередь это касается людей преклонного возраста.
Гипергомоцистеинемия как этиологический фактор репродуктивной недостаточности при тромбофилии
Внутриклеточный обмен гомоцистеина.
При невозможности полноценного реметилирования гомоцистеина или его превращения в цистеин, развивается состояние гипергомоцистеинемии.
В течение жизни концентрация гомоцистеина в крови постепенно повышается. До периода полового созревания уровни гомоцистеина у мальчиков и девочек примерно одинаковы (около 5 мкмоль/л). В период полового созревание уровень гомоцистеина повышается до 6-7 мкмоль/л, у мальчиков это повышение более выражено, чем у девочек. У взрослых уровень гомоцистеина колеблется в районе 10-11 мкмоль/мл, у мужчин этот показатель обычно выше, чем у женщин. С возрастом уровень гомоцистеина постепенно возрастает, причем у женщин скорость этого нарастание выше, чем у мужчин. Постепенное нарастание уровня гомоцистеина с возрастом объясняют снижением функции почек, а более высокие уровни гомоцистеина у мужчин — большей мышечной массой.
Уровень гомоцистеина в крови может повышаться по многим причинам. Одним из факторов является повышенное поступление метионина с пищей. Поэтому во время беременности дополнительное назначение метионина в таблетках, до сих пор практикуемое некоторыми врачами, следует проводить с осторожностью и под контролем уровня гомоцистеина. Самыми частыми причинами повышения уровня гомоцистеина являются витаминодефицитные состояния. Особенно чувствителен организм к недостатку фолиевой кислоты и витаминов В6, В12 и В1. Повышенную склонность к гипергомоцистеинемиии имеют курящие. Потребление больших количеств кофе является одним из самых мощных факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови. У лиц, выпивающих более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2-3 мкмоль/л выше, чем у не пьющих кофе. Предполагается, что негативное действие кофеина на уровень гомоцистеина связано с изменением функции почек, а с другой стороны, через взаимодействие с витамином В6 (снижая его уровень). Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни. Умеренные физические нагрузки способствуют снижению уровня гомоцистеина при гипергомоцистеинемии. Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют росту гомоцистеина в крови (ингибиция метионин-синтетазы ацетальдегидом, снижение уровня фолатов, витамина В12 и/или В6).
На уровень гомоцистеина влияет прием целого ряда лекарств. Механизм их действия может быть связан с влиянием на действие витаминов, на продукцию гомоцистеина, на функцию почек, и на уровень гормонов. Особенное значение имеют метотрексат (антагонист фолиевой кислоты, часто применяется для лечения псориаза), противосудорожные препараты (фенитоин и др., опустошают запасы фолиевой кислоты в печени), закись азота (препарат, использующийся при наркозе и при обезболивании родов, инактивирует витамин В12), метформин (препарат, использующийся для лечения сахарного диабета и синдрома поликистозных яичников) и антагонисты Н2-рецепторов (влияют на всасывание витамина В12), эуфиллин (подавляет активность витамина В6, часто применяется в акушерских стационарах для лечения гестозов). На уровень гомоцистеина может неблагоприятно влиять прием гормональных контрацептивов, но это бывает не всегда. Еще одним фактором, способствующим повышению уровня гомоцистеина, являются некоторые сопутствующие заболевания. Самыми важными из них являются витаминодефицитные состояния и почечная недостаточность. Заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, псориаз и лейкозы могут способствовать значительному росту уровня гомоцистеина в крови. Одной из главных причин витаминодефицитных состояний, приводящих к гипергомоцистеинемии, являются заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции). Это объясняет более высокую частоту сосудистых осложнений при наличии хронических заболеваний ЖКТ, а также то, что при В12-витаминодефиците частой причиной смерти служит не анемия, а инсульты и инфаркты.
Участие гомоцистеина в запуске тромбозов
При функциональной недостаточности фермента или снижении количества витамина В12 гомоцистеин еще не элиминируется за пределы клетки, а подвергается воздействию фермента СВS при каталитическом участии витамина В6 и через промежуточный продукт цистатионин необратимо трансформируется в цистеин. Если обе реакции не протекают внутри клетки, то гомоцистеин элиминируется в межклеточное пространство и кровоток. Это своеобразная защитная реакция от токсического влияния гомоцистеина на клетку. Повышенный уровень гомоцистеина вызывает повреждение сосудистой ткани, нарушая коагулянтный баланс. При этом гомоцистеин может оказывать как непосредственное цитотоксическое влияние на эндотелий, так и повреждать его посредством других молекул. Одновременно усиливается потребление оксида азота, который используется для нейтрализации гомоцистеина. Неутилизироваиный гомоцистеин подвергается аутоокислению с образованием Н2О2, супероксидных и гидроксильных радикалов, повреждающих эндотелий. Кроме того, под влиянием гомоцистеина происходит чрезмерная пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой системы.
Повышенный уровень гомоцистеина вызывает активацию и гиперагрегацию тромбоцитов. Характерным является повышение уровня агониста агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора тромбоксана А2.
Гомоцистеин сам по себе обладает прокоагулянтный свойствами, вызывая активацию XII фактора, V фактора и тканевого фактора. Другими возможными механизмами является снижение активности антитромбина III и эндогенного гепарина, как в циркуляции, так и на эндотелии, а также уменьшение содержания на поверхности внутренней выстилки сосуда тромбомодулина.
Учитывая особенности физиологической адаптации системы гемостаза к беременности, абсолютное большинство генетических и приобретенных форм тромбофилии клинически проявляются именно в течение гестационного процесса, и как оказалось, не только в форме тромбозов, но и в форме типичных акушерских осложнений. Процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты представляется многоступенчатым процессом эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной регуляцией, который объективно нарушается при тромботической тенденции и в случае генетических дефектов свертывания. И проявляться эти нарушения могут на всех сроках беременности, начиная с момента зачатия. Микротромбообразование и нарушения микроциркуляции при гипергомоцистеинемии приводят к целому ряду акушерских осложнений. Нарушение плацентарной функции при этом возникает в результате микротромбозов в межворсинчатом пространстве и сосудах плаценты и сопутствующего тромбофилии дисбаланса между тромбоксаном А2 и простациклином, приводящим к спазму спиральных артерий и резкому повышению резистентности сосудистого русла матки.
Нарушение плацентации и фетоплацентарного кровообращения (изменение качества спиральных артерий и нарушение процесса инвазии их в трофобласт) могут быть причиной репродуктивной недостаточности на ранних сроках: невынашивания беременности и бесплодия в результате дефектов имплантации зародыша. На более поздних стадиях беременности гипергомоцистеинемия является причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Это приводит к рождению детей с низкой массой тела и снижению функциональных резервов всех жизнеобеспечивающих систем новорожденного и развития целого ряда осложнений периода новорожденности.
Гипергомоцистеинемия может быть одной из причин развития генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего токсикоза (гестоза): нефропатии, преэкламсии и экламсии. Для гипергомоцистеинемии характерно развитие тяжелых, часто неуправляемых состояний, которые могут приводить к досрочному прерыванию беременности по медицинским показаниям. Рождение незрелого недоношенного ребенка в таких случаях сопровождается высокой детской летальностью и большим процентом неонатальных осложнений.
Сдавайте анализы постоянно в одной и той же лаборатории – и вашему врачу будут примерно известны Ваши личные показатели нормы и любое отклонение от нормы будет сразу им замечено.
Роль гипергомоцистеинемии в генезе неразвивающейся беременности и начавшегося выкидыша
О статье
Для цитирования: Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Файзуллин Л.З. и др. Роль гипергомоцистеинемии в генезе неразвивающейся беременности и начавшегося выкидыша. РМЖ. 2005;17:1110.
В настоящее время проблема невынашивания беременности по своей социальной значимости занимает одно из ведущих мест в современном акушерстве. Решение ее является весьма сложной задачей и требует привлечения последних достижений медицинской науки и практики. Частота данной патологии составляет 20–25% от числа всех беременностей [2].
Особого внимания заслуживает проблема привычного невынашивания беременности. Среди различных ее форм особое место занимает несостоявшийся аборт (missed abortion), или неразвивающаяся беременность (НБ), под которой понимают внутриутробную гибель эмбриона (плода), не сопровождающуюся его самопроизвольным изгнанием из полости матки с задержкой плодного яйца на неопределенно долгое время (критерии ВОЗ, 1980) [16]. Частота данной патологии в структуре репродуктивных потерь довольно высока – 10–20% [8,24]. Задержка погибшего плодного яйца в матке отрицательно сказывается на последующей репродуктивной функции женщины, угрожает ее здоровью и жизни, в том числе и за счет (в различной степени выраженных) гемостазиологических осложнений [13,30]. Надо отметить, что при привычном невынашивании в первом триместре беременности в 75% случаев сначала погибает плод, а затем появляются те или иные симптомы прерывания беременности, и только благодаря возможностям УЗИ диагноз «анэмбриония», или «неразвивающаяся беременность», врач может поставить до появления ее симтоматики [22,24].
Этиология невынашивания вообще и неразвивающейся беременности, в частности, чрезвычайно разнообразна и зависит от многих факторов. Большинство причин достаточно хорошо изучены, разработаны алгоритмы диагностики и лечения. Однако, по разным данным, в 20–40% случаев причина привычной потери беременности, неразвивающейся беременности остается до конца неясной [11,23,25].
В последние годы появились данные о важной роли гипергомоцистеинемии (ГГЦ) в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений при различных заболеваниях, в том числе в акушерской практике. Впервые связь между гомоцистеинурией и сосудистыми расстройствами описал Gibson et al. в 1964 году. В дальнейшем K. McCully доказал связь между повышенным уровнем гомоцистеина в крови и ранним развитием атеросклероза. Впоследствии во многих исследованиях была доказана роль ГГЦ в патогенезе раннего инфаркта миокарда и тромбоваскулярной болезни, развитии тромбоза глубоких и поверхностных вен, тромбоза сонных артерий, болезни Крона, некоторых психических заболеваний (эпилепсия) и др. Имеются данные о связи ГГЦ с развитием синдрома Дауна [52].
В последние же годы ГГЦ связывают с акушерской патологией, включая привычные выкидыши, гестозы, ПОНРП, дефекты нервной трубки у плода, плацентарную недостаточность, задержку внутриутробного развития плода (ЗВУР) [20,26,39,40,48,50,51,53].
Гомоцистеин – это аминокислота, содержащая сульфгидрильную группу, являющуюся продуктом метаболизма (деметиляции) пищевого метионина, которого много в животном белке. В плазме он находится в 4–х формах: примерно 1% циркулирует в виде свободного тиола; 70–80% связано дисульфидными мостиками с белками плазмы, обычно альбумином; а оставшиеся 20–30% комбинируются друг с другом, образуя димер гомоцистеина, или с другими тиолами, имеющими в своем составе цистеин, образуя смешанный дисульфид гомоцистеин–цистеина. Термин «общий гомоцистеин плазмы (сыворотки)» относится к пулу всех 4–х форм гомоцистеина (ГЦ) [7].
Гомоцистеин метаболизируется путем реметиляции или транссульфурации. Процесс метаболизма происходит с участием витаминов – фолатов, В2, В6, В12 и других.
ГГЦ сама по себе является мультифакториальным процессом, с вовлечением различных аспектов метаболизма гомоцистеина. Нормальное содержание гомоцистеина в крови составляет 5–15 мкмоль/л. Уровень выше этого показателя разделяют на легкую (16–30), среднюю (31–100) и тяжелую (более 100) ГГЦ [7,12]. Однако у беременных концентрация ГЦ в крови значительно ниже, чем у небеременных, и составляет 3–4 мкмоль/л [1,57].
ГГЦ могут вызывать многие факторы. К ним относятся: генетические аномалии (мутации в генах таких важных ферментов, как цистатион–В–синтетазы (CBS), метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)), пищевой дефицит фолатов и витаминов группы В, а также различные заболевания и лекарственные препараты, приводящие к снижению фолатов в плазме крови [7,12].
Особого внимания заслуживают генетические дефекты. Наиболее частой генетической причиной тяжелой ГГЦ и классической гомоцистеинурией (врожденной) является гомозиготная мутация CBS. Частота встречаемости этой патологии в общей популяции – 1 на 300 тысяч, а результатом является увеличение уровня ГЦ натощак вплоть до 40–кратного от нормы. Такой дефект наследуется по аутосомно–рецессивному типу. Клинические проявления включают дислокацию хрусталика и другие глазные осложнения, задержку умственного развития (примерно в 50% случаев), деформации скелета, ранний атеросклероз и атеротромботические (сосудистые) осложнения. Примерно у половины нелеченных гомозигот сосудистые осложнения наблюдаются до 30–летнего возраста. Гетерозиготная форма проявляется ГГЦ средней степени, встречается чаще и составляет 0,3–1% в общей популяции [17,18].
Наиболее частым ферментным дефектом, который связан с умеренным повышением уровня ГЦ, является мутация в гене, кодирующем MTHFR. MTHFR катализирует переход фолиевой кислоты в ее активную форму. На сегодняшний день описано 9 мутаций гена MTHFR, расположенного в локусе 1р36.3. Самой частой из них является замена С677Т (в белке MTHFR – замещение аланина на валин), которая проявляется термолабильностью и снижением активности фермента MTHFR. Замечено, что повышение содержания фолатов в пище способно предотвратить повышение концентрации ГЦ в плазме [12,17].
Повышение уровня гомоцистеина в плазме крови напрямую коррелирует с угнетением синтеза тромбомодулина, понижением активности АТ–III и эндогенного гепарина, а также с активацией выработки тромбоксана А2 [10]. В дальнейшем подобные изменения вызывают микротромбообразование и нарушения микроциркуляции, что, в свою очередь, играет существенную роль в патологии спиральных артерий и развитии акушерских осложнений, связанных с изменением маточно–плацентарного кровообращения.
На ранних сроках беременности ГГЦ может быть связана с нарушением плацентации, фетоплацентарного кровотока и, следовательно, с невынашиванием беременности. На более поздних сроках (II, III триместры) – с развитием хронической плацентарной недостаточности, ПОНРП, хронической внутриутробной гипоксии плода, гипотрофии плода и ряда осложнений периода новорожденности [7]. Согласно данным А.Д. Макацария (2001) мутация MTHFR и сопровождающая ее ГГЦ были обнаружены у 45% обследованных женщин с привычной потерей беременности. У пациенток с беременностью, осложненной плацентарной недостаточностью, ЗВУР, антенатальной гибелью плода – ГГЦ определяется в 22% случаев [17,18].
ГГЦ также связана с развитием генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего гестоза [27]. При гестозе происходит достоверное повышение содержания ГЦ в крови по сравнению с неосложненной беременностью и имеется прямая корреляция со степенью тяжести гестоза [1,20,26]. Все эти утверждения в равной степени относятся и к мутации MTHFR, которая является самой частой причиной ГГЦ. Так, по литературным данным, у беременных с гестозом значительно повышена частота выявления мутации MTHFR C677T. Наиболее часто она встречается при тяжелых формах гестоза (77,8%) и повторном гестозе (86,7%). У женщин с мутацией достоверно повышен риск развития тяжелого гестоза при последующих беременностях (53,8%) [1,26].
При всем многообразии проявлений, патогенетическая профилактика и лечение ГГЦ различного генеза подразумевает назначение фолиевой кислоты, как до зачатия, так и в течение всей беременности и периода лактации в дозе не менее 4 мг/сут., а при выраженном дефиците фолата, при гомозиготной мутации MTHFR и средней и тяжелой ГГЦ доза фолиевой кислоты увеличивается до 4 (6–8) мг в сутки. При необходимости добавляется общепринятая антикоагулянтная и дезагрегантная терапия. Надо учитывать также, что повреждение сосудистой стенки в условиях ГГЦ происходит с участием продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Следовательно, при ГГЦ нежелательны озонотерапия и гипербарическая оксигенация, которые усиливают ПОЛ и способствуют активации тромбоцитов и эндотелиоцитов, усугубляя тем самым тромбофилический эффект гомоцистеина [6,12]. Кроме того, необходимо назначение витаминов группы В: В1, В6, В12 (1 мг/сут.). Терапия такими простыми и безопасными препаратами позволяет значительно снизить или даже нормализовать уровень ГЦ [43,49,54,56]. Оптимальное соотношение витаминов группы В и фолиевой кислоты обеспечивается в препарате «Мульти–табс В–комплекс». Необходимая дозировка его составляет 1–3 таблетки в сутки, в зависимости от выраженности ГГЦ. Компоненты препарата обладают оптимальной биодоступностью, а таблетированная форма обеспечивает удобство приема.
Мутация MTHFR и ГГЦ, безусловно, играют важную роль в структуре репродуктивных потерь и акушерских осложнений. Следовательно, необходим скрининг в группах риска, что позволит установить причину и патогенетически правильно проводить профилактику осложнений для снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности.
Совместно с лабораторией клинической иммунологии (руководитель – чл.–корр. РАМН, профессор Г.Т. Сухих) было обследовано 120 женщин в возрасте от 18 до 38 лет. I группу составили 40 пациенток с неразвивающейся беременностью; II группу – 40 пациенток с прогрессирующей беременностью и явлениями начавшегося выкидыша (из них привычным невынашиванием страдали 77,5%) и III группу – 40 здоровых беременных. Всем беременным проводилось комплексное обследование, включавшее обследование на инфекции, гормональное, иммунологическое и др. Исследовалась также система гемостаза: тромбоэластограмма на приборе Hellige (Германия), с определением r+k, ma, ИТП; агрегационная активность тромбоцитов с АДФ на агрегометре Chronolog (США), определялись показатели концентрации фибриногена, АЧТВ, АВР, ПТИ, РКМФ. Проводилось обследование на генетические факторы тромбофилии (мутации C677T в гене MTHFR, G1691A (Leiden) в гене фактора V, G20210A в гене протромбина) методом аллель–специфической ПЦР со стандартными праймерами и последующим анализом на приборе для каппилярного электрофореза «Мультиген». В качестве молекулярного фактора тромбофилии определяли уровень гомоцистеина (ГЦ) в плазме венозной крови с использованием поляризационного флуоресцентного иммунного анализатора IMх фирмы Bio Rad Laboratories. Всем беременным проводилась комплексная терапия с учетом результатов обследования. При выявлении гипергомоцистеинемии (ГГЦ) назначался «Мульти–табс В–комплекс» в дозе 2 таблетки в сутки, контроль ГГЦ осуществлялся через 2 недели. Коррекция тромбофилии проводилась по общеизвестным схемам в зависимости от показателей гемостазиограммы. Контроль гемостазиограммы осуществлялся каждые 10–14 дней на протяжении всей беременности.
Нами были получены следующие результаты: в группе с неразвивающейся беременностью (I) как мутация Лейдена, так и мутация протромбина определялись у 5% беременных. В группе с прогрессирующей беременностью и явлениями начавшегося выкидыша (II) была выявлена только мутация Лейдена – в 5% случаев. Мутация же в гене MTHFR определялась у 60% и 50% пациенток I и II групп соответственно. В контрольной группе была обнаружена только мутация MTHFR и лишь у 10% беременных.
Средний уровень ГЦ в I и II группах составил соответственно 8,92±1,21 и 8,72±1,5 мкмоль/л, что почти в 2 раза выше нормы для беременных, в контрольной же группе – 5,15±0,05 мкмоль/л. Уже через 2 недели после начала терапии препаратом «Мульти–табс В–комплекс» отмечалось снижение уровня ГЦ до нормативных показателей – 2,32±0,5 и 2,1±0,3 мкмоль/л во II и III группах соответственно.
При изучении гемостазиограмм пациенток с ГГЦ и генетическими формами тромбофилии чаще всего (в 86% случаев) выявлялось повышение активности факторов протромбинового комплекса, гиперкоагуляция. Средний уровень ИТП у данного контингента беременных составил 17,4±2,6 у.е., ПТИ – 111,4±0,6. При этом средние показатели концентрации фибриногена, АЧТВ и АВР находились в пределах нормы. Гиперагрегация и активация внутрисосудистого свертывания выявлялись в 26% и 42% случаев соответственно и напрямую коррелировали с наличием у пациенток других факторов тромбофилии и невынашивания (АФС, антиХГ–АТ, гиперандрогения и др.) Агрегационная активность тромбоцитов в среднем составила 38,2±2,8%. Коррекция тромбофилических состояний проводилась с учетом степени выраженности изменений в гемостазиограммах по общепринятым схемам.
Полученные данные свидетельствуют о важной роли ГГЦ и генетических факторов тромбофилии в генезе невынашивания беременности и, следовательно, о необходимости их диагностики. Уровень ГЦ в группах риска достоверно выше, чем у здоровых беременных. Назначение фолиевой кислоты и витаминов группы В позволяет нормализовать уровень гомоцистеина уже через 2 недели после начала терапии. Гирудотерапия может быть использована в качестве дополнительного метода коррекции гемостаза.
Проблема невынашивания, в частности, неразвивающейся беременности и вызывающих ее причин, а также принципов ведения и лечения в настоящее время чрезвычайно актуальна. В связи с этим очень важны исследования, способствующие появлению новых знаний, которые дадут возможность усовершенствовать диагностику, лечение и профилактику, а также снизить материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность.
Литература
1. Ахмедова Е. М. Гипергомоцистеинемия у беременных с гестозом. // Диссертация на соискание уч. степени канд. мед. наук.–М.–2003.
2. Башмакова Н.В. Антифосфолипидный синдром и невынашивание беременности: клиника, диагностика, лечение.// Екатеринбург. Проблемы беременности.– 2000.–№1.–с.52–59.
2. Баймурадова С. М. Особенности течения и ведения беременности с гестозами и генетическими формами тромбофилии. // Диссертация на соискание уч. степени канд. мед. наук.–М.–2002.
3. Гузов И.И. Гомоцистеин в акушерской патологии. // Интернет (Rambler).– 2003.– февр.–9.–с.1–8.
4. Доброхотова Ю.Э., Савченко Т.Н. Учебно–методическое пособие /Под ред. проф.О.В.Макарова/.–М.– РГМУ.– 2002.–с.5–10.
5. Ефимов В.С., Цакалоф А.К. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза.// Журнал Лабораторная Медицина.– 1999.–№2.–с.44–48.
6. Кошелева Н.Г. Современная тактика лечения и профилактики невынашивания беременности с учетом этиопатогенеза. // Проблемы репродукции.– 1997.–№3.–с.45–50.
7. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике.// М.– «Russo».– 2001.–с.219–285.
8. Макацария А.Д., Просвирякова И.Г. // Акушерство и гинекология.– 1989.–№11.–с.3–6.
9. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Долгушина Н.В., и соавт. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилические состояния в акушерстве. /Под ред.проф.А.Д.Макацария/. Москва. «Издательское товарищество Адамантъ».– 2002.–с.61–81, 130–153.
10. Макацария А.Д., Киселева–Романова Е.А., Кролл Ж.Б., Бухаева Я.Ш. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике. // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». –1999.
11. Мурашко Л. Е., Ахмедова Е. М., Бадоева Ф. С., Сухих Г. Т., Файзуллин Л. З. и соавт. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом. // Проблемы беременности.–2002.–№6.–с.44–48.
12. Сидельникова В.М., Бурлев В.А., Бубнова Ю.Д., Сухих Г.Т., Демидова Е.М. Невынашивание беременности. // Акушерство и гинекология.– 1994.–№4.–с.14 –20.
13. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности. // Цикл клинических лекций. М.–2000.–с.11–23.
14. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. // М.: Триада–Х.– 2002.–с.39,46,70,102.
15. Сухих Г.Т., Пономарева И.В., Городничева Ж.А. и соавт. // Акушерство и гинекология.– 1998.–№5.–с.22–26.
16. Сухих Г. Т., Файзуллин Л. З., Мурашко Л. Е. и соавт. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом. // «Мать и дитя»: Материалы III Российского Форума.–М.–2001.–с.212–213.
17. Савельева Г.М., Ефимов В.С., Кашежева А.З. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия. // Акушерство и гинекология.– 2000.–№3.–с.3–5.
18. Серова О.Ф. Новые подходы к прегравидарной подготовке женщин с невынашиванием беременности. // Российский вестник акушера–гинеколога. –2001.–№1.–с.69–74.
19. Eskes T. K. Clotting disorders and placental abruption: homocysteine – a new risk factor. // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology.– 2001.– vol.95.–р.206–212.
20. Eskes T. K. A. B. Neural tube defects, vitamins and homocysteine. // European Journal Pediatrics.–1998.–vol.157.–suppl.2.–р.139–141.
21. Guba S. C., Fonseca V., Fink L. M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. // Seminars in thrombosis and haemostasis.–1999.–vol.25.–№3.
22. Picciano M. F. Is homocysteine a biomarker for identifying women at risk of complications and adverse pregnancy outcomes? // Am. J. Clin. Nutrition.–2000.–vol.71.–№4.–р.857–858.
23. Pinto S., Fidalgo T., Marques D., et al. Hyperhomocysteinemia and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) mutations in patients with stroke. // 16–th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.
24. Powers R.W., Evans R. W., Majors A. K., et al. Plasma homocysteine concentration is increased in preeclampsia and is associated with evidence of endothelial activation. // Am. J. Obstet. Gynecol.–1998.–vol.179.–р.1605–1611.
25. Rajkovic A., Сatalano P. M., Malinov M. R. Elevated homocysteine level with preeclampsia. // Obstetrics Gynecology.–1997.–vol.90.–р.168–171.
26. Rosenblatt D. S. Folate and homocysteine metabolism and gene polymorphisms in the etiology of Down syndrome. // Am. J. Clin. Nutrition. –1 999. – vol. 70. – №4. – р.429–430.
27. Raijmakers M. T. M., Zusterzeel P. L. M., Steegers E. A. P., et al. Hyperhomocysteinemia: a risk factor for preeclampsia? // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology.– 2001.– vol.95.–р.226–228.
28. Rosen R. Genetic predisposition to hyperhomocysteinemia: deficiency of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). // Journal Thrombosis and Haemostasis. – 1997. – vol.78.–№1.–р.523–527.
29. Scazziota A., Pons S., Raimondi R., et al. Is C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) a risk factor for arterial thrombosis? // 16–th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.
30. Walker M. C., Smith G. N., Pirkins S. L. et al. Changes in homocysteine levels during normal pregnancy. // Am. J. Obstet. Gynecol.–1999.–Mar.–vol.180.–№3.–Pt 1. – р.660–664.
Современные гормональные контрацептивы обладают способностью почти в 100% случаев предупре.