чем восстановить эндотелий сосудов
Чем восстановить эндотелий сосудов
Сегодня для коррекции функционального состояния эндотелия используются препараты различных фармакологических групп [6].
Многие авторы предлагают рассматривать эндотелий как новую мишень для лечебного действия ИАПФ. Применение этих препаратов для лечения больных атеросклерозом основано на экспериментальных и клинических данных о том, что ангиотензин II (AT II) вызывает существенное повышение уровня реактивных форм кислорода (РФК), в том числе супероксид-аниона, которые тормозят синтез и разрушают NO, вызывая его дефицит в эндотелиальных клетках (ЭК).
Исследования на животных и у человека показали, что ингибиторы АПФ, понижающие активность ангиотензиновых рецепторов I типа (AT I), могут повышать уровень NO в ЭК и улучшать нарушенные функции эндотелия еще на ранних стадиях атеросклероза, препятствуя его развитию [23].
Тетрагидробиоптерин (ВН4) играет исключительно важную роль в биосинтезе NO. Понижение его уровня приводит к резкому снижению содержания NO и дисфункции сосудистого эндотелия, способствуя тем самым атерогенезу. Повышения уровня эндогенного ВН4 с лечебной целью у больных атеросклерозом можно добиться с помощью дигидробиоптерина (при участии метилентетрагидрофолатредуктазы) или же введением экзогенного тетрагидробиоптерина, который восстанавливает уровень NO [19].
Торможение супероксид-анионом экспрессии и активности eNOS напрямую (независимо от окисления им ВН4) является серьезным дополнительным основанием к применению антиоксидантов при атеросклерозе. Оказалось, в частности, что витамин С не только удаляет супероксид-анион, но и увеличивает активность eNOS. При этом он повышает КмаксNOS, не влияя на ее субстрат (L-аргинин). К этому можно добавить, что торможение мощного генератора свободных радикалов ксантиноксидазы оксипуринолом существенно повышает эффект эндотелийзависимых вазодилататоров у больных с атеросклерозом, в значительной степени устраняя дисфункцию эндотелия у таких больных.
Было установлено, что симвастатин оказывает противовоспалительное действие, препятствует понижению уровня NO и активности eNOS, вызываемому повышенным содержанием липопротеидов низкой плотности при атеросклерозе. Последние уменьшают продукцию NO, частично путем усиления взаимодействия между кавеолином-I в поверхностной мембране ЭК и eNOS. Показано, что аторвастатин тормозит экспрессию кавеолина в ЭК и разрывает связь его с eNOS, увеличивая тем самым продукцию NO [16]. Аторвастатин непосредственно улучшает биодоступность оксида азота и снижает уровень РФК путем тетрагидробиоптерин-опосредованной иммобилизации eNOS [11].
Исследование розувастатина и церистатина в отношении экспрессии eNOS и iNOS и активности NOS на фоне воздействия ФНО-альфа на клетки HUVEC показало, что статины оказывают благоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему путем повышения экспрессии и активности eNOS [18].
Учитывая универсальную роль ионов кальция в функционировании практически любых структур и органов, а также кальцийзависимые эффекты активации эндотелиальной NO-синтазы, можно ожидать выраженное эндотелиотропное действие блокаторов кальциевых каналов (БКК).
В исследованиях TobaH. и соавторов, наряду с антиоксидантным и противоспалительным эффектом БКК, в частности амлодипина, отмечено параллельное увеличение экспрессии eNOS [26].
В исследовании на культуре эндотелиальных клеток в условиях повышенного липидного профиля было показано, что нифедипин не воздействует на продукцию NO, но уменьшает уровень супероксида, препятствует, таким образом, деградации оксида азота [13].
Одной из групп препаратов, используемых для коррекция дисфункции эндотелия, являются β-адреноблокаторы. Однако сведения об эндотелиопротективных эффектах β-адреноблокаторов достаточно противоречивы. Среди них специфический прямой стимулирующий эффект на продукцию NO доказан только для небивалола, обладающего уникальным свойством воздействовать на образование оксида азота.
Стоит отметить, что эндотелиопротективный эффект β-адреноблокаторов, в частности карведилола, может быть обусловлен их способностью снижать экспрессию молекул адгезии VCAM-1 и Е-селектина, индуцированные фактором некроза опухоли-α (ФНО-α), улучшая тем самым противовоспалительную функцию эндотелия.
Влияние небиволола на антипролиферативную функцию эндотелия оценивалось в культуре как эндотелиальных клеток, так и гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов. Иммуногистохимический анализ показал, что предварительное введение крысам небиволола предупреждало повышение количества ГМК при повреждении сосуда. В исследовании Brehm B. R. показана способность небиволола ингибировать стимулированную пролиферацию в культуре эндотелиоцитов и ГМК, полученных от пациентов с кардиомиопатией. При этом совместное инкубирование эндотелиальных клеток, небиволола и нитро-L-аргинина не влияло на подавление небивололом пролиферации эндотелиоцитов. Это свидетельствует об NO-независимом антипролиферативном свойстве β-адреноблокатора. В аналогичных условиях другие β-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол, целипролол, пропранолол) не оказывали антипролиферативного влияния. Карведилолдозозависимо снижал пролиферацию эндотелиальных клеток.
По данным Р.Е.Калинина и соавт., при применении L-аргинина в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 1 мес. у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей отмечено статически достоверное увеличение секреции NO, снижение уровня гиперплазии неоинтимы и, как следствие, уменьшение частоты рестеноза зоны артериальной реконструкции [2, 3, 4, 6].
Все ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил, тадалафил, варденафил) улучшают эндотелиальную дисфункцию за счет замедления распада ц-ГМФ и увеличения количества NO. Первым и пока единственным препаратом, увеличивающим количество eNOS, является отечественный препарат «импаза®» («Материа-Медика», Россия) (сверхмалые дозы антител к эндотелиальной NO-синтазе- NO-синтетазе).
Среди метаболических препаратов коррекции эндотелиальной дисфункции наибольшее значение в последнее время получили коэнзим Q10, триметазидин (предуктал), мексидол, мексикор и др., применение которых остается небезуспешным. Благоприятный сосудистый эффект этих препаратов обеспечивается за счет многих механизмов: повышения биоактивности и/или усиления выработки NO вследствие активации рецепторов пероксидом, увеличения продукции и/или биодоступности вазодилатирующих агентов, проявления гиполипидемической активности. В экспериментальных условиях показана способность мексикора предупреждать стрессорные, гипоксические и реоксигенационные повреждения сердца и сосудов у белых крыс, уменьшения метаболических повреждений эндотелия сосудов в результате снижения уровня оксидативного стресса, подтвержденные в клинических исследованиях [5].
В целях коррекции проявлений ЭД перспективным является применение блокаторов рецепторов к эндотелину. На сегодняшний день наиболее изученным препаратом данной группы является бозентан. Механизм действия препарата связан с блокадой рецепторов к эндотелину А-типа, расположенных на гладкомышечных клетках артериальной стенки и ответственных за вазоконстрикцию. Вследствие блокады рецепторов значительно ослабляется действие эндотелина на сосудистую стенку, происходит её расслабление, увеличение просвета сосуда и нормализация регионарного кровотока в перфузируемой данной артерией области. Важным является факт, что босентан эффективен при пероральном приёме [12].
В исследовании А.С. Аметова показано, что метформин оказывает благоприятное воздействие на систему гемостаза и реологические свойства крови (уменьшает активность прокоагулянтных факторов, активирует фибринолиз), улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию [1].
Существенное влияние прямых доноров NO на развитие атеросклероза показано в ряде экспериментальных исследований. Введение молсидомина (1мг/кг/сут) кроликам с холестериновым атеросклерозом повышало уровень NО, устраняло оксидантный стресс, препятствовало пролиферации и миграции гладких мышц сосудов, образованию атеросклеротических бляшек у этих животных. SIN-1 (активный метаболит молсидомина), кроме того, подавлял вызываемую IL-1β экспрессию молекул межклеточной и сосудистой адгезии (ICAM и VCAM) эндотелия (которые рассматриваются в настоящее время как надежный маркер атеросклероза. Причем этот эффект SIN-1 опосредовался увеличением уровня NO.
В последнее время активно обсуждается вопрос о применении нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, и в частности, их влияние на функциональное состояние эндотелия. В зарубежной литературе появились новые данные, дополняющие понимание механизма действия ацетилсалициловой кислоты (АСК). Показано, что ацетилсалициловая кислота не просто ингибирует активность циклооксигеназы, а модифицирует ее ферментативную активность [17]. Сразу после приема внутрь препарат подвергается воздействию капиллярной сети, где он (в эндотелии и циркулирующих лейкоцитах) ацетилирует циклооксигеназу-2 и инициирует синтез 15R-HETE, метаболита, который затем фермент 5-липоксигеназапревращает в 15-эпилипоксин A4. Последний, в свою очередь, является стимулятором эндотелиальной (eNOS) и индуцибельной (iNOS) NO-синтазы, увеличивая продукцию NO.
Ацетилсалициловая кислота стимулирует синтез оксида азота тромбоцитами и повышает его биодоступность, снижая уровень оксидативного стресса, способствует защите эндотелия от продуктов свободно радикального окисления, в частности от ОН-радикалов, стимулирует продукцию ферритина, который связывает свободные ионы железа в крови и тем самым защищает эндотелий от свободных радикалов, возникающих под влиянием свободных ионов железа. В терапевтических концентрациях АСК повышает продукцию ферритина в 5 раз [8].
В работе В.Ю. Цепелева показано, что ацетилсалициловая кислота в дозе 25,8 и 8,6 мг/кг (однократно, внутрижелудочно, в течение 7 суток) оказывает эндотелиопротективное действие на модели L-NАМЕ индуцированной эндотелиальной дисфункции [7].
В исследовании APPROVe наиболее важным наблюдением было обнаружение связи между приёмом целекоксиба в высокой дозе (400 мг 2 раза в день) и значительным ростом сердечно-сосудистых катастроф в сравнении с плацебо [24]. В исследовании Nussmeier и соавт., в котором пациентам, перенесшим аортокоронарное шунтирование, назначалась трехдневная терапия вводимым внутривенно парекоксибом после десятидневного курса вальдекоксибаperos в течение 10 дней ассоциировалась со статистически значимым ростом сердечно-сосудистых катастроф к шестой неделе после хирургического вмешательства в сравнении с группой плацебо [22].
На основании вышеизложенного, создается противоречие в результатах исследований применения НПВС, в том числе селективных, при сердечно-сосудистых заболеваниях.
Появилась группа NO-выделяющих аспиринов (нитроаспиринов), обладающих широким спектром антиатерогенных и других эффектов, помимо тех, которые свойственны только АСК. Среди них лучше всего изучены NCH-4016 и NCH-4215. Они являются стабильными соединениями и могут высвобождать NО только послеферментативного гидролиза. NCH-4016, кроме того, уменьшал степень рестеноза после повреждения артериальной стенки в эксперименте, причем этот эффект, столь характерный для NO, сопровождался значительно менее выраженной пролиферацией гладких мышц сосудов и инфильтрацией макрофагов в месте повреждения.
В настоящее время синтезированы препараты локального целенаправленного действия, состоящие из NO-доноров, «одетых» фибрином, гепарином и различными полимерами. В этом контексте необходимо также отметить ковалентно модифицированный бычий сывороточный альбумин (БСА), выделяющий большое количество групп S-NO и обладающий вазодилятирующим и антитромбоцитарным свойствами. Поли-S-нитрозо-БСА применяли локально в месте повреждения сосуда, что уменьшало рестеноз, тормозило прилипание тромбоцитов и развитие неоинтимы. Преимущества данного препарата состоят в вызываемом им поглощении субэндотелиальным матриксом альбумина и большой продолжительности действия (локальное депо NО).
Наряду с медикаментозной коррекцией, не утратили свое значение различного рода физиотерапевтические и бальнеологические процедуры, способствующие нормализации функции эндотелия.
В работе П.Г. Швальба и соавт. был показан положительный эндотелиотропный эффект от применения перемежающейся пневмокомпрессии у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей [10].
Несмотря на большое количество лекарственных средств, используемых для нормализации функционального состояния эндотелия, на сегодняшний день не существует специфических препаратов для коррекции эндотелиальной дисфункции. Выявленные возможные пути медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции требуют дальнейшего всестороннего изучения и оценки как на экспериментальных моделях, так и в клинической практике.
Рецензенты:
Тарасенко С.В., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной хирургии ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России, главный врач ГБУ РО «ГКБСМП», руководитель рязанского городского Центра хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы, г. Рязань;
Хубезов Д.А., д.м.н., заместитель главного врача, начальник хирургической службы ГБУ РО «ОКБ», г. Рязань.
Эндотелиальная дисфункция у больных с хронической ишемией мозга и возможности ее фармакологической коррекции
Хроническая цереброваскулярная недостаточность является не только фактором риска развития инсульта, но также может приводить к постепенному прогрессированию неврологических и психических расстройств, социальной дезадаптации и инвалидизации человека. Дисфу
Chronic cerebrovascular insufficiency is not only the risk factor for stroke development- it also may lead to gradual progressing of neurologic and psychical disorders, social desadaptation and incapacitation of a person. Endothelial dysfunction is the universal mechanism of chronic cerebral ischemia (CCI) pathogenesis. Therefore, the efficiency of CCI treatment can be defined by the endothelium capability of restoring its functions.
Хроническая ишемия мозга (ХИМ) — заболевание с прогрессирующим многоочаговым диффузным поражением головного мозга, проявляющееся неврологическими нарушениями различной степени, обусловленными редукцией мозгового кровотока, транзиторными ишемическими атаками или перенесенными инфарктами мозга [1]. Число пациентов с явлениями хронической ишемии мозга в нашей стране неуклонно растет, составляя не менее 700 на 100 000 населения [2].
В зависимости от степени выраженности клинических нарушений выделяют три стадии заболевания. Каждая из стадий в свою очередь может быть компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной. В I стадии наблюдаются головные боли, ощущение тяжести в голове, головокружения, нарушения сна, снижение памяти и внимания, в неврологическом статусе — рассеянная мелкоочаговая неврологическая симптоматика, недостаточная для диагностики очерченного неврологического синдрома. Во II стадии жалобы аналогичные, но более интенсивные — прогрессивно ухудшается память, присоединяется шаткость при ходьбе, возникают затруднения в профессиональной деятельности; появляется отчетливая симптоматика органических, неврологических поражений головного мозга. III стадия характеризуется уменьшением количества предъявляемых жалоб, что связано с прогрессированием когнитивных нарушений и снижением критики к своему состоянию. В неврологическом статусе наблюдается сочетание нескольких неврологических синдромов, что свидетельствует о многоочаговом поражении головного мозга [3].
Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе атеросклероза и артериальной гипертензии
Основными факторами, приводящими к развитию хронической ишемии мозга, являются атеросклеротическое поражение сосудов и артериальная гипертензия (АГ).
Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, такие как гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, гипергомоцистеинемия, ожирение, гиподинамия, сопровождаются нарушением эндотелийзависимой вазодилатации [4].
Эндотелий — однослойный пласт плоских клеток мезенхимного происхождения, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов, сердечных полостей. К настоящему времени накоплены многочисленные экспериментальные данные, позволяющие говорить о роли эндотелия в поддержании гомеостаза путем сохранения динамического равновесия ряда разнонаправленных процессов [5–7]:
Также эндотелий выполняет транспортную (осуществляет двусторонний транспорт веществ между кровью и другими тканями) и рецепторную функцию (эндотелиоциты обладают рецепторами различных цитокинов и адгезивных белков, экспрессируют на плазмолемме ряд соединений, обеспечивающих адгезию и трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов) [8].
Увеличение скорости кровотока приводит к усилению образования в эндотелии вазодилататоров и сопровождается увеличением образования в эндотелии эндотелиальной NO-синтазы и других ферментов. Напряжение сдвига имеет большое значение в ауторегуляции кровотока. Так, при повышении тонуса артериальных сосудов увеличивается линейная скорость кровотока, что сопровождается увеличением синтеза эндотелиальных вазодилататоров и снижением сосудистого тонуса.
Эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) связана с синтезом в эндотелии преимущественно трех основных веществ: монооксида азота (NO), эндотелиального гиперполяризующего фактора (EDHF) и простациклина. Базальная секреция NO определяет поддержание нормального тонуса сосудов в покое [5, 7]. Ряд факторов, таких как ацетилхолин, аденозинтрифосфорная кислота (АТФ), брадикинин, а также гипоксия, механическая деформация и напряжение сдвига, вызывают так называемую стимулированную секрецию NO, опосредованную системой вторичных мессенжеров.
В норме NO является мощным вазодилататором, а также тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток [9]. Он предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищает сосудистую стенку от патологической перестройки и последующего развития атеросклероза и атеротромбоза [7, 10–13].
При длительном воздействии повреждающих факторов происходит постепенное нарушение функционирования эндотелия [11, 13]. Способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, т. е. формируется состояние, определяемое как «дисфункция эндотелия». Происходят патологические изменения сосудистого тонуса (общего сосудистого сопротивления и артериального давления), структуры сосудов (структурной сохранности слоев сосудистой стенки, проявления атерогенеза), иммунологических реакций, процессов воспаления, тромбообразования, фибринолиза [9, 14].
Ряд авторов приводит более «узкое» определение эндотелиальной дисфункции — состояния эндотелия, при котором имеется недостаточная продукция NO [5, 13], поскольку NO принимает участие в регуляции практически всех функций эндотелия и, кроме того, является фактором, наиболее чувствительным к повреждению.
Выделяют 4 механизма, через которые опосредуется эндотелиальная дисфункция [12]:
1) нарушение биодоступности NO вследствие:
2) повышение активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) на поверхности эндотелиальных клеток;
3) усиление выработки эндотелиальными клетками эндотелина-1 и других вазоконстрикторных веществ;
4) нарушение целостности эндотелия (деэндотелизация интимы), в результате чего циркулирующие вещества, непосредственно взаимодействуя с гладкомышечными клетками, вызывают их сокращение.
Дисфункция эндотелия (ДЭ) является универсальным механизмом патогенеза артериальной гипертензии (АГ), атеросклероза, цереброваскулярных заболеваний, сахарного диабета, ишемической болезни сердца [13, 15]. Причем эндотелиальная дисфункция как сама способствует формированию и прогрессированию патологического процесса, так и основное заболевание нередко усугубляет эндотелиальное повреждение [11].
При гиперхолестеринемии происходит аккумуляция холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на стенках сосудов [16, 17]. Липопротеиды низкой плотности окисляются; следствием такой реакции является высвобождение кислородных радикалов, которые, в свою очередь взаимодействуя с уже окисленными ЛПНП, могут еще более усиливать высвобождение радикалов кислорода [18]. Такие биохимические реакции создают своего рода патологический замкнутый круг. Таким образом, эндотелий оказывается под постоянным воздействием окислительного стресса, что приводит к усиленному разложению NO кислородными радикалами и ослаблению вазодилатации [19]. В итоге ДЭ реализуется в изменении структуры сосудистой стенки или сосудистом ремоделировании в виде утолщения медии сосуда, уменьшении просвета сосуда и внеклеточного матрикса. В крупных сосудах снижается эластичность стенки, толщина которой увеличивается, наступает лейкоцитарная инфильтрация, что предрасполагает, в свою очередь, к развитию и прогрессированию атеросклероза. Ремоделирование сосудов приводит к нарушению их функции и типичным осложнениям АГ и атеросклероза — инфаркту миокарда, ишемическому инсульту, почечной недостаточности [20].
При преимущественном развитии атеросклероза дефицит NO ускоряет развитие атеросклеротической бляшки от липидного пятна до трещины атеросклеротической бляшки и развития атеротромбоза [20, 21]. Гиперплазия и гипертрофия гладкомышечных клеток увеличивает степень вазоконстрикторного ответа на нейрогуморальную регуляцию, повышает периферическое сопротивление сосудов и является, таким образом, фактором, стабилизирующим АГ. Повышение системного артериального давления сопровождается увеличением внутрикапиллярного давления [22]. Повышенное интрамуральное давление стимулирует образование свободных радикалов, в особенности супероксидного аниона, который, связываясь с вырабатываемым эндотелием оксидом азота, снижает его биодоступность и приводит к образованию пероксинитрита, обладающего цитотоксическим действием на эндотелиальную клетку и активирущего митогенез гладкомышечных клеток, происходит повышенное образование вазоконстрикторов, в особенности эндотелина-1, тромбоксана А2 и простагландина Н2, что стимулирует рост гладкомышечных клеток.
Диагностика функционального состояния эндотелия
Существует большое количество разнообразных методик оценки функционального состояния эндотелия. Их можно разделить на 3 основные группы:
1) оценка биохимических маркеров;
2) инвазивные инструментальные методы оценки функции эндотелия;
3) неинвазивные инструментальные методы оценки функции эндотелия.
Биохимические методы оценки
Снижение синтеза или биодоступности NO является главным в развитии ДЭ. Однако короткий период жизни молекулы резко ограничивает применение измерения NO в сыворотке крови или в моче. К наиболее селективным маркерам эндотелиальной дисфункции относят: фактор фон Виллебранда (ффВ), антитромбин III, десквамированные эндотелиальные клетки, содержание клеточных и сосудистых молекул адгезии (Е-селектин, ICAM-1, VCAM-1), тромбомодулин, рецепторы к протеину С, аннексин-II, простациклин, тканевой активатор плазминогена t-PA, Р-селектин, ингибитор тканевого пути свертывания (TFPI), протеин S.
Инвазивные методы оценки
Инвазивные методы представляют собой химическую стимуляцию мускариновых рецепторов эндотелия эндотелийстимулирующими препаратами (ацетилхолин, метахолин, субстанция Р) и некоторыми прямыми вазодилататорами (нитроглицерин, нитропруссид натрия), которые вводятся в артерию и вызывают эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНВД). Одним из первых подобных методов стала рентгеноконтрастная ангиография с использованием внутрикоронарного введения ацетилхолина [8].
Неинвазивные методы диагностики
В последнее время появился большой интерес к применению фотоплетизмографии (ФПГ), т. е. регистрации пульсовой волны с помощью оптического датчика для оценки вазомоторного эффекта, появляющегося в ходе окклюзионной пробы оксида азота и функционального состояния эндотелия. Наиболее удобное место для расположения ФПГ-датчика — палец руки. В формировании ФПГ-сигнала принимает участие преимущественно пульсовая динамика изменений пульсового объема кровотока и, соответственно, диаметра пальцевых артерий, что сопровождается увеличением оптической плотности измеряемого участка. Увеличение оптической плотности определяется пульсовыми локальными изменениями количества гемоглобина. Результаты теста сопоставимы с данными, получаемыми при коронарографии с введением ацетилхолина [23]. Описанный феномен лежит в основе функционирования неинвазивного диагностического аппаратно-программного комплекса «АнгиоСкан-01». Прибор позволяет выявить самые ранние признаки эндотелиальной дисфункции. Технология регистрации и контурный анализ пульсовой волны объема дают возможность получать клинически значимую информацию о состоянии жесткости артерий эластического типа (аорта и ее главные магистрали) и тонусе мелких резистивных артерий, а также проводить оценку функционального состояния эндотелия крупных мышечных и мелких резистивных сосудов (методология аналогична ультразвуковой «манжеточной пробе»).
Фармакологические методы коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с ХИМ
Методы коррекции ДЭ при ХИМ могут быть разделены на две группы:
1) устранение агрессивных для эндотелия факторов (гиперлипидемии, гипергликемии, инсулинорезистентности, постменопаузальных гормональных изменений у женщин, высокого артериального давления, курения, малоподвижного образа жизни, ожирения) и, таким образом, модификации и уменьшения оксидативного стресса;
2) нормализация синтеза эндотелиального NO [8, 9].
Для решения поставленных задач в клинической практике используются различные лекарственные препараты.
Статины
Снижение уровня холестерина плазмы крови замедляет развитие атеросклероза и в ряде случаев вызывает регресс атеросклеротических изменений стенки сосудов [24]. Кроме того, статины уменьшают окисление липопротеинов и свободнорадикальное повреждение эндотелиоцитов [25].
Донаторы NO и субстраты NO-синтазы
Нитраты (органические нитраты, неорганические нитросоединения, нитропруссид натрия) являются донатором NO, т. е. проявляют свое фармакологическое действие посредством высвобождения из них NO [26]. Их применение основано на вазодилатирующих свойствах, способствующих гемодинамической разгрузке сердечной мышцы и стимуляции эндотелийнезависимой вазодилатации коронарных артерий. Длительное введение донаторов NO может привести к ингибированию его эндогенного синтеза в эндотелии. Именно с этим механизмом связывается возможность ускоренного атерогенеза и развития АГ при их хроническом применении [27].
L-аргинин — субстрат эндотелиальной NO-синтазы, приводит к улучшению функции эндотелия [28]. Однако опыт его применения у больных с АГ, гиперхолестеринемией имеет лишь теоретическое значение.
Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда улучшают ЭЗВД за счет увеличения NO (нифедипин, амлодипин, лацидипин, пранидипин, фелодипин и др.) [29, 30].
иАПФ и антагонисты АТ-II
В экспериментах ЭЗВД удавалось улучшить с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензина-2 [31, 32]. иАПФ повышают биодоступность NO путем снижения синтеза ангиотензина-2 и повышения в плазме крови уровня брадикинина.
Другие гипотензивные препараты
Бета-блокаторы обладают вазодилатирующими свойствами за счет стимуляции синтеза NO в эндотелии сосудов и активации системы L-аргинин/NO, а также способностью стимулировать активность NO-синтазы в эндотелиальных клетках [33].
Тиазидные диуретики приводят к повышению активности NO-синтазы в эндотелиальных клетках. Индапамид оказывает прямое вазодилатирующее действие за счет предполагаемых антиоксидантных свойств, повышая биодоступность NO и уменьшая его разрушение [34].
Антиоксиданты
Учитывая роль оксидативного стресса в патогенезе эндотелиальной дисфункции, ожидается, что назначение антиоксидантной терапии может стать ведущей стратегией в ее лечении. Доказано обратное развитие дисфункции эндотелия в коронарных и периферических артериях на фоне применения глутатиона, N-ацетил цистеина, витамина C [9]. Препараты, обладающие антиоксидантной и антигипоксантной активностью [35], могут улучшать функцию эндотелия [36].
Тиоктовая кислота (ТК, альфа-липоевая кислота)
Предохраняющая роль ТК в отношении эндотелиальных клеток от экстра- и интрацеллюлярного оксидативного стресса показана на культуре клеток. В исследовании ISLAND у больных с метаболическим синдромом ТК способствовала увеличению ЭЗВД плечевой артерии, что сопровождалось уменьшением содержания в плазме интерлейкина-6 и активатора плазминогена-1 [37]. ТК влияет на энергетический обмен, нормализирует синтез NO, снижает окислительный стресс и повышает активность антиоксидантной системы [38], что может объяснять и уменьшение степени поражения мозга при ишемии-реперфузии [39].
Винпоцетин
Многочисленные исследования показали увеличение объемного мозгового кровотока при применении этого препарата. Предполагается, что винпоцетин не является классическим вазодилататором, но снимает существующий спазм сосудов [40, 41]. Он усиливает утилизацию кислорода нервными клетками, тормозит поступление и внутриклеточное освобождение ионов кальция [42, 43].
Депротеинизированный гемодериват крови телят (Актовегин)
Актовегин представляет собой высокоочищенный гемодериват крови телят, состоящий из более чем 200 биологически активных компонентов, включая аминокислоты, олигопептиды, биогенные амины и полиамины, сфинголипиды, инозитолфосфоолигосахариды, продукты обмена жиров и углеводов, свободные жирные кислоты. Актовегин увеличивает потребление и использование кислорода, благодаря чему активирует энергетический метаболизм, переводя энергообмен клеток в сторону аэробного гликолиза, тормозя окисление свободных жирных кислот. При этом препарат увеличивает также содержание высокоэнергетичных фосфатов (АТФ и АДФ) в условиях ишемии, восполняется тем самым возникающий энергетический дефицит. Помимо этого, Актовегин также препятствует образованию свободных радикалов и блокирует процессы апоптоза, тем самым защищая клетки, в особенности нейроны, от гибели в условиях гипоксии и ишемии [44–46]. Отмечается также значительное улучшение церебральной и периферической микроциркуляции на фоне улучшения аэробного энергообмена сосудистых стенок и высвобождения простациклина и оксида азота. Происходящая при этом вазодилятация и снижение периферического сопротивления являются вторичными по отношению к активации кислородного метаболизма сосудистых стенок [47–49].
Результаты, полученные А. А. Федорович, убедительно доказывают, что Актовегин обладает не только ярко выраженным метаболическим действием, повышая функциональную активность микрососудистого эндотелия, но и оказывает влияние на вазомоторную функцию микрососудов. Вазомоторный эффект препарата, вероятнее всего, реализуется через повышение выработки NO микрососудистым эндотелием, следствием чего является существенное улучшение функционального состояния гладкомышечного аппарата микрососудов. Однако нельзя исключать и прямого миотропного положительного эффекта [47].
В недавней работе группы авторов изучена роль Актовегина как эндотелиопротектора у пациентов с ХИМ. При его применении у пациентов зарегистрировано улучшение кровотока в каротидной и вертебрально-базилярной системах, что коррелировало с улучшением неврологической симптоматики и подтверждалось показателями нормализацией функционального состояния эндотелия [50].
Несмотря на появление отдельных научных исследований, проблема ранней диагностики эндотелиальной дисфункции при ХИМ остается недостаточно изученной. В то же время своевременная диагностика и последующая фармакологическая коррекция ДЭ позволят значительно уменьшить количество пациентов с цереброваскулярными заболеваниями или достичь максимального регресса клинической картины у пациентов с разными стадиями хронической ишемии головного мозга.
Литература
А. И. Федин, доктор медицинских наук, профессор
Е. П. Старых 1
М. В. Путилина, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Старых, доктор медицинских наук, профессор
О. П. Миронова, кандидат медицинских наук
К. Р. Бадалян
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва